CN107021954B - 一种富马酸卢帕替芬的新杂质及其制备方法和检测方法 - Google Patents
一种富马酸卢帕替芬的新杂质及其制备方法和检测方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种富马酸卢帕替芬的新杂质式Ⅰ所示化合物及其制备方法，该新杂质可用于控制富马酸卢帕替芬及其制剂的质量，为富马酸卢帕替芬原料药及其制剂的质量进行有效的控制夯实了基础。
其中，阴离子X‑选自F‑、Cl‑、Br‑、I‑；优选地，阴离子X‑为Br‑。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种富马酸卢帕替芬的杂质及其制备方法和检测方法。
背景技术
富马酸卢帕替芬是一种多通路全面抑制过敏药物，其优势在于：(1)去除了酮替芬氮原子上的甲基(导致镇静作用)，保留了其母核的抗组织胺和稳定肥大细胞作用；(2)引入3-吡啶甲基功能团(有助于抗血小板激活因子作用和抑制嗜酸细胞作用)。因此，富马酸卢帕替芬具有多重抗过敏作用：抗组胺作用、肥大细胞稳定作用、抗血小板活化因子作用、抗嗜酸性粒细胞作用，以及降低了酮替芬的中枢副作用。
富马酸卢帕替芬的合成工艺路线方案为：
发明内容
本发明人通过对上述富马酸卢帕替芬合成工艺的细致研究，发现制备富马酸卢帕替芬过程中，其反应中间体吡啶环上的氮位置进一步与胺成盐反应，形成季铵盐化合物，即一种富马酸卢帕替芬的新杂质。
本发明的目的在于提供了一种富马酸卢帕替芬新杂质化合物及其制备方法，该新杂质可用于控制富马酸卢帕替芬及其制剂的质量，为富马酸卢帕替芬原料药及其制剂的质量进行有效的控制夯实了基础。
用于实现上述目的的技术方案如下：
本发明提供一种式Ⅰ所示化合物，
其中，阴离子X-选自F-、Cl-、Br-、I-；优选地，阴离子X-为Br-。
式Ⅰ所示化合物可出现于富马酸卢帕替芬的制备过程中，可作为杂质存在于富马酸卢帕替芬合成产物中。在本发明中，术语“式Ⅰ所示化合物”与“富马酸卢帕替芬新杂质化合物”、“新杂质式Ⅰ所示化合物”以及其类似术语可互换使用。
本发明所述式Ⅰ所示化合物的制备方法，该制备方法包括式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在碱的存在下，在有机溶剂中反应生成式Ⅰ所示化合物，
优选地，所述式Ⅱ所示化合物与所述式Ⅲ所示化合物的摩尔比为1：1～6；优选1：2～4；
优选地，所述式Ⅱ所示化合物与碱的摩尔比为1：3～8；优选1：4～6；
优选地，所述式Ⅱ所示化合物与有机溶剂的摩尔比为1：10～20；优选1：16。
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将式Ⅱ所示化合物、有机溶剂混合，搅拌，后加入碱，搅拌，在15～25℃下加入式Ⅲ所示化合物，后加热至30～80℃，反应2～5h；
优选地，所述加热至35～45℃；
优选地，所述反应时间为2h；
优选地，所述步骤(1)为：将式Ⅱ所示化合物、有机溶剂混合，60～80转/min下搅拌，后加入碱，60～80转/min下搅拌20～40min，在15～25℃下加入式Ⅲ所示化合物，后加热至35～45℃，反应2h。
优选地，所述碱为有机碱和/或无机碱；
优选地，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种；
优选地，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种；
优选地，所述碱为三乙胺。
优选地，所述有机溶剂选自卤代烃类溶剂、芳烃类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种；
优选地，所述卤代烃类溶剂选自氯仿、二氯甲烷和四氯化碳中的一种或多种；
优选地，所述芳烃类溶剂为甲苯和/或二甲苯；
优选地，所述酮类溶剂为丙酮和/或丁酮；
优选地，所述醚类溶剂为乙醚和/或四氢呋喃；
优选地，所述酯类溶剂为乙酸丁酯和/或乙酸乙酯；
