CN109810095A - 一种盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法 - Google Patents
一种盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109810095A CN109810095A CN201910113923.0A CN201910113923A CN109810095A CN 109810095 A CN109810095 A CN 109810095A CN 201910113923 A CN201910113923 A CN 201910113923A CN 109810095 A CN109810095 A CN 109810095A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyrrone
- hydrochloric acid
- crystal form
- acid hydroxyl
- hydroxyl piperazine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 46
- FNHYGOXWMHJEPJ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypiperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.ON1CCNCC1 FNHYGOXWMHJEPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000005352 clarification Methods 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- BPPZXJZYCOETDA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CC1=CC=CC=C1 BPPZXJZYCOETDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDKGWGUUUVROTO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypiperazine Chemical compound ON1CCNCC1 KDKGWGUUUVROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Abstract
本发明涉及盐酸羟哌吡酮一种新的晶型以及其制备方法。所述的盐酸羟哌吡酮新晶型命名为晶型Ⅲ，其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在11.8°，14.4°，15.7°，18.7°，19.4°，26.2°，28.8°处有特征峰。本发明所获得的盐酸羟哌吡酮晶型Ⅲ纯度高、稳定性好，非常适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种盐酸羟哌吡酮的新晶型及其制备方法。
背景技术
盐酸羟哌吡酮，化学名为1-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-甲基]-吡啶-2(1H)-酮盐酸盐，结构式下所示，
CN102241667B公开了盐酸羟哌吡酮化合物及其制备方法，该化合物可用于预防或治疗5-HT系统功能紊乱相关的中枢神经系统疾病，包括抑郁症、躁狂症、认知缺陷、精神分裂症、疼痛等。
CN106892897A公开了羟哌吡酮游离碱新晶型I，该晶型X射线粉末衍射图谱中的2θ角在5.3，6.8，7.9，10.6，13.6，15.4，16.3，20.4，23.9处有特征峰，其差示扫描量热法分析图谱显示所述晶型I在146～150℃处有熔融吸热峰。
CN106928187A公开了盐酸羟哌吡酮新晶型II及其制备方法，该晶型X射线粉末衍射图谱中的2θ角在8.6，9.5，14.8，16.1，18.3，19.1，20.0，21.1处有特征峰，其热重分析图谱显示所述晶型II在73～145℃处有5.1％的失重。
同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此开发一种高纯度的、稳定的晶型、对于药品的生产和应用至关作用。
发明内容
本发明提供一种纯度高、稳定且重现性好的盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法，本发明中将新晶型命名晶型Ⅲ。
本发明所述的盐酸羟哌吡酮新晶型Ⅲ，使用Cu-Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中具有以下特征峰，其2θ角度值及相对强度如下表所示：
| 2θ | 相对强度(％) |
| 11.8° | 10.6 |
| 14.4° | 100 |
| 15.7° | 35.8 |
| 18.7° | 61.4 |
| 19.4° | 48.9 |
| 26.2° | 32.3 |
| 28.8° | 27.8 |
进一步地，所述新晶型Ⅲ，使用Cu-Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中具有以下特征峰，其2θ角度值及相对强度如下表所示：
| 2θ | 相对强度(％) |
| 10.5° | 7.5 |
| 11.8° | 10.6 |
| 14.4° | 100 |
| 15.7° | 35.8 |
| 16.8° | 6.3 |
| 18.7° | 61.4 |
| 18.9° | 20.5 |
| 19.1° | 16.7 |
| 19.4° | 48.9 |
| 21.2° | 12.4 |
| 22.7° | 15.6 |
| 25.2° | 12.8 |
| 25.5° | 16.9 |
| 26.2° | 32.3 |
| 28.8° | 27.8 |
| 31.6° | 14.6 |
| 39.4° | 5.9 |
本发明所述的盐酸羟哌吡酮新晶型Ⅲ，使用Cu-Kα辐射，其特征在于其具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明所述的盐酸羟哌吡酮新晶型Ⅲ，其特征在于，所述晶型Ⅲ的差示扫描量热分析(DSC)分析图谱显示所述晶型Ⅲ在224～243℃处有熔融吸热峰，并具有如图2所示的差示扫描量热分析图谱。
本发明同时提供一种制备上述盐酸羟哌吡酮新晶型Ⅲ的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将盐酸羟哌吡酮粗品与极性溶剂混合，加热使其溶清；
(b)将步骤(a)所得的溶液降温至析晶温度，搅拌析晶；
(c)过滤，干燥，得到盐酸羟哌吡酮新晶型Ⅲ。
其中，步骤(a)所述的极性溶剂优选甲醇，乙醇，丙酮，异丙醇中的一种或多种，进一步优选乙醇或丙酮；
步骤(a)盐酸羟哌吡酮与极性溶剂为重量比1：4～20，优选1：6～15；
优选盐酸羟哌吡酮粗品水分含量在1.0％及以下；优选极性溶剂水分含量在0.5％及以下。
