CN109748919A - 一种利格列汀的晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种利格列汀的晶型及其制备方法。所述晶型，使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射在23.1±0.2°，23.5±0.2°，24.6±0.2°和27.1±0.2°处有衍射峰。本发明的制备方法为：将利格列汀固体在溶剂中配成悬浮液并搅拌；升温至30‑70℃后加纯化水；降温至0‑20℃并恒温养晶0.5‑2h，过滤所得晶浆液，干燥至恒重。本发明的利格列汀晶型具有良好的稳定性，安全性高，适于工业生产。

Description

一种利格列汀的晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种利格列汀的晶型及其制备方法。

背景技术

利格列汀(Linagliptin)，化学名：1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，化学式：C₂₅H₂₈N₈O₂，相对分子质量：472.54，化合物结构式如下所示：

利格列汀是由德国勃林格殷格翰国际公司研发的II型糖尿病口服片剂，于 2011年5月2日获FDA批准上市销售，其销售商品名为TRADJENTA。利格列汀属于二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，与其他DPP-4抑制剂相比，利格列汀具有较好的肾脏安全性，并具有能有效降低糖化血红蛋白的优势。

德国勃林格殷格翰国际公司专利EP1532149最先公开了利格列汀的化合物结构。随后，陆续出现关于利格列汀化合物药用固体形态的文献专利报道。1) WO2007/128721首先公开了利格列汀的五种晶型，分别为无水多晶型A、B、D、 E以及多晶型C，其中无水多晶型A和B是可以相互固-固转变的互变多晶型体系，且相互转变的温度为25±15℃，因此晶型A和B不太稳定；多晶型D和E是由多晶型C加热或熔融重结晶得到，因而不能适应规模化生产。2)CN105272982A保护了一种溶剂化物形式的利格列汀晶型，因而有溶剂残留超标的可能性，存在用药安全风险。3)CN 103936741A制得的无定形态的利格列汀属于不稳定的固体形态，存在转晶为晶型产品的风险。

因此，提供一种稳定性好、安全性高、适于工业生产，且具有良好成药前景的利格列汀的晶型，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利格列汀的晶型，解决现有技术中利格列汀的晶型稳定性不好、有安全性风险、不能规模化生产等问题。

本发明的目的之二在于提供一种利格列汀的晶型的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明所述的一种利格列汀的晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的 X-射线粉末衍射在23.1±0.2°，23.5±0.2°，24.6±0.2°和27.1±0.2°处有衍射峰。

优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.0±0.2°， 8.1±0.2°，8.6±0.2°，9.7±0.2°，10.5±0.2°，13.4±0.2°和14.0±0.2°处有衍射峰。

优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.2±0.2°， 15.6±0.2°，16.7±0.2°，19.0±0.2°，19.5±0.2°，20.0±0.2°，21.4±0.2°， 21.7±0.2°，25.9±0.2°和26.2±0.2°处有衍射峰。

优选地，所述晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示。

优选地，所述晶型含有1-2.5分子结晶水。

优选地，所述晶型的差示扫描量热分析图谱在378.2±2K处有脱除结晶水分子的吸热峰，在402.0±2K处有放热峰，在482.7±2K处有熔化吸热峰。

优选地，所述晶型的差示扫描量热分析图谱如图2所示。

优选地，所述晶型的热重分析图谱如图3所示。

优选地，所述晶型的红外分析图谱如图4所示。

本发明所述的一种制备如上所述晶型的方法，依次包括以下步骤：

步骤1：将利格列汀固体加入到溶剂中配制成悬浮液并搅拌；

步骤2：将所述悬浮液升温至30-70℃，得到利格列汀的澄清液；

步骤3：向所述澄清液中加入纯化水；

步骤4：降温至0-20℃并恒温养晶0.5-2h，之后过滤所得晶浆液，干燥至恒重，即得本发明所述新晶型。

进一步地，步骤1中所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、正丁醇、丁酮、环己酮、异丁醇、仲丁醇、正丙醇、正戊醇或异戊醇中的一种或几种；所述悬浮液浓度为0.1-0.5g/ml，优选为0.2-0.4g/ml；所述结晶搅拌速度为200～500r/min，优选为300r/min；