优选地，所述腈类溶剂为乙腈和/或丙腈；
优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷。
优选地，所述制备方法还包括：
(2)将步骤(1)得到的反应液分别经3-10％的NaHCO3溶液、水洗涤、干燥、过滤、浓缩；
优选地，所述干燥温度为50-70℃；
优选地，所述干燥时间为5-7h；
优选地，所述浓缩后的密度为1.5-1.8g/ml；
优选地，所述步骤(1)得到的反应液、NaHCO3溶液和水的体积比为1：1：1。
优选地，所述制备方法还包括：
(3)将步骤(2)得到的浓缩液与溶剂、反溶剂混合，加热，搅拌，冷却至室温后降温至4～8℃，保持10～15h，析出固体颗粒，过滤，干燥，得到黄色颗粒；
优选地，所述溶剂选自乙酸乙酯、无水乙醇、无水甲醇和丙酮中的一种或多种；优选为乙酸乙酯；
优选地，所述反溶剂选自乙醚、石油醚和正戊烷中的一种或多种；优选为为石油醚；
优选地，所述溶剂和反溶剂的体积比为1：2～35；优选为1：3～15；
优选地，所述步骤(2)得到的浓缩液、溶剂和反溶剂的体积比为1：3：15；
优选地，所述步骤(3)为：
将步骤(2)得到的浓缩液与溶剂、反溶剂混合，加热至50～90℃，优选80～90℃，搅拌0.5～1h，冷却至室温后降温至4～8℃，保持10～15h，析出固体颗粒，过滤，50-70℃下干燥5-7h，得到黄色颗粒。
优选地，本发明所述新杂质式Ⅰ所示化合物的制备方法包括：
(i)将式Ⅱ所示化合物、有机溶剂混合，搅拌，后加入碱，搅拌，在15～25℃下加入式Ⅲ所示化合物，后加热至30～80℃，反应2～5h；
(ii)将步骤(i)得到的反应液分别经5％的NaHCO3溶液、水洗涤，于50-70℃下干燥5-7h、过滤、浓缩至1.5-1.8g/ml，其中，所述步骤(i)得到的反应液、NaHCO3溶液和水的体积比为1：1：1。
(iii)将步骤(ii)得到的浓缩液与溶剂、反溶剂混合，加热至80～90℃，搅拌0.5～1h，冷却至室温后降温至4～8℃，保持10～15h，析出固体颗粒，过滤，50-70℃下干燥5-7h，得到黄色颗粒。
本发明新杂质式Ⅰ所示化合物以及本发明所述的新杂质式Ⅰ所示化合物的制备方法制备的新杂质式Ⅰ所示化合物的检测方法，该检测方法包括采用高效液相色谱法测定富马酸卢帕替芬中的新杂质式Ⅰ所示化合物；
优选地，所述富马酸卢帕替芬制备方法如下所示；
具体而言，所述富马酸卢帕替芬由包括以下步骤的制备方法制备得到：
(a)室温下，将去甲酮替芬游离碱、三氯甲烷混合搅拌，后加入三乙胺、DMAP继续搅拌，反应温度不再升高后，15℃下投料所述式Ⅲ所示化合物，后升温继续反应，液相监控反应进程；
(b)室温下，将步骤(a)得到的反应液分别经5％的NaHCO3溶液、水洗涤，于50-70℃下干燥、过滤、浓缩；
(c)将步骤(b)得到的浓缩液经正相硅胶柱分离，梯度洗脱(洗脱剂：甲醇-二氯甲烷溶液1-5％)，收集主成分，浓缩至干，即得到式Ⅱ所示化合物；
(d)在乙醇二氯甲烷溶液中加入富马酸，35℃下搅拌溶解至清，加入式Ⅱ所示化合物，过滤，搅拌冷却，保温，后于0-6℃下搅拌15h，抽滤至干，70℃烘干，得到浅黄色固体富马酸卢帕替芬成品。
进一步地，所述富马酸卢帕替芬由包括以下步骤的制备方法制备得到：
(a)室温下，将去甲酮替芬游离碱(SM，14.74g，49.9mmol)、三氯甲烷(320ml)混合，60～80转/min下搅拌，后加入三乙胺(34.8ml，249.6mmol)，DMAP(0.61g，4.99mmol)，继续搅拌30min，观察反应温度不再升高，再缓慢投料式Ⅲ所示化合物(5-甲基-3-(溴甲基)吡啶溴酸盐)(39.8g，149.7mmol)，设置15℃，反应温度超过25℃则停止加料，待温度低于25℃则继续加料，加料结束后，打开加热装置，升温至35℃，继续反应2-4h，hplc监控反应情况；
(b)室温下，将步骤(a)得到的反应液分别经5％的NaHCO3溶液(320ml)、水(320ml)洗涤，于50-70℃下干燥5-7h、过滤、浓缩；其中，所述步骤(a)得到的反应液、NaHCO3溶液和水的体积比为1：1：1；
