WO2019228485A1 - 一种甲磺酸乐伐替尼新晶型及其制备方法 - Google Patents
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- the X-ray powder diffraction pattern of the mesylate salt form X provided by the present invention has 2theta values of 22.84 ° ⁇ 0.2 °, 20.16 ° ⁇ 0.2 °, 9.46 ° ⁇ 0.2 °, 14.52 ° ⁇ 0.2 °, 24.86 There are characteristic peaks at ° ⁇ 0.2 °, 18.92 ° ⁇ 0.2 °, 26.82 ° ⁇ 0.2 °, 8.68 ° ⁇ 0.2 °, 10.32 ° ⁇ 0.2 °.
- the error of the 2 ⁇ diffraction angle is ⁇ 0.2.
Abstract
一种甲磺酸乐伐替尼的新晶型、其制备方法及制备治疗癌症的药物中的用途。
Description
本发明涉及药物晶型领域,具体涉及一种甲磺酸乐伐替尼的新晶型及其制备方法和用途。
乐伐替尼(Lenvatinib),化学名为:4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺,其结构式如(I)式所示。
乐伐替尼是由日本卫材株式会社研发的一种甲状腺癌药物。乐伐替尼是一种口服多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂,其与其受体具有新颖的结合模式,除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK外,还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性。2015年02月13日获得FDA批准,用于放射性碘难治性局部复发或转移的进展性分化型甲状腺癌患者的治疗,之后在欧盟和日本相继获批上市。
甲磺酸乐伐替尼不吸湿,不是溶剂合物,且为多晶型。专利CN100569753C、CN101337931B、CN101337932B和CN101337933B分别公开了乐伐替尼甲磺酸盐的晶型A、B、C、F(水合物)、I(醋酸合物)。结合专利试验数据可知,晶型A、C相对晶型B、I更稳定。
现有技术WO2018164436还公开了一种甲磺酸盐晶型M晶体,但溶解性仍然没有得到明显改善。
众所周知,对于药物的多晶型而言,不同的晶型可以具有不同的化学和物理特性,包括化学稳定性、溶解度、光学和机械性质等,这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产工艺过程,并且会影响到制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此,晶型的研究对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要意义。
本领域希望开发出比现有技术更加适合的可用于工业化大生产的新晶型,本发明符合这样的需求。
发明内容
本发明通过对甲磺酸乐伐替尼进行了深入的研究,意外发现了一种溶解性更好、稳定性更好的乐伐替尼甲磺酸盐新晶型,命名为晶型X。乐伐替尼甲磺酸盐即式(I)化合物的甲磺酸盐:
本发明提供的甲磺酸盐晶型X的X射线粉末衍射图在2theta值为22.84°±0.2°、20.16°±0.2°、9.46°±0.2°处具有特征峰。
进一步的,本发明提供的甲磺酸盐晶型X的X射线粉末衍射图在2theta值为22.84°±0.2°、20.16°±0.2°、9.46°±0.2°、14.52°±0.2°、24.86°±0.2°、18.92°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的,本发明提供的甲磺酸盐晶型X的X射线粉末衍射图在2theta值为22.84°±0.2°、20.16°±0.2°、9.46°±0.2°、14.52°±0.2°、24.86°±0.2°、18.92°±0.2°、26.82°±0.2°、8.68°±0.2°、10.32°±0.2°处具有特征峰。
更具体的,本发明提供了甲磺酸盐晶型X的一个具体实施方式,使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定,晶型X具有下表所示的衍射角、晶面间距和相对强度:
其中,2θ衍射角的误差为±0.2。
本发明提供的甲磺酸盐晶型X的DSC图谱在245.1℃和249.63℃有特征吸收峰。
再进一步的,本发明的提供的甲磺酸盐晶型X,具有基本如说明书附图1所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明提供的乐伐替尼甲磺酸盐晶型X,其差示扫描量热分析图基本如说明书附图2所示。
本发明提供的乐伐替尼甲磺酸盐晶型X,其热重分析图基本如说明书附图3所示。
本发明还提供了式(I)化合物的甲磺酸盐晶型X的制备方法,具体为将式(I)化合物与甲磺酸加入到适当的析晶溶剂中,通过加热溶解,再降温搅拌制得。
其中,析晶溶剂包括水、醇类的一种或者多种溶剂体系。醇类优选为甲醇。
