CN113185465B - 一种4-乙基-5-氨基嘧啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4‑乙基‑5‑氨基嘧啶，所述制备方法包括如下具体步骤：(1)以4‑溴‑5‑氨基嘧啶和三丁基乙烯基锡为起始原料，经过施蒂勒偶联反应制得4‑乙烯基‑5‑氨基嘧啶。(2)以4‑乙烯基‑5‑氨基嘧啶为起始原料，经过钯炭氢化反应制得4‑乙基‑5‑氨基嘧啶。本发明方法工艺过程路线短、参与反应试剂种类少、操作方便、反应条件温和且易控制，易于实现工业化，产品易于纯化，收率高，且该未经报道的分子为新药研发工作提供了更多的可能性。

Description

一种4-乙基-5-氨基嘧啶的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成技术领域，尤其是涉及一种4-乙基-5-氨基嘧啶的制备方法。
背景技术
嘧啶类化合物是指分子结构中含有两个氮原子的六元杂环化合物，与哒嗪、吡嗪互为同分异构体。由于分子结构中存在共轭双键而具有特别的紫外光谱。易溶于水，其碱性比吡啶弱，很难发生亲电取代反应，只有在5-位可以发生溴化反应，不能发生硝化与磺化反应，但较易发生亲核取代。
嘧啶的衍生物广泛存在于自然界，如磺胺嘧啶、巴比妥、维生素B1等。在核酸中，有3种重要的嘧啶类碱基，它们是尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶，在DNA中主要含胞嘧啶和胸腺嘧啶，在RNA中主要含胞嘧啶和尿嘧啶，在一些核酸中还含有少量嘧啶类修饰碱基。许多药物(例如磺胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶、6-巯基嘌呤)中均含有嘧啶环。
乙基嘧啶类化合物广泛用作医药原料，例如乙菌定、乙基虫螨磷、巴比妥类、以及多种抗肿瘤药物等。
对于嘧啶环进行烷基化的过程，经常是通过含有其他基团的原料，通过多步官能团转化或者更为复杂危险的反应方法进行合成，其中相当一部分结构在合成反应中会有异构体的出现，导致分离纯化困难，收率低等问题出现。而本发明提供了一种具有高选择性合成目标构型的方法，对于此类化合物的合成提供了新的解决办法。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种4-乙基-5-氨基嘧啶的制备方法。本发明方法工艺过程路线短、操作方便、反应条件温和且易控制，成本较低，易于实现工业化，避免了危险性较高的复杂反应的使用；本方法产物构型单一，易于纯化，收率较高。
本发明的技术方案如下：
一种4-乙基-5-氨基嘧啶的制备方法，所述制备方法按照如下过程进行：
Figure BDA0003084547040000021
具体包括如下步骤：
(1)以4-溴-5-氨基嘧啶和三丁基乙烯基锡为起始原料，经施蒂勒偶联反应制得4-乙烯基-5-氨基嘧啶；
(2)4-乙烯基-5-氨基嘧啶经过钯炭氢化反应制得4-乙基-5-氨基嘧啶。
步骤(1)中，施蒂勒偶联反应过程为：以4-溴-5-氨基嘧啶和三丁基乙烯基锡为原料，将其先溶于溶剂中，抽真空置换氮气三次后，常温加入二(三苯基膦基)二氯化钯，抽真空置换氮气三次后，体系升温至70～80℃反应过夜，反应液减压旋蒸除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到4-乙烯基-5-氨基嘧啶。
4-溴-5-氨基嘧啶与三丁基乙烯基锡的摩尔比为1:1.2～5。
所述溶剂为经过干燥除水后的乙腈；二(三苯基膦基)二氯化钯的用量为4-溴-5-氨基嘧啶的0.05～0.2摩尔当量。
硅胶柱中硅胶为200～300目；洗脱剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，其体积比为10～30:1。
步骤(2)中，氢化反应的过程为：
将4-乙烯基-5-氨基嘧啶溶于溶剂中，置换惰性气体后加入催化量的钯炭，再次抽真空置换惰性气体，此操作重复三次后抽真空置换氢气，于常压下室温反应2～16h，反应结束后，反应液经硅藻土层过滤，溶剂蒸干，粗品加水稀释后，用稀盐酸调节pH＝2～3，用乙酸乙酯洗2次除去杂质，水相用稀氢氧化钠溶液调节pH＝10～12后加入固体氯化钠直至饱和，用四氢呋喃萃取4次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后将溶剂蒸干得到4-乙基-5-氨基嘧啶。