(c)将步骤(b)得到的浓缩液经正相硅胶柱纯化分离，梯度洗脱(洗脱剂：甲醇-二氯甲烷溶液1％-5％)，收集主成分，浓缩至干，呈泡沫状固体即式Ⅱ所示化合物，M＝10.0g，收率：50.0％；
(d)在250ml 50％的乙醇二氯甲烷溶液中加入2.90g富马酸，35℃下搅拌溶解至清，加入10.0g式Ⅱ所示化合物，溶清过滤，浓缩至总体积的50-60％，搅拌冷却至28℃保温0.5h，搅拌冷却至15℃保温0.5h，0-6℃下冰浴搅拌15h，抽滤至干，70℃烘干5h，获得浅黄色固体富马酸卢帕替芬成品，称重m＝8.39g，收率：65.1％。
并且所述高效液相色谱法的条件包括：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的C18色谱柱；
流动相：流动相A为0.01mol/L的乙酸铵-乙腈溶液，流动相B为乙腈-水溶液，进行梯度洗脱；
所述梯度洗脱程序如下，其中流动相的比例均为体积百分比：
0～12min，流动相A为40％，流动相B为60％；
12～20min，流动相A为40％→10％，流动相B为60％→90％；
20～25min，流动相A为10％，流动相B为90％；
25～26min，流动相A为10％→40％，流动相B为90％→60％；
26～33min，流动相A为40％，流动相B为60％。
优选地，所述高效液相色谱法的条件还包括：
流动相流速：0.5-1.5ml/min；优选为1.0ml/min；
色谱柱柱温：15～40℃；优选为30℃；
检测波长：200～400nm；优选为297nm。
优选地，所述流动相A中所述乙酸铵与乙腈的体积比为450～550:10；优选500：10；
优选地，所述流动相B中所述乙腈与水的体积比为450～550：10；优选500：10。
优选地，所述高效液相色谱法的供试品溶液按照以下步骤来制备：
精密称取富马酸卢帕替芬20mg，置50mL容量瓶中，加入50％的乙腈水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
优选地，所述高效液相色谱法的对照品溶液按照以下步骤来制备：
精密称取杂质式Ⅰ所示化合物对照品1mg，置于100mL容量瓶中，加入50％的乙腈水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
优选地，所述富马酸卢帕替芬中的新杂质式Ⅰ所示化合物的检测方法包括以下步骤：
色谱条件：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的C18色谱柱；
流动相：流动相A为0.01mol/L的乙酸铵-乙腈溶液，流动相B为乙腈-水溶液，进行梯度洗脱；
所述梯度洗脱程序如下，其中流动相的比例均为体积百分比：
0～12min，流动相A为40％，流动相B为60％；
12～20min，流动相A为40％→10％，流动相B为60％→90％；
20～25min，流动相A为10％，流动相B为90％；
25～26min，流动相A为10％→40％，流动相B为90％→60％；
26～33min，流动相A为40％，流动相B为60％；
流动相流速：0.5-1.5ml/min；优选为1.0ml/min；
色谱柱柱温：15～40℃；优选为30℃；
波长：200～400nm；优选为297nm；
优选地，所述乙酸铵与乙腈的体积比为450～550：10；优选500：10；
优选地，所述流动相B中所述乙腈与水的体积比为450～550：10；优选500：10；
供试品溶液：
精密称取富马酸卢帕替芬20mg，置50mL容量瓶中，加入50％的乙腈水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
对照品溶液：
精密称取杂质式Ⅰ所示化合物对照品1mg，置于100mL容量瓶中，加入50％的乙腈水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
测定：