步骤(a)加热溶解的温度优选40℃至回流温度，最优选50℃至回流温度。
步骤(b)的析晶温度为-10～30℃，优选-5～10℃；
步骤(b)的降温过程优选采用程序降温，程序降温速率控制在10～15℃/h。
本发明所提供的制备盐酸羟哌吡酮新晶型Ⅲ的方法工艺简单、操作简便、重现性好，不需要特殊的制备条件，所得盐酸羟哌吡酮新晶型Ⅲ为无水物，纯度高、稳定性好，因此非常适用于工业化生产和临床应用。
附图说明
图1根据本发明实施例1得到的盐酸羟哌吡酮新晶型Ⅲ的X射线粉末衍射图谱。
图2根据本发明实施例1得到的盐酸羟哌吡酮新晶型Ⅲ的差示扫描量热法分析图谱。
具体实施方式
以下具体的制备实施例在于详细说明本发明，实施例仅用于更详细具体说明之用，而非以任何形式限制本发明。
本发明所用的分析仪器：
(1)X-射线粉末衍射分析
仪器型号：X’Pert-Pro-MPD(Multi-Purpose Diffractometer)
测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽中，用载玻片将其平面与玻璃面刮齐平后，将样品置于X’Pert-Pro-MPD分析仪中，使用电压电流为45kV,40mA的Cu-X射线源，扫描范围为3～50°(2θ)，步长：0.0167°(2θ)，每步计数时间：50s，扫描总时间：20min。
(2)DSC热分析仪
仪器型号：Discovery DSC-250
测试方法：将待测样品(约2mg)置于样品盘中，在30℃下保持平衡，然后以10℃/min的速率加热至260℃。
实施例1
室温下，称取2.0g盐酸羟哌吡酮(水分含量1.0％)，加入30g丙酮(水分含量0.5％)，加热至55～65℃完全溶解，控制降温速率10～15℃/h，将溶解液降温至10℃，析出白色固体，继续搅拌1h过滤，干燥得到白色盐酸羟哌吡酮晶型Ⅲ。
实施例2
室温下，称取2.0g盐酸羟哌吡酮(水分含量0.8％)，加入24g乙醇(水分含量0.5％)，加热至80～90℃完全溶解，控制降温速度10～15℃/h，将溶解液降温至10℃，析出白色固体，继续搅拌1h过滤，干燥得到白色盐酸羟哌吡酮晶型Ⅲ。
实施例3
室温下，称取50g盐酸羟哌吡酮(水分含量1.0％)，加入600g乙醇(水分含量0.5％)，加热至80～90℃完全溶解，控制降温速度10～15℃/h，将溶解液降温至10℃，析出白色固体，继续搅拌1h过滤，干燥得到白色盐酸羟哌吡酮晶型Ⅲ。
实施例4
盐酸羟哌吡酮晶型Ⅲ的稳定性考察：
稳定性试验条件：T＝25±2℃，R＝60±5％
包装条件：一层聚乙烯袋，外套一层四层复合膜，抽真空后充氮气保护，放入纤维桶，密闭保存。
考察时间：二年。
稳定性考察结论：X-射线粉末衍射分析显示晶型未改变。
Claims (12)
1.一种盐酸羟哌吡酮的晶型，命名为晶型Ⅲ，其特征在于所述晶型Ⅲ的X射线粉末衍射图谱的特征峰，以2θ角和相对强度表示如下：
。
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于所述晶型Ⅲ的X射线粉末衍射图谱的特征峰，以2θ角和相对强度表示如下：
。
3.如权利要求1所述的晶型，其特征在于其具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
4.如权利要求1所述的晶型，其特征在于差示扫描量热分析图谱显示所述晶型Ⅲ的在224～243℃处有熔融吸热峰。
5.如权利要求1所述的晶型，其特征在于其具有如图2所示的差示扫描量热分析图谱。
6.权利要求1所述的晶型，用于预防或治疗5-HT系统功能紊乱相关的中枢神经系统疾病。
7.一种制备权利要求1-5任一项所述盐酸羟哌吡酮新晶型Ⅲ的方法，包括以下步骤：
(a)将盐酸羟哌吡酮与极性溶剂混合，加热使其溶清；
(b)将步骤(a)所得的溶液降温至析晶温度，搅拌析晶；
(c)过滤，干燥，得到盐酸羟哌吡酮新晶型Ⅲ。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)所述的极性溶剂选自甲醇，乙醇，丙酮，异丙醇中的一种或多种。
9.如权利要求7所述的制备方法，其中盐酸羟哌吡酮粗品中水分含量在1.0％及以下，极性溶剂水分含量在0.5％及以下。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸羟哌吡酮与极性溶剂为重量比1：4～20，优选1：6～15。
11.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述析晶温度为-10～30℃，优选-5～10℃。
12.如权利要求7所述的制备方法，其中步骤(b)的降温过程优选采用程序降温，程序降温速率控制在10～15℃/h。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910113923.0A CN109810095A (zh) | 2019-02-14 | 2019-02-14 | 一种盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法 |
| PCT/CN2020/075190 WO2020164565A1 (zh) | 2019-02-14 | 2020-02-14 | 一种盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910113923.0A CN109810095A (zh) | 2019-02-14 | 2019-02-14 | 一种盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109810095A true CN109810095A (zh) | 2019-05-28 |
Family
ID=66606599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910113923.0A Pending CN109810095A (zh) | 2019-02-14 | 2019-02-14 | 一种盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109810095A (zh) |
| WO (1) | WO2020164565A1 (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020164565A1 (zh) * | 2019-02-14 | 2020-08-20 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法 |
| CN113461662A (zh) * | 2020-03-31 | 2021-10-01 | 上海华汇拓医药科技有限公司 | 羟哌吡酮可药用盐的新晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102241667B (zh) * | 2010-05-14 | 2013-10-23 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 1-[(4-羟基哌啶-4基)甲基]吡啶-2(1h)-酮衍生物及其制备方法和用途 |