析晶溶剂可为水和醇类的混合体系,其中水与甲醇体积比为(9mL~10mL):1mL。
具体的,式(I)化合物的甲磺酸盐晶型X的制备方法可以包括以下步骤:将乐伐替尼悬浮于甲醇和水的混合溶剂中,得到悬浮液,取甲磺酸滴加到该悬浮液,加热溶清,室温下搅拌析晶,离心取下层固体,干燥,即得。其中更进一步的,乐伐替尼与甲醇和水的混合溶剂质量体积比优选为1g:(10mL~11mL),甲醇与水的体积比优选为(9mL~10mL):1mL,溶解温度优选为60℃~70℃,析晶时间优选为20小时以上。所述干燥优选为室温进行。
本发明提供了式(I)化合物的甲磺酸盐晶型X可用于制备治疗癌症的药物,特别是甲状腺癌和肝癌药物制剂中的用途。
采用本发明技术方案制备的乐伐替尼甲磺酸盐晶型X具有以下优点:
1、本发明提供的乐伐替尼甲磺酸盐晶型X与已有的乐伐替尼甲磺酸盐晶型相比,溶解性能显著提升。
2、采用本发明制备乐伐替尼甲磺酸盐晶型X,反应条件温和、操作简单,重现性好,使用单一重结晶方法,所需溶剂量小且有利于回收利用,能够有效降低试剂成本、节约能源,有利于保护环境。
3、通过对本发明制备工艺的关键工艺参数控制,可以显著提高乐伐替尼甲磺酸盐的收率和质量,纯度高,溶出效果好,晶型质量稳定,使得实现工业化生产条件可控。
图1为乐伐替尼甲磺酸盐晶型X的XRPD图谱;
图2为乐伐替尼甲磺酸盐晶型X的DSC图谱;
图3为乐伐替尼甲磺酸盐晶型X的TGA图谱;
图4为乐伐替尼甲磺酸盐晶型X的
1H-NMR图谱;
图5为乐伐替尼甲磺酸盐晶型X的
13C-NMR图谱;
图6为乐伐替尼甲磺酸盐晶型X的红外图谱;
图7a1为实施例2乐伐替尼甲磺酸盐晶型高湿条件下放置7天的XRPD对比图谱;
图7a2为实施例2乐伐替尼甲磺酸盐晶型高湿条件下放置1月的XRPD对比图谱;
图7b为实施例2乐伐替尼甲磺酸盐晶型(2-8℃)放置10天的XRPD对比图谱;
图7c为实施例2乐伐替尼甲磺酸盐晶型在强光条件下放置7天的XRPD对比图谱;
图8为实施例2乐伐替尼甲磺酸盐晶型X 0天的的XRPD图谱。
以下将结合具体实施例对本发明作进一步的详细描述,本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案,并非限制本发明的实质和范围。
本发明中所用到的缩写的解释如下:
XRPD:X射线粉末衍射
DSC:差示扫描量热分析
TGA:热重分析
1H-NMR:液态核磁氢谱
13C-NMR:液态核磁碳谱
下述实施例中,所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。
化合物的结构是通过核磁共振(
1H NMR)来测定的。核磁共振(
1H NMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)为单位给出;核磁共振(
1H NMR)的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪进行,测定溶剂为六氘代二甲基亚砜(CDCl
3),内标为四甲基硅烷(TMS)。
本发明所述的X射线粉末衍射图(XRPD)的测定是采用辽宁丹东浩元DX-2700X粉末衍射仪进行采集,具体参数如下表所示:
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)测定数据在TAQ2000差示扫描量热仪采集,仪器参数如下表所示:
DSC | |
样品盘 | 铝盘,压盖 |
温度范围 | 室温-300℃ |
扫描速率 | 10℃/分钟 |
保护气体 | 氮气 |
本发明所述的热重分析(TGA)测定数据在TAQ5000热重分析仪上采集,仪器参数如下表所示:
TGA | |
样品盘 | 铂金盘,敞开 |
温度范围 | 室温-350℃ |
扫描速率 | 10℃/分钟 |
保护气体 | 氮气 |
本发明所述“室温”是指温度处于10~25℃之间。
实施例1:乐伐替尼甲磺酸盐晶型X的制备:
将20g乐伐替尼悬浮于180ml甲醇和20ml水的混合溶剂中,取4.5g甲磺酸(1.0单量)缓慢滴加到该悬浮液中,室温下搅拌30分钟,再加热至55℃使固体完全溶解。固体完全溶解后趁热过滤,滤液自然降温至室温,室温下搅拌20小时,离心取下层固体,所得固体置于25℃恒温干燥过夜,所得固体经检测为乐伐替尼甲磺酸盐晶型X,收率71%,HPLC检测纯度99.23%。
本实施例得到的晶型X的XRPD图如图1,
1H-NMR如图4,
13C-NMR如图5,红外谱图如图6。其中:
X射线粉末衍射的衍射角、晶面间距和相对强度如表1所示。
表1
2θ衍射角的误差为±0.2。
1H-NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,d
6-DMSO)δ9.00(d,J=6.6Hz,1H),8.73(s,1H),8.37(d,J=9.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.96(d,J=24.3Hz,2H),7.70(s,1H),7.66(d,J=2.8Hz,1H),7.38(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.29(d,J=2.4Hz,1H),6.98(d,J=6.6Hz,1H),4.10(s,3H),2.59(m,1H),2.40(s,3H),0.65-0.70(m,2H),0.57–0.30(m,2H).