分别吸取供试品溶液和对照品溶液20μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，测量供试品溶液色谱图上各吸收峰的峰面积，计算杂质式Ⅰ所示化合物的含量。
本发明所述的新杂质式Ⅰ所示化合物以及本发明所述的新杂质式Ⅰ所示化合物的制备方法制备的新杂质式Ⅰ所示化合物在表征所述富马酸卢帕替芬质量中的用途。
本发明中所述式Ⅱ化合物可采用上述富马酸卢帕替芬制备方法制备获得，所述式Ⅲ化合物可采用以下合成路线获得：
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种富马酸卢帕替芬的新杂质式Ⅰ所示化合物及其制备方法和检测方法，可以将该新杂质应用于检测富马酸卢帕替芬原料药或其制剂样品的质量。通过检测富马酸卢帕替芬中的新杂质式Ⅰ所示化合物，完善富马酸卢帕替芬或其制剂的质量标准；同时，该新杂质式Ⅰ所示化合物的制备方法没有催化剂、没有惰性气体氛围保护的条件下进行的，具有反应稳定、条件温和、操作简单、产品纯度高等优点。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
所述式Ⅱ所示化合物可采用上述富马酸卢帕替芬制备方法获得，制备路线如下；
所述式Ⅲ化合物可采用以下合成路线获得：
其它仪器及试剂：
仪器：高效液相色谱仪(岛津LC-20A)，恒温磁力搅拌器(长城科工贸HWCL-5)，旋转蒸发仪(IKA)，鼓风干燥箱(上海三发科学仪器DHG-9070型)，球形冷凝器，分液漏斗(1000ml)，茄型瓶(500ml)若干；
试剂:丙酮、THF、HBr、NaBH4、BF3、Et2O。
实施例1：本发明所述富马酸卢帕替芬的新杂质式Ⅰ所示化合物的制备
本发明所述富马酸卢帕替芬的新杂质式Ⅰ所示化合物的制备包括以下步骤：
(i)室温下，将式Ⅱ所示化合物(SM，20g，49.9mmol)、二氯甲烷(320ml))混合，60～80转/min下搅拌，后加入三乙胺(27.8ml，199.7mmol)，继续搅拌30min，观察反应温度不再升高，再缓慢投料式Ⅲ所示化合物(5-甲基-3-(溴甲基)吡啶溴酸盐)(26.5g，99.8mmol)，设置15℃，反应温度超过25℃则停止加料，待温度低于25℃则继续加料，加料结束后，打开加热装置，升温至35℃，继续反应2h，hplc监控反应情况。
(ii)室温下，将步骤(i)得到的反应液分别经5％的NaHCO3溶液(320ml)、水(320ml)洗涤，于50-70℃下干燥5-7h、过滤、浓缩至1.5-1.8g/ml，其中，所述步骤(i)得到的反应液、NaHCO3溶液和水的体积比为1：1：1。
(iii)将步骤(ii)得到的浓缩液与乙酸乙酯(35ml)、石油醚(175ml)混合，加热60-70℃，搅拌0.5h，冷却至室温后降温至4～8℃，保持10～15h，析出固体颗粒，过滤，干燥，得到黄色颗粒，收率85.5％。
(新杂质式Ⅰ所示化合物25.01g，85.5％)。ESI-MS(m/s)：506.2 1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.97(d,J＝18.3Hz,2H),8.59(s,1H),8.49(s,1H),8.45(s,1H),7.90(s,1H),7.78(d,J＝5.0Hz,1H),7.35–7.30(m,1H),7.23(td,J＝4.9,2.2Hz,2H),7.20(dt,J＝6.0,2.4Hz,1H),7.15(d,J＝5.0Hz,1H),5.89(s,2H),4.27(d,J＝13.4Hz,1H),3.79(s,2H),3.69(d,J＝13.5Hz,1H),2.85(dd,J＝10.4,5.0Hz,1H),2.76(dd,J＝10.1,4.8Hz,1H),2.72–2.64(m,2H),2.59(s,3H),2.51(ddd,J＝14.0,9.6,4.3Hz,1H),2.42(dd,J＝9.3,4.4Hz,2H),2.39(s,3H),2.33–2.26(m,1H).