所述溶剂为无水甲醇或无水乙醇；所述钯碳为10wt％的湿钯炭，或者干钯炭。
所述4-乙烯基-5-氨基嘧啶在溶剂中的浓度为0.1～0.5mol/L；所述钯炭的用量为4-乙烯基-5-氨基嘧啶质量的5％～20％。
所述惰性气体为氮气或氩气；所述稀盐酸的浓度为1mol/L；所述稀氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L。
本发明首先把不能与芳基卤代物直接进行偶联的烷基基团改变成可以与芳基卤代物直接进行偶联的不饱和烷基，即先通过施蒂勒反应得到乙烯基偶联产物，再通过金属催化氢化反应得到目标的烷基产物。
本发明有益的技术效果在于：
本发明方法工艺过程路线短、参与反应试剂种类少、操作方便、反应条件温和且易控制，易于实现工业化，产品易于纯化，收率高，且该未经报道的分子为新药研发工作提供了更多的可能性。
附图说明
图1为本发明示意图。
图2为4-乙基-5-氨基嘧啶的核磁氢谱数据。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种4-乙基-5-氨基嘧啶的制备方法，包括如下步骤：
(1)4-乙烯基-5-氨基嘧啶的制备
向100mL的单口烧瓶中加入4-溴-5-氨基嘧啶(2.3g，13mmol，1.0eq)，三丁基乙烯基锡(5g，16mmol，1.23eq)和干燥乙腈(30mL)，常温搅拌下抽真空置换氮气3次后再加入二(三苯基膦)二氯化钯(0.47g，0.65mmol，0.05eq)。反应液再次抽真空置换氮气后升温至80℃反应18小时，反应液通过硅藻土层过滤后进行减压旋蒸除去溶剂，所得粗品通过柱层析(200～300目硅胶，体积比为30/1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂作为洗脱剂)纯化得到浅黄色油状产物1.5g，收率93％，纯度95％。
(2)4-乙基-5-氨基嘧啶的制备
将4-乙烯基-5-氨基嘧啶(1.5g，12mmol)溶于甲醇(25mL)中，置换氮气后加入10wt％钯炭(0.075g)，再次抽真空置换氮气，此操作重复三次后抽真空置换氢气，于常压下室温反应2小时，反应结束后，反应液经硅藻土层过滤，20毫升甲醇洗滤饼，溶剂蒸干，粗品加50毫升水稀释后，用1mol/L的稀盐酸调节pH＝3，用乙酸乙酯洗2次，每次100毫升。水相用1mol/L的稀氢氧化钠溶液调节pH＝10后加入固体氯化钠直至饱和，用四氢呋喃萃取4次，每次100毫升，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后将溶剂蒸干得到4-乙基-5-氨基嘧啶1.1g，黄色固体，收率72％，纯度96％。4-乙基-5-氨基嘧啶的核磁氢谱如图2所示。
由图2可以，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.99(s,1H),5.31(s,2H),2.59(q,J＝7.5Hz,2H),1.17(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例2
一种4-乙基-5-氨基嘧啶的制备方法，包括如下步骤：
(1)4-乙烯基-5-氨基嘧啶的制备
向100mL的单口烧瓶中加入4-溴-5-氨基嘧啶(4.6g，26mmol，1.0eq)，三丁基乙烯基锡(20.3g，65mmol，2.5eq)和干燥乙腈(160mL)，常温搅拌下抽真空置换氮气3次后再加入二(三苯基膦)二氯化钯(1.86g，2.3mmol，0.1eq)。反应液再次抽真空置换氮气后升温至80℃反应18小时，反应液通过硅藻土层过滤后减压旋蒸除去溶剂，所得粗品通过柱层析(200～300目硅胶，体积比为20/1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂作为洗脱剂)纯化得到浅黄色油状产物3g，收率93％，纯度95％。
(2)4-乙基-5-氨基嘧啶的制备
将4-乙烯基-5-氨基嘧啶(3g，24mmol)溶于甲醇(90mL)中，置换氮气后加入10wt％钯炭(0.3g)，再次抽真空置换氮气，此操作重复三次后抽真空置换氢气，于常压下室温反应2小时，反应结束后，反应液经硅藻土层过滤，50毫升甲醇洗滤饼，溶剂蒸干，粗品加100毫升水稀释后，用1mol/L的稀盐酸调节pH＝3，用乙酸乙酯洗2次，每次200毫升。水相用1mol/L的稀氢氧化钠溶液调节pH＝10后加入固体氯化钠直至饱和，用四氢呋喃萃取4次，每次150毫升，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后将溶剂蒸干得到4-乙基-5-氨基嘧啶2.5g，黄色固体，收率82％，纯度97％。