13C-NMR数据如下:
13C NMR(101MHz,d
6-DMSO)δ167.33,164.82,161.07,155.39,148.13,146.05,142.65,135.76,128.25,125.24,121.98,121.73,120.38,114.05,103.56,100.76,56.92,40.10,39.89,39.74,39.68,39.47,39.26,39.06,38.85,22.34,6.20.
红外如下:
吸收峰(cm
-1):532.78,549.36,634,683.03,776.43,810.35,840.45,870.92,910.6,984.45,1038,1088.6,1153,1193.4,1239,1280,1349.7,1395.8,1454.7,1526.5,1588.7,1687,1708.6,3023.4,3137.7,3345.8,3480.4,3592。
晶型X的DSC如说明书附图2所述。
TGA如说明书附图3所示。
实施例2:乐伐替尼甲磺酸盐晶型X的制备方法
将2.0kg乐伐替尼悬浮于18.0L甲醇和2.0L水的混合溶剂中,取0.45kg甲磺酸(1.0单量)缓慢滴加到该悬浮液中(滴加2.5小时),室温下搅拌30分钟,再加热至55℃使固体完全溶解(溶解约2.0小时)。固体完全溶解后趁热过滤,滤液自然降温至室温,室温下搅拌20小时,离心取下层固体,所得固体置于25℃恒温干燥过夜,所得固体经检测为乐伐替尼甲磺酸盐晶型X,收率78%,HPLC检测纯度99.14%。
本实施例得到的晶型X的X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2
2θ衍射角的误差为±0.2。
其粉末衍射数据与实施例1数据基本保持一致,如图8所示。
实施例3:乐伐替尼甲磺酸盐晶型X的制备方法
将20.0g乐伐替尼悬浮于200mL甲醇和20mL水的混合溶剂中,取4.5g甲磺酸(1.0单量)缓慢滴加到该悬浮液中,室温下搅拌30分钟,再加热至55℃使固体完全溶解。固体完全溶解后趁热过滤,滤液自然降温至室温,室温下搅拌20小时,离心取下层固体,所得固体置于25℃恒温干燥过夜,所得固体经检测为乐伐替尼甲磺酸盐晶型X,收率73%,HPLC检测纯度99.24%。
本实施例得到的晶型X的X射线粉末衍射数据基本与图1一致。
试验例1:乐伐替尼甲磺酸盐晶型X溶解速度测定
为了考察本发明实施例样品晶型X与专利CN100569753C公布的无水晶型C溶解速度上的差异,将实施例2所得晶型X与晶型C样品分别加入500ml pH 1.0的介质(盐酸配制)和pH 6.8的介质(磷酸二氢钾缓冲溶剂配制),37℃搅拌(50r/min),于5min,10min,15min,20min,30min,45min和60min采用高效液相色谱测定介质中乐伐替尼的浓度。实验结果如下表3所示。
表3
溶解速度试验结果表明,与乐伐替尼甲磺酸盐晶型C相比,本发明晶型X显示了优异的溶解速度和溶解度,特别是在pH为1.0的介质中5min内的溶解速度是晶型C的3倍。试验例2:乐伐替尼甲磺酸盐晶型X稳定性研究
取6份乐伐替尼甲磺酸盐晶型X样品,分别放入洁净的培