实施例2：本发明所述富马酸卢帕替芬的新杂质式Ⅰ所示化合物的制备
本发明所述富马酸卢帕替芬的新杂质式Ⅰ所示化合物的制备包括以下步骤：
(i)室温下，将式Ⅱ所示化合物(SM，20g，49.9mmol)、二氯甲烷(320ml))混合，60～80转/min下搅拌，后加入三乙胺(34.8ml，249.6mmol)，继续搅拌30min，观察反应温度不再升高，再缓慢投料式Ⅲ所示化合物(5-甲基-3-(溴甲基)吡啶溴酸盐)(39.8g，149.7mmol)，设置15℃，反应温度超过25℃则停止加料，待温度低于25℃则继续加料，加料结束后，打开加热装置，升温至40℃，继续反应2h，hplc监控反应情况。
(ii)室温下，将步骤(i)得到的反应液分别经5％的NaHCO3溶液(320ml)、水(320ml)洗涤，于50-70℃下干燥5-7h、过滤、浓缩至1.5-1.8g/ml，其中，所述步骤(i)得到的反应液、NaHCO3溶液和水的体积比为1：1：1。
(iii)将步骤(ii)得到的浓缩液与无水乙醇(20ml)、乙醚(100ml)，加热80-90℃，搅拌1h，冷却至室温后降温至4～8℃，保持10～15h，析出固体颗粒，过滤，干燥，得到黄色颗粒，收率87.5％。
(新杂质式Ⅰ所示化合物25.59g，87.5％)。ESI-MS(m/s)：506.2 1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.97(d,J＝18.3Hz,2H),8.59(s,1H),8.49(s,1H),8.45(s,1H),7.90(s,1H),7.78(d,J＝5.0Hz,1H),7.35–7.30(m,1H),7.23(td,J＝4.9,2.2Hz,2H),7.20(dt,J＝6.0,2.4Hz,1H),7.15(d,J＝5.0Hz,1H),5.89(s,2H),4.27(d,J＝13.4Hz,1H),3.79(s,2H),3.69(d,J＝13.5Hz,1H),2.85(dd,J＝10.4,5.0Hz,1H),2.76(dd,J＝10.1,4.8Hz,1H),2.72–2.64(m,2H),2.59(s,3H),2.51(ddd,J＝14.0,9.6,4.3Hz,1H),2.42(dd,J＝9.3,4.4Hz,2H),2.39(s,3H),2.33–2.26(m,1H).
实施例3：本发明所述富马酸卢帕替芬的新杂质式Ⅰ所示化合物的制备
本发明所述富马酸卢帕替芬的新杂质式Ⅰ所示化合物的制备包括以下步骤：
(i)室温下，将式Ⅱ所示化合物(SM，20g，49.9mmol)、二氯甲烷(320ml))混合，60～80转/min下搅拌，后加入三乙胺(52.2ml，299.4mmol)，继续搅拌30min，观察反应温度不再升高，再缓慢投料式Ⅲ所示化合物(5-甲基-3-(溴甲基)吡啶溴酸盐)(53.0g，199.6mmol)，设置15℃，反应温度超过25℃则停止加料，待温度低于25℃则继续加料，加料结束后，打开加热装置，升温至40℃，继续反应2h，hplc监控反应情况。
(ii)室温下，将步骤(i)得到的反应液分别经5％的NaHCO3溶液(320ml)、水(320ml)洗涤，于50-70℃下干燥5-7h、过滤、浓缩至1.5-1.8g/ml，其中，所述步骤(i)得到的反应液、NaHCO3溶液和水的体积比为1：1：1。
(iii)将步骤(ii)得到的浓缩液与丙酮(30ml)、正戊烷(150ml)，加热50-60℃，搅拌1h，冷却至室温后降温至4～8℃，保持10～15h，析出固体颗粒，过滤，干燥，得到黄色颗粒，收率78.6％。
(新杂质式Ⅰ所示化合物22.99g，78.6％)。ESI-MS(m/s)：506.2 1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.97(d,J＝18.3Hz,2H),8.59(s,1H),8.49(s,1H),8.45(s,1H),7.90(s,1H),7.78(d,J＝5.0Hz,1H),7.35–7.30(m,1H),7.23(td,J＝4.9,2.2Hz,2H),7.20(dt,J＝6.0,2.4Hz,1H),7.15(d,J＝5.0Hz,1H),5.89(s,2H),4.27(d,J＝13.4Hz,1H),3.79(s,2H),3.69(d,J＝13.5Hz,1H),2.85(dd,J＝10.4,5.0Hz,1H),2.76(dd,J＝10.1,4.8Hz,1H),2.72–2.64(m,2H),2.59(s,3H),2.51(ddd,J＝14.0,9.6,4.3Hz,1H),2.42(dd,J＝9.3,4.4Hz,2H),2.39(s,3H),2.33–2.26(m,1H).