步骤2中所述升温的速率为2～5℃/min，优选为3℃/min；所述悬浮液升温溶清温度优选为40-65℃；

步骤3中所述纯化水的加入量占总溶剂的体积比为1:25-1:10，优选纯化水加入量占总溶剂体积比为1:15；

步骤4中所述降温的速率为0.1～2℃/min，优选结晶降温速率为0.5℃/min；所述干燥的条件为20～55℃、真空度0.08Mpa～0.1Mpa的条件下进行2-10h。

本发明还涉及一种药物组合物，其包含本发明任意一项技术方案所述的利格列汀晶型以及一种或多种药学上可接受的载体。所述“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明的利格列汀晶型结晶度好，纯度高，具有良好的热稳定性，吸湿性低，溶解性好，堆密度和流动性能较优，且生物利用度高，具有良好成药前景；

(2)采用本发明的制备工艺制备得到的利格列汀晶型残留溶剂小，且结晶工艺安全性高，操作简单，适于工业生产。

本发明是含有结晶水的晶型，且溶剂水分子脱除温度峰值温度较高，因此干燥和储存过程中晶型的稳定性较好。本发明晶型纯度好，高达99.7％。本发明晶型不是有机溶剂化物，无有机溶剂残留风险，安全性高。本发明的制备方法简单，操作简便，收率好，结晶工艺过程收率高达91.5％，适于工业化生产。

附图说明

附图1为本发明利格列汀新晶型的晶体X-射线粉末衍射图；

附图2为本发明利格列汀新晶型的DSC分析图；

附图3为本发明利格列汀新晶型的TGA分析图；

附图4为本发明利格列汀晶型的IR分析图谱；

附图5为发明利格列汀新晶型DVS图谱。

具体实施方式

以下结合附图说明和实施例对本发明作进一步说明，本发明的方式包括但不仅限于以下实施例。

本发明所用仪器和方法：

(1)X-射线粉末衍射仪(XRD)

仪器型号：PANalytacal粉末衍射仪

测试方法：采用透射模式在PANalytacalEmpyreanX粉末衍射分析仪上采集利格列汀新晶型的XRD图谱。扫描2θ范围为3.5°～40°(Cu Kα发射器，波长为)，扫描电流为40mA，扫描电压为40KV，在室温下使用Absolute scan 进行连续透射扫描，步长为0.013o，停留时间为50s。

(2)差示扫描量热分析仪(DSC)

仪器型号：METTLER TOLEDO TAQ200/2000

测试方法：采用METTLER TOLEDO的差示扫描热量法仪器，称取3-5mg 左右充分研磨的利格列汀晶型样品，放置于特定的铝坩埚中，加盖子，坩埚盖用同一口径的针打眼；测试温度范围为308.15K～540.15K，升温速率为10K/min；测试过程中氮气以50ml/min流量进行吹扫。

(3)热重分析仪(TGA)

仪器型号：METTLER TOLEDO TGA1热重分析仪

测试方法：采用METTLER TOLEDO的热重分析仪器，称取研磨后的新晶型样品3-5mg放入特定的坩埚中，不加盖；测试温度范围为308.15K～540.15K；升温速率为10K/min；测试过程中，以氮气为保护气，氮气保护气流量为20 ml/min。

(4)卡氏水分测定仪

仪器型号：万通787KF Titrino

测试方法：取固体晶型样品约0.1g，精密称定，加入已平衡好的反应杯中，自动滴定，平行测定2次水分，求平均值；按下式计算：计算公式：式中：A为供试品滴定所消耗费休氏试液的体积， ml；F为每1ml费休氏试液相当于水的重量，mg；W为供试品的称样量，mg。

(5)红外测定仪(FT-IR Spectrometer)

仪器型号：PerkinElmer precisely.

测试方法：采用PerkinElmer Spectrum 100固体红外光谱仪，设置光谱扫描范围为450-4000nm。

利格列汀固体的制备：按照中国专利CN200780016135.5实施例1的方法制备得到利格列汀固体，作为起始物料，用于以下实施例中列格列汀晶型的制备。

实施例1：利格列汀晶型的制备。

将利格列汀固体10g加入到40mL丁酮中配成悬浮液，并搅拌，搅拌速度为300r/min。以3℃/min的升温速率升温至30℃得到利格列汀澄清液，恒温加入2ml纯化水至上述澄清液中，之后以0.5℃/min的降温速率降温至20℃，恒温养晶1.5h。抽滤，并将得到的湿晶体产品在40℃、真空度为0.1Mpa下干燥 10h，得到结晶固体9.00g。纯度为99.6％，收率为90.0％。

经XRD测定该晶型表征数据如表1所示，其样品的XRD图谱如图1所示。

表1本申请晶型的XRD分析数据

经DSC分析结果显示，在378.2K和482.7K处有强吸热峰，在402.0K有较强的放热峰，其DSC图谱如图2所示。

经KF水分测试显示，其含水量约为5.4％，其TGA图谱如图3所示。

经IR分析仪测定，其IR分析图谱如图4所示，数据如下表2所示。

表2本申请晶型的IR测定数据

实施例2：利格列汀晶型的制备

将利格列汀固体10g加入到40mL甲醇与丙酮(体积比＝1:1)的混合溶剂中搅拌，搅拌速度为200r/min。以2℃/min的升温速率升温至70℃得到利格列汀澄清液，恒温加入1.6mL纯化水至上述澄清液中，之后以0.5℃/min的降温速率降温至0℃，恒温养晶0.5h。抽滤，并将得到的湿晶体产品在55℃、真空度为 0.08Mpa下干燥2h，即得结晶固体9.12g。纯度为99.7％，收率为91.2％。

经测定，其XRD图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，经 KF水分测试显示，其含水量约为6.1％，其TGA图谱与图3曲线形状基本一致。

实施例3：利格列汀晶型的制备。

将利格列汀固体10g加入到100mL正丙醇中搅拌，搅拌速度为500r/min。以 5℃/min的升温速率升温至50℃得到利格列汀澄清液，恒温加入10mL纯化水至上述澄清液中，之后以0.5℃/min的降温速率降温至10℃，恒温养晶2h。抽滤，并将得到的湿晶体产品在35℃、真空度为0.1Mpa下干燥5h，即得结晶固体9.13g。纯度为99.4％、收率为91.3％。

经测定，其XRD图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，经 KF水份显示，其含水量约为8.0％，其TGA图谱与图3曲线形状基本一致。

实施例4：利格列汀晶型的制备

将利格列汀固体10g加入到20mL丙酮和丁酮(体积比＝1:1)的混合溶剂中搅拌，搅拌速度为400r/min。以4℃/min的升温速率升温至65℃得到利格列汀澄清液，恒温加入1.5ml纯化水至上述澄清液中，之后以2℃/min的降温速率降温至15℃，恒温养晶1h。抽滤，并将得到的湿晶体产品在50℃、真空度为0.1Mpa 下干燥2h，即得结晶固体9.15g。纯度为99.2％、收率为91.5％。

经测定，其XRD图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，经 KF水份显示，其含水量约为4.0％，其TGA图谱与图3曲线形状基本一致。

实施例5：利格列汀晶型的制备

将利格列汀固体10g加入到50mL甲醇中搅拌，搅拌速度为300r/min。以 3℃/min的升温速率升温至50℃，得到利格列汀澄清液，恒温加入3mL纯化水至上述澄清液中，然后以0.5℃/min的降温速率降温至0℃，恒温养晶0.5h。抽滤，在40℃、真空度为0.08Mpa下干燥2h，即得利格列汀晶型9.10g。纯度为 99.8％，收率为91.0％。

经测定，其XRD图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，经KF水分测试显示，其含水量约为6.0％，其TGA图谱与图3曲线形状基本一致。

实验例1稳定性试验

取实施例1和实施例2制备得到的利格列汀晶型样品于40℃，0.08MPa真空度下干燥，分别于3h、6h、20h、48h取样，进行X-射线粉末衍射(XRD)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析仪(TGA)和卡尔费休法(KF)测试，结果如表3所示：