实施例3
一种4-乙基-5-氨基嘧啶的制备方法，包括如下步骤：
(1)4-乙烯基-5-氨基嘧啶的制备
向100mL的单口烧瓶中加入4-溴-5-氨基嘧啶(6.9g，39mmol，1.0eq)，三丁基乙烯基锡(61g，195mmol，5eq)和干燥乙腈(250mL)，常温搅拌下抽真空置换氮气3次后再加入二(三苯基膦)二氯化钯(5.58g，7.8mmol，0.2eq)。反应液再次抽真空置换氮气后升温至80℃反应18小时，反应液通过硅藻土层过滤后减压旋蒸除去溶剂，所得粗品通过柱层析(200～300目硅胶，体积比为10/1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂作为洗脱剂)纯化得到浅黄色油状产物4.5g，收率93％，纯度95％。
(2)4-乙基-5-氨基嘧啶的制备
将4-乙烯基-5-氨基嘧啶(4.5g，36mmol)溶于乙醇(360mL)中，置换氮气后加入10wt％钯炭(0.9g)，再次抽真空置换氮气，此操作重复三次后抽真空置换氢气，于常压下室温反应2小时，反应结束后，反应液经硅藻土层过滤，100毫升乙醇洗滤饼，溶剂蒸干，粗品加150毫升水稀释后，用1mol/L的稀盐酸调节pH＝2，用乙酸乙酯洗2次，每次100毫升，水相用1mol/L的稀氢氧化钠溶液调节pH＝12后加入固体氯化钠直至饱和，用四氢呋喃萃取4次，每次150毫升，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后将溶剂蒸干得到4-乙基-5-氨基嘧啶4.1g，黄色固体，收率89％，纯度96％。

Claims (1)

1.一种4-乙基-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于，所述制备方法按照如下过程进行：
Figure FDA0003810665280000011
具体包括如下步骤：
(1)以4-溴-5-氨基嘧啶和三丁基乙烯基锡为起始原料，经施蒂勒偶联反应制得4-乙烯基-5-氨基嘧啶；
施蒂勒偶联反应过程为：以4-溴-5-氨基嘧啶和三丁基乙烯基锡为原料，将其先溶于溶剂中，抽真空置换氮气三次后，常温加入二(三苯基膦基)二氯化钯，抽真空置换氮气三次后，体系升温至70～80℃反应过夜，反应液减压旋蒸除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到4-乙烯基-5-氨基嘧啶；
4-溴-5-氨基嘧啶与三丁基乙烯基锡的摩尔比为1:1.2～5；所述溶剂为经过干燥除水后的乙腈；二(三苯基膦基)二氯化钯的用量为4-溴-5-氨基嘧啶的0.05～0.2摩尔当量；硅胶柱中硅胶为200～300目；洗脱剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，其体积比为10～30:1；
(2)4-乙烯基-5-氨基嘧啶经过钯炭氢化反应制得4-乙基-5-氨基嘧啶；
氢化反应的过程为：将4-乙烯基-5-氨基嘧啶溶于溶剂中，置换惰性气体后加入催化量的钯炭，再次抽真空置换惰性气体，此操作重复三次后抽真空置换氢气，于常压下室温反应2～16h，反应结束后，反应液经硅藻土层过滤，溶剂蒸干，粗品加水稀释后，用稀盐酸调节pH＝2～3，用乙酸乙酯洗2次除去杂质，水相用稀氢氧化钠溶液调节pH＝10～12后加入固体氯化钠直至饱和，用四氢呋喃萃取4次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后将溶剂蒸干得到4-乙基-5-氨基嘧啶；所述溶剂为无水甲醇或无水乙醇；所述钯炭 为10wt％的湿钯炭，或者干钯炭；
所述4-乙烯基-5-氨基嘧啶在溶剂中的浓度为0.1～0.5mol/L；所述钯炭的用量为4-乙烯基-5-氨基嘧啶质量的5％～20％；所述惰性气体为氮气或氩气；所述稀盐酸的浓度为1mol/L；所述稀氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L。
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