实施例4：采用高效液相色谱法测定本发明所述富马酸卢帕替芬中的新杂质式Ⅰ所
示化合物含量：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的C18色谱柱；
流动相：流动相A为0.01mol/L的乙酸铵-乙腈溶液，流动相B为乙腈-水溶液，进行梯度洗脱；所述流动相A中所述乙酸铵与乙腈的体积比为500：10；所述流动相B中所述乙腈与水的的体积比为500：10；
所述梯度洗脱程序如下，其中流动相的比例均为体积百分比：
0～12min，流动相A为40％，流动相B为60％；
12～20min，流动相A为40％→10％，流动相B为60％→90％；
20～25min，流动相A为10％，流动相B为90％；
25～26min，流动相A为10％→40％，流动相B为90％→60％；
26～33min，流动相A为40％，流动相B为60％；
流动相流速：1.0ml/min；
色谱柱柱温：30℃；
波长：297nm；
供试品溶液：
精密称取富马酸卢帕替芬20mg，置50mL容量瓶中，加入50％的乙腈水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
对照品溶液：
精密称取杂质式Ⅰ所示化合物对照品1mg，置于100mL容量瓶中，加入50％的乙腈水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
测定：
分别吸取供试品溶液和对照品溶液20μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，测量供试品溶液色谱图上各吸收峰的峰面积，计算杂质式Ⅰ所示化合物的含量。
所述供试品溶液中如有与新杂质式Ⅰ所示化合物保留时间一致的杂质，按外标法计算，不得过0.5％；
Ar：对照品峰面积
Wr：对照品的称量
X：标示量
S：稀释倍数
Wx:样品称样量
S：稀释倍数
Ax：样品峰面积
校正因子：f＝Wr*X/(Ar*S)
新杂质式Ⅰ所示化合物的含量：T％＝Ax*f*/Wx*100％
结论：
经上述分析方法检测，所述富马酸卢帕替芬主峰保留时间t＝9.5-9.8min，新杂质式Ⅰ所示化合物的相对主峰保留时间△t＝0.45，能够精确计算供试品中新杂质式Ⅰ所示化合物的含量。
本发明所述检测方法能够排除相邻杂质峰的干扰，确定富马酸卢帕替芬中的新杂质式Ⅰ所示化合物在色谱图中的位置，并准确计算所述富马酸卢帕替芬中的新杂质式Ⅰ所示化合物的含量，进而对所述富马酸卢帕替芬及其制剂的质量进行有效控制。
实施例5：本发明所述富马酸卢帕替芬中的新杂质式Ⅰ所示化合物的检测方法的方
法学考察：
1、精密度实验
采用和实施例4相同的操作步骤和条件，精密量取同一对照品溶液，于同一天内连续进样5次，每次20μL，分别测定新杂质式Ⅰ所示化合物的峰面积，得出精密度见表1，表明精密度好。
表1：精密度实验结果
2、稳定性实验
采用和实施例4相同的操作步骤和条件，取同一供试品溶液，分别于配制后的0，2，4，8，16，24h进样分析，每次20μL，分别测定新杂质式Ⅰ所示化合物的峰面积积分值，见表2，表明供试品溶液在24小时内稳定。
表2：稳定性实验结果
3、重复性试验
采用和实施例4相同的操作步骤和条件，制备样品，分别测定新杂质式Ⅰ所示化合物的平均含量(mg/g)和RSD，见表3，结果表明，本法重现性良好。
表3：重复性实验结果
实施例6：本发明所述富马酸卢帕替芬中的新杂质式Ⅰ所示化合物的检测方法的梯
度洗脱条件的选择和优化：
方法1
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的C18色谱柱；
流动相：流动相A为0.01mol/L的乙酸铵-乙腈溶液，流动相B为乙腈-水溶液，进行梯度洗脱；所述流动相A中所述乙酸铵与乙腈的体积比为500：10；所述流动相B中所述乙腈与水的的体积比为500：10；等度洗脱50min。
流动相流速：1.0ml/min；
色谱柱柱温：30℃；
波长：297nm。
方法2
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的C18色谱柱；
流动相：流动相A为0.01mol/L的乙酸铵-乙腈溶液，流动相B为乙腈-水溶液，进行梯度洗脱；所述流动相A中所述乙酸铵与乙腈的体积比为500：10；所述流动相B中所述乙腈与水的的体积比为500：10；
所述梯度洗脱程序如下，其中流动相的比例均为体积百分比：
