CN111100067A - 一种新的扑尔敏杂质及其制备工艺 - Google Patents

一种新的扑尔敏杂质及其制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种扑尔敏杂质，所述扑尔敏杂质的结构如下所示。本发明还提供了该扑尔敏杂质的制备工艺。实验证明，在马来酸氯苯那敏成品中均存在该扑尔敏杂质，由于其与马来酸氯苯那敏的结构接近，导致分离难度较大。但是本发明利用简单的工艺制备出了该扑尔敏杂质，并能够将其作为对照品对马来酸氯苯那敏进行质量控制，具有非常好的应用前景。
Figure DDA0002352438310000011

Description

一种新的扑尔敏杂质及其制备工艺
技术领域
本发明属于药物纯化领域，具体涉及一种新的扑尔敏杂质及其制备工艺。
背景技术
马来酸氯苯那敏，又名扑尔敏，氯苯吡胺，马来拉敏，氯屈米通。是一种抗组胺类药，可通过对H1受体的拮抗起到抗过敏作用。主要用于鼻炎、皮肤黏膜过敏及缓解流泪、打喷嚏、流涕等感冒症状。结构式如下：
Figure BDA0002352438290000011
发明人经研究发现，马来酸氯苯那敏成品中普遍存在一种杂质，该杂质与马来酸氯苯那敏结构接近，分离难度大。因此，如能够找到一种简单的方法制备出该杂质的纯品，就可以将其作为对照品对马来酸氯苯那敏成品进行质量控制，进一步提高马来酸氯苯那敏成品的纯度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的扑尔敏杂质，可作为扑尔敏杂质对照品，便于对产品生产和成品质量检测过程中杂质含量的控制。
本发明提供了一种扑尔敏杂质，所述扑尔敏杂质的结构如下所示：
Figure BDA0002352438290000012
本发明还提供了上述扑尔敏杂质的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)化合物1与卤代乙醛缩二乙醇反应，得到化合物2；
(2)化合物2与酸反应，得到化合物3；
(3)化合物3与甲胺反应，得到扑尔敏杂质；
其中，化合物1为
Figure BDA0002352438290000021
化合物2为
Figure BDA0002352438290000022
化合物3为
Figure BDA0002352438290000023
进一步地，步骤(1)中，所述化合物1是对氯苯乙腈与2-氯吡啶在氨基钠的作用下反应得到的；优选的，其中对氯苯乙腈、2-氯吡啶、氨基钠的质量比为100：100：51.5，反应温度为15℃～室温，反应时间为2～5h；
所述化合物1与卤代乙醛缩二乙醇的质量比为11.5：(5～8)，优选为11.5：6.8；所述卤代乙醛缩二乙醇为溴代乙醛缩二乙醇；
所述反应的温度为35～85℃，所述反应的时间为12～24h；
所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为甲苯；
所述反应是在碱和/或催化剂的作用下进行的，所述催化剂优选为四丁基溴化铵，所述碱优选为乙醇钠。
进一步地，步骤(2)中，所述酸为无机酸，优选为盐酸，更优选为50％盐酸；所述化合物2与酸的质量体积比为10：(15～25)g/mL，优选为10：20g/mL；
所述反应的温度为回流温度，所述反应的时间为12～24h；
所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为丙酮。
进一步地，步骤(3)中，所述甲胺为甲胺醇溶液，优选为30％甲胺醇溶液；所述化合物3与甲胺醇溶液的质量体积比为8：(8～12)g/mL，优选为8：10g/mL；
所述反应的温度为0℃～室温，所述反应的时间为12～24h；
所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为四氢呋喃；
所述反应是在干燥剂的作用下进行的，所述干燥剂优选硫酸镁。
进一步地，步骤(1)中，还包括以下提纯步骤：向反应结束后的体系中加入水洗涤，取有机层，然后在有机层中加入饱和氯化钠溶液洗涤，取有机相，浓缩干燥；
和/或，步骤(2)中，还包括以下提纯步骤：向反应结束后的体系中加入碱性溶液，调节pH至中性，加入乙酸乙酯萃取，取有机层，然后在有机层中加入饱和氯化钠溶液洗涤，取有机相，浓缩干燥；所述碱性溶液优选为饱和碳酸钠溶液；
和/或，步骤(3)中，还包括以下提纯步骤：取反应结束后的体系，浓缩，然后加入乙酸乙酯溶解，再加水萃取，取有机层，在有机层中加入饱和氯化钠溶液洗涤，取有机相，浓缩干燥。
进一步地，步骤(3)中，所述提纯步骤还包括将干燥后的产物经过硅胶柱提纯，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇体积比＝50:1的溶液。
本发明还提供了上述扑尔敏杂质作为对照品在对马来酸氯苯那敏进行质量控制中的用途。
本发明还提供了上一种马来酸氯苯那敏的质量检测方法，它是采用高效液相色谱法检测，具体步骤如下：
a、供试品溶液制备：取马来酸氯苯那敏，加流动相溶解，即得；
b、对照品溶液制备：取上述的扑尔敏杂质，加流动相溶解，即得；
c、分别吸取供试品溶液和对照品溶液注入色谱仪，色谱条件如下：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：以体积比为80：20的NH4H2PO4溶液和乙腈的混合溶液为流动相，其中，NH4H2PO4溶液的pH为3.0。
进一步地，所述步骤c的检测波长为225nm，进样量20ul，流速1.0ml/min；柱温35℃；
所述色谱柱为Ultimate XDB-C18；
所述供试品溶液中，马来酸氯苯那敏和流动相的质量体积比为10：10mg/ml；
所述对照品溶液中，扑尔敏杂质和流动相的质量体积比为0.01：1mg/ml。
本发明中，室温指25±2℃。
实验证明，在马来酸氯苯那敏成品中均存在该扑尔敏杂质，由于其与马来酸氯苯那敏的结构接近，导致分离难度较大。但是本发明利用简单的工艺制备出了该扑尔敏杂质，并能够将其作为对照品对马来酸氯苯那敏进行质量控制，具有非常好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为供试品样品3的高效液相色谱图。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、本发明扑尔敏杂质的制备
Figure BDA0002352438290000041
(1)化合物2的制备：
对氯苯乙腈200g、2-氯吡啶100g、甲苯600ml加入到反应瓶中，冰水冷却至15℃，加入氨基钠51.5g，加完后室温反应2～5h，TLC监控反应完全。将反应液加水淬灭反应，分出水层，有机层用盐水200ml洗涤，有机相浓缩，得化合物1油状物190g，收率95％。
然后在150ml单口瓶中加入化合物1(11.5g)，加入50ml甲苯溶解，然后缓慢加入6.8g乙醇钠，溶解后加入0.1g四丁基溴化铵，升温至35℃，滴加溴代乙醛缩二乙醇(15g)的甲苯(25mL)溶液，滴加完毕后升温至85℃反应，TLC监控反应进程，反应24h。反应完全后降至室温，加入50ml水萃取，分出有机层，在有机层中依次加入水、饱和氯化钠洗涤，取有机层减压浓缩至干燥，得化合物2。
(2)化合物3的制备：在50ml单口瓶中加入步骤(1)所得化合物2(10g)、丙酮(50mL)，溶解，然后加入20ml 50％盐酸溶液，回流，TLC监控反应，反应24h。反应完全后降至室温，然后加入饱和碳酸钠溶液，调至PH至7左右，加入乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层依次加入水、饱和氯化钠洗涤，取有机层减压浓缩至干燥，得化合物3。
(3)化合物4(即本发明扑尔敏杂质)的制备：将步骤(2)所得化合物3(8g)加入40mLTHF中溶解，降温至0℃，滴加30％甲胺醇溶液(10mL)，加入1g无水硫酸镁，室温搅拌过夜，TLC监控反应，反应12h。反应完全后浓缩反应液，除去有机溶剂，在浓缩残留物中加入乙酸乙酯溶解，然后加水，分出有机层，取有机层加入饱和食盐水洗涤，取有机层浓缩干燥，过硅胶柱(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝50:1v/v)，得化合物4(5.0g)。收率35％，纯度99％。
化合物4的质谱数据：MS(m/z):284[M+H]+。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1、本发明扑尔敏杂质作为阳性对照品在扑尔敏供试品质量检测中的作用
1、实验方法
依照高效液相法(通则0512)测定马来酸氯苯那敏供试品溶液中扑尔敏杂质的含量。其中马来酸氯苯那敏为市售产品或按照已知方法(比如专利申请201910251936.4中记载的方法)制备得到的。
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，色谱柱为Ultimate XDB-C18(4.6*300mm，5μm)；以8.57g/L NH4H2PO4(用磷酸调pH3.0)-乙腈(80：20)为流动相；检测波长225nm；流速1.0ml/min；柱温35℃。
对照品溶液：精密称取本发明实施例1制得的扑尔敏杂质作为对照品，用甲醇制成1mg/ml的溶液，作为对照品储备液；量取对照品储备液适量，用流动相制成0.01mg/ml的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液：精密称取马来酸氯苯那敏10mg，置于10ml容量瓶中，用流动相稀释定容，摇匀，作为供试品溶液，按照同样的方法配置5组。
在上述色谱条件下测定，取空白溶液、对照品溶液、供试品溶液20μl，注入液相色谱仪。供试品溶液色谱图中如果显示扑尔敏杂质峰，则按面积归一法以峰面积计算扑尔敏杂质含量。
2、实验结果
结果如表1所示，5个供试品溶液中样品1～5中均检测到了扑尔敏杂质，且含量为0.073％～0.385％。其中，样品3的色谱图如图1所示，其中流出时间为7.275min对应的峰即本发明扑尔敏杂质的峰。
所以，马来酸氯苯那敏成品中确实含有本发明制得的扑尔敏杂质。本发明制得的扑尔敏杂质可作为阳性对照品，对马来酸氯苯那敏产品生产和成品质量检测过程中的杂质含量进行更加准确的控制。
表1供试品溶液中扑尔敏杂质的含量
Figure BDA0002352438290000051
Figure BDA0002352438290000061
综上，本发明提供了一种新的扑尔敏杂质及其制备工艺。实验证明，在马来酸氯苯那敏成品中均存在该扑尔敏杂质，由于其与马来酸氯苯那敏的结构接近，导致分离难度较大。但是本发明利用简单的工艺制备出了该扑尔敏杂质，并能够将其作为对照品对马来酸氯苯那敏进行质量控制，具有非常好的应用前景。

Claims (10)

1.一种扑尔敏杂质，其特征在于：所述扑尔敏杂质的结构如下所示：
Figure FDA0002352438280000011
2.权利要求1所述扑尔敏杂质的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(1)化合物1与卤代乙醛缩二乙醇反应，得到化合物2；
(2)化合物2与酸反应，得到化合物3；
(3)化合物3与甲胺反应，得到扑尔敏杂质；
其中，化合物1为
Figure FDA0002352438280000012
化合物2为
Figure FDA0002352438280000013
化合物3为
Figure FDA0002352438280000014
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物1是对氯苯乙腈与2-氯吡啶在氨基钠的作用下反应得到的；优选的，其中对氯苯乙腈、2-氯吡啶、氨基钠的质量比为100：100：51.5，反应温度为15℃～室温，反应时间为2～5h；
所述化合物1与卤代乙醛缩二乙醇的质量比为11.5：(5～8)，优选为11.5：6.8；所述卤代乙醛缩二乙醇为溴代乙醛缩二乙醇；
所述反应的温度为35～85℃，所述反应的时间为12～24h；
所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为甲苯；
所述反应是在碱和/或催化剂的作用下进行的，所述催化剂优选为四丁基溴化铵，所述碱优选为乙醇钠。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述酸为无机酸，优选为盐酸，更优选为50％盐酸；所述化合物2与酸的质量体积比为10：(15～25)g/mL，优选为10：20g/mL；
所述反应的温度为回流温度，所述反应的时间为12～24h；
所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为丙酮。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述甲胺为甲胺醇溶液，优选为30％甲胺醇溶液；所述化合物3与甲胺醇溶液的质量体积比为8：(8～12)g/mL，优选为8：10g/mL；
所述反应的温度为0℃～室温，所述反应的时间为12～24h；
所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为四氢呋喃；
所述反应是在干燥剂的作用下进行的，所述干燥剂优选硫酸镁。
6.根据权利要求2～5任一项所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，还包括以下提纯步骤：向反应结束后的体系中加入水洗涤，取有机层，然后在有机层中加入饱和氯化钠溶液洗涤，取有机相，浓缩干燥；
和/或，步骤(2)中，还包括以下提纯步骤：向反应结束后的体系中加入碱性溶液，调节pH至中性，加入乙酸乙酯萃取，取有机层，然后在有机层中加入饱和氯化钠溶液洗涤，取有机相，浓缩干燥；所述碱性溶液优选为饱和碳酸钠溶液；
和/或，步骤(3)中，还包括以下提纯步骤：取反应结束后的体系，浓缩，然后加入乙酸乙酯溶解，再加水萃取，取有机层，在有机层中加入饱和氯化钠溶液洗涤，取有机相，浓缩干燥。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述提纯步骤还包括将干燥后的产物经过硅胶柱提纯，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇体积比＝50:1的溶液。
8.权利要求1所述扑尔敏杂质作为对照品在对马来酸氯苯那敏进行质量控制中的用途。
9.一种马来酸氯苯那敏的质量检测方法，其特征在于：它是采用高效液相色谱法检测，具体步骤如下：
a、供试品溶液制备：取马来酸氯苯那敏，加流动相溶解，即得；
b、对照品溶液制备：取权利要求1所述的扑尔敏杂质，加流动相溶解，即得；
c、分别吸取供试品溶液和对照品溶液注入色谱仪，色谱条件如下：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：以体积比为80：20的NH4H2PO4溶液和乙腈的混合溶液为流动相，其中，NH4H2PO4溶液的pH为3.0。
10.根据权利要求9所述的质量检测方法，其特征在于：所述步骤c的检测波长为225nm，进样量20ul，流速1.0ml/min；柱温35℃；
所述色谱柱为Ultimate XDB-C18；
所述供试品溶液中，马来酸氯苯那敏和流动相的质量体积比为10：10mg/ml；
所述对照品溶液中，扑尔敏杂质和流动相的质量体积比为0.01：1mg/ml。
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