表3稳定性试验考察结果

由表3可知，在40℃，0.08MPa真空度下干燥3h、6h、20h、48h的待测样品的XRD/DSC图谱未发生变化，说明本发明提供的利格列汀晶型稳定。

实验例2残留溶剂考察试验

对比例1：采用专利WO2013128379A2实施例3公开的工艺制备利格列汀晶型。

分别取本申请实施例5样品与对比例1样品，测定残留溶剂，结果如下表4 所示：

表4残留溶剂对比考察

待测样品	乙醇	甲醇
			对比例1样品	0.35％	未检出
实施例2样品	未检出	0.0083％

由上表数据可以看出，本申请提供的利格列汀晶型中残留溶剂量明显低于对比例1中的残留溶剂量，本申请晶型更有利于用药安全。

实验例3影响因素考察实验

取本发明实施例1制得的利格列汀晶型样品，放置于以下试验条件下，分别于0天和30天时，取样考察其质量的变化情况，实验结果如下表5所示。

温度试验：将样品平摊在敞口的称量瓶中，分别在40℃、60℃的恒温箱中放置30天。

湿度试验：将样品平摊在敞口的称量瓶中，分别在25℃、RH＝92.5％和40℃、 RH＝75％的条件下放置30天。

表5影响因素试验结果

试验结果表明：(1)本发明实施例制得的晶型在高温和高湿条件下放置30天，有关物质及含量均未发生明显变化，可见该晶型化学稳定性良好；(2)在40℃和 RH92.5％、25℃条件下放置30天，XRD图谱保持不变，但在60℃和RH75％、 40℃条件下放置30天，该晶型的XRD图谱峰发生改变。说明高温可加速该晶型发生改变。

实验例4引湿性考察

采用动态水份吸附仪(DVS)考察本申请利格列汀晶型的引湿性。

仪器：动态水份吸附仪DVS Intrinsic(SMS)；

考察方法：取样品适量，置于校准过的DVS仪精密天平上，平衡起始温度为25℃，样品在相对湿度RH＝0的空气流下预处理600min。采用dm/dt模式，设置相对湿度变化梯度为10％，相对湿度变化范围为0％-90％—0％。在每个湿度条件下，重量变化≤0.0002％或者平衡时间上限达360min后，再增加湿度，以此类推。

DVS检测图谱如图5所示，结果显示：在温度25℃，RH＝0％时，本晶型脱除5.1％结晶水；程序增湿过程中，再逐步吸收水分增重至5.4％，表明本晶型具有轻微的引湿性。程序降湿过程中，本晶型逐步脱水；吸附过程和脱附过程曲线差异较小，表明本晶型中的结晶水形式为“通道型”。

本发明公开和提出的利格列汀新晶型及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (10)

1.一种利格列汀的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在23.1±0.2°，23.5±0.2°，24.6±0.2°和27.1±0.2°处有衍射峰。

2.根据权利要求1所述的一种利格列汀的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.0±0.2°，8.1±0.2°，8.6±0.2°，9.7±0.2°，10.5±0.2°，13.4±0.2°和14.0±0.2°处有衍射峰。

3.根据权利要求2所述的一种利格列汀的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.2±0.2°，15.6±0.2°，16.7±0.2°，19.0±0.2°，19.5±0.2°，20.0±0.2°，21.4±0.2°，21.7±0.2°，25.9±0.2°和26.2±0.2°处有衍射峰。

4.根据权利要求3所述的一种利格列汀的晶型，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示。

5.根据权利要求4所述的一种利格列汀的晶型，其特征在于，所述晶型含有1-2.5分子结晶水。

6.根据权利要求5所述的一种利格列汀的晶型，其特征在于，所述晶型的差示扫描量热分析图谱在378.2±2K处有脱除结晶水分子的吸热峰，在402.0±2K处有放热峰，在482.7±2K处有熔化吸热峰。

7.根据权利要求6所述的一种利格列汀的晶型，其特征在于，所述晶型的差示扫描量热分析图谱如图2所示。

8.根据权利要求7所述的一种利格列汀的晶型，其特征在于，所述晶型的热重分析图谱如图3所示。

9.一种制备如权利要求1-8任意一项所述的晶型的方法，其特征在于：依次包括以下步骤：

步骤1：将利格列汀固体加入到溶剂中配制成悬浮液，并搅拌；

步骤2：将所述悬浮液升温至30-70℃，得到利格列汀的澄清液；

步骤3：向所述澄清液中加入纯化水；

步骤4：降温至0-20℃并恒温养晶0.5-2h，过滤所得晶浆液，干燥至恒重，即得。

10.一种药物组合物，其包含权利要求1-8中任意一项所述的利格列汀晶型以及一种或多种药学上可接受的载体。