0～6min，流动相A为40％，流动相B为60％；
6～20min，流动相A为40％→20％，流动相B为60％→80％；
20～25min，流动相A为20％，流动相B为80％；
25～26min，流动相A为20％→40％，流动相B为80％→60％；
26～33min，流动相A为40％，流动相B为60％；
流动相流速：1.0ml/min；
色谱柱柱温：30℃；
波长：297nm。
方法3
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的C18色谱柱；
流动相：流动相A为0.01mol/L的乙酸铵-乙腈溶液，流动相B为乙腈-水溶液，进行梯度洗脱；所述流动相A中所述乙酸铵与乙腈的体积比为500：10；所述流动相B中所述乙腈与水的的体积比为500：10；
所述梯度洗脱程序如下，其中流动相的比例均为体积百分比：
0～15min，流动相A为40％，流动相B为60％；
15～20min，流动相A为40％→20％，流动相B为60％→80％；
20～25min，流动相A为20％，流动相B为80％；
25～26min，流动相A为20％→40％，流动相B为80％→60％；
26～33min，流动相A为40％，流动相B为60％；
流动相流速：1.0ml/min；
色谱柱柱温：30℃；
波长：297nm。
方法4
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的C18色谱柱；
流动相：流动相A为0.01mol/L的乙酸铵-乙腈溶液，流动相B为乙腈-水溶液，进行梯度洗脱；所述流动相A中所述乙酸铵与乙腈的体积比为500：10；所述流动相B中所述乙腈与水的的体积比为500：10；
所述梯度洗脱程序如下，其中流动相的比例均为体积百分比：
0～15min，流动相A为40％，流动相B为60％；
15～20min，流动相A为40％→15％，流动相B为60％→85％；
20～25min，流动相A为15％，流动相B为85％；
25～26min，流动相A为15％→40％，流动相B为85％→60％；
26～33min，流动相A为40％，流动相B为60％；
流动相流速：1.0ml/min；
色谱柱柱温：30℃；
波长：297nm。
方法5
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的C18色谱柱；
流动相：流动相A为0.01mol/L的乙酸铵-乙腈溶液，流动相B为乙腈-水溶液，进行梯度洗脱；所述流动相A中所述乙酸铵与乙腈的体积比为500：10；所述流动相B中所述乙腈与水的的体积比为500：10；
所述梯度洗脱程序如下，其中流动相的比例均为体积百分比：
0～12min，流动相A为40％，流动相B为60％；
12～20min，流动相A为40％→10％，流动相B为60％→85％；
20～25min，流动相A为10％，流动相B为90％；
25～26min，流动相A为10％→40％，流动相B为85％→60％；
26～33min，流动相A为40％，流动相B为60％；
流动相流速：1.0ml/min；
色谱柱柱温：30℃；
波长：297nm。
方法6
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的C18色谱柱；
流动相：流动相A为0.01mol/L的乙酸铵-乙腈溶液，流动相B为乙腈-水溶液，进行梯度洗脱；所述流动相A中所述乙酸铵与乙腈的体积比为500：10；所述流动相B中所述乙腈与水的的体积比为500：10；
所述梯度洗脱程序如下，其中流动相的比例均为体积百分比：
0～12min，流动相A为40％，流动相B为60％；
12～20min，流动相A为40％→10％，流动相B为60％→90％；
20～25min，流动相A为10％，流动相B为90％；
25～26min，流动相A为10％→40％，流动相B为90％→60％；
26～33min，流动相A为40％，流动相B为60％；
流动相流速：1.0ml/min；
色谱柱柱温：30℃；
波长：297nm。
表4：上述方法1-6数据对比
表5：上述方法1-6数据对比结论
实施例7：采用本发明的检测方法对所述富马酸卢帕替芬中的新杂质式Ⅰ所示化合
物含量进行测定。
取3批富马酸卢帕替芬样品，采用和实施例4相同的操作和条件，制备供试品溶液，按实施例4的测定方法，测得富马酸卢帕替芬中新杂质式Ⅰ所示化合物的含量，见表6。
表6：测定3批富马酸卢帕替芬样中的新杂质式Ⅰ所示化合物的含量的实验结果
总之，以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
Claims (6)
1.一种富马酸卢帕替芬中杂质的检测方法，该检测方法包括采用高效液相色谱法测定富马酸卢帕替芬中的杂质；其中，所述高效液相色谱法的条件包括：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的C18色谱柱；
流动相：流动相A为0.01mol/L的乙酸铵-乙腈溶液，流动相B为乙腈-水溶液，所述流动相A中所述乙酸铵与乙腈的体积比为500：10；所述流动相B中所述乙腈与水的体积比为500：10，进行梯度洗脱；
所述梯度洗脱程序如下，其中流动相的比例均为体积百分比：
0～12min，流动相A为40％，流动相B为60％；
12～20min，流动相A为40％→10％，流动相B为60％→90％；
20～25min，流动相A为10％，流动相B为90％；
25～26min，流动相A为10％→40％，流动相B为90％→60％；
26～33min，流动相A为40％，流动相B为60％；
所述杂质为式Ⅰ所示化合物，所述式Ⅰ所示化合物为：
其中，阴离子X-选自F-、Cl-、Br-、I-。
2.根据权利要求1的检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱法的条件还包括：
流动相流速：0.5-1.5ml/min；
色谱柱柱温：15～40℃；
检测波长：200～400nm。
3.根据权利要求1的检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱法的条件还包括：
流动相流速：1.0ml/min；
色谱柱柱温：30℃；
检测波长：297nm。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的检测方法，其特征在于，所述流动相A中所述乙酸铵与乙腈的体积比为450～550：10；所述流动相B中所述乙腈与水的体积比为450～550：10。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱法的供试品溶液按照以下步骤来制备：
精密称取富马酸卢帕替芬20mg，置50mL容量瓶中，加入50％的乙腈水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
6.一种富马酸卢帕替芬中的式Ⅰ所示化合物的检测方法，该方法包括以下步骤：
色谱条件：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的C18色谱柱；
流动相：流动相A为0.01mol/L的乙酸铵-乙腈溶液，流动相B为乙腈-水溶液，进行梯度洗脱；
所述梯度洗脱程序如下，其中流动相的比例均为体积百分比：
0～12min，流动相A为40％，流动相B为60％；
12～20min，流动相A为40％→10％，流动相B为60％→90％；
20～25min，流动相A为10％，流动相B为90％；
25～26min，流动相A为10％→40％，流动相B为90％→60％；
26～33min，流动相A为40％，流动相B为60％；
流动相流速：0.5-1.5ml/min；
色谱柱柱温：15～40℃；
波长：200～400nm；
所述乙酸铵与乙腈的体积比为450～550：10；
所述流动相B中所述乙腈与水的体积比为450～550：10；
供试品溶液：
精密称取富马酸卢帕替芬20mg，置50mL容量瓶中，加入50％的乙腈水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
对照品溶液：
精密称取杂质式Ⅰ所示化合物对照品1mg，置于100mL容量瓶中，加入50％的乙腈水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
测定：
分别吸取供试品溶液和对照品溶液20μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，测量供试品溶液色谱图上各吸收峰的峰面积，计算杂质式Ⅰ所示化合物的含量；
所述式Ⅰ所示化合物为：
其中，阴离子X-选自F-、Cl-、Br-、I-。
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