| CN106928187A (zh) * | 2015-12-31 | 2017-07-07 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法 |
| CN106562966B (zh) * | 2016-11-11 | 2019-07-16 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 化合物在抗创伤后应激障碍中的用途 |
| CN109810095A (zh) * | 2019-02-14 | 2019-05-28 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法 |
-
2019
- 2019-02-14 CN CN201910113923.0A patent/CN109810095A/zh active Pending
-
2020
- 2020-02-14 WO PCT/CN2020/075190 patent/WO2020164565A1/zh active Application Filing
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020164565A1 (zh) * | 2019-02-14 | 2020-08-20 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法 |
| CN113461662A (zh) * | 2020-03-31 | 2021-10-01 | 上海华汇拓医药科技有限公司 | 羟哌吡酮可药用盐的新晶型及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2020164565A1 (zh) | 2020-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW201827405A (zh) | 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白調控劑、醫藥組合物、治療方法及製備該調控劑之方法 | |
| US20220235039A1 (en) | Crystalline salt forms of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyld3) pyridazine-3-carboxamide | |
| US20070203178A1 (en) | Crystalline solvates of apixaban | |
| CN107531678A (zh) | Egfr抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用 | |
| WO2019228485A1 (zh) | 一种甲磺酸乐伐替尼新晶型及其制备方法 | |
| CN109810095A (zh) | 一种盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法 | |
| JP2023089169A (ja) | フロイミダゾピリジン化合物の合成方法、フロイミダゾピリジン化合物の結晶形態およびそれらの塩の結晶形態 | |
| US9957237B2 (en) | Crystal form of neptinib di-p-methylbenzenesulfonate, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing same | |
| CN116648247A (zh) | 吡唑取代的咪唑并[1,2-a]喹喔啉衍生物的盐型及晶型 | |
| US20220242873A1 (en) | Method for synthesizing furoimidazopyridine compound, polymorphic substance and polymorphic substance of salt | |
| WO2020244612A1 (zh) | Cdk9抑制剂的多晶型物及其制法和用途 | |
| CZ20131046A3 (cs) | Způsob přípravy bezvodé polymorfní formy N-6 Dasatinibu | |
| SG189931A1 (en) | Hydrate of 1-{(2s)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluoromethyl)-5,8-di- hydropyrido[3,4-d]pyrimidin-7(6h)-yl]-4-oxobutyl}-5,5-difluoro-piperidin-2-one tartrate | |
| CN109748919A (zh) | 一种利格列汀的晶型及其制备方法 | |
| WO2021000687A1 (zh) | Pac-1晶型的制备方法 | |
| CN107663166A (zh) | 洛美他派及其制备方法和用途 | |
| TW201922733A (zh) | 作為fgfr4抑制劑化合物的鹽型、晶型及其製備方法 | |
| CN105777656A (zh) | 萘普替尼对甲苯磺酸盐的β晶型及制备方法和含有其的药物组合物 | |
| TWI809330B (zh) | Cdk9抑制劑的多晶型物及其製法和用途 | |
| CN115947699B (zh) | 以烟酰胺为前驱体的依帕司他共晶及其制备方法 | |
| US20230271978A1 (en) | Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-b][1,4]oxazepin-3-yl)-4h-1,2,4-triazole-3-carboxamide | |
| CN111620891B (zh) | 一种多替拉韦关键中间体溶剂化物多晶型物及其制备方法和用途 | |
| CN102725294B (zh) | (s)-1-(4-(5-环丙基-1h-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-n-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺的晶型 | |
| CN108017668A (zh) | 一种高晶型纯度磷酸肌酸钠四水半合物及其制备方法与用途 | |
| EA045390B1 (ru) | Способ синтеза фуроимидазопиридинового соединения, кристаллическая форма фуроимидазопиридинового соединения и кристаллическая форма его соли |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20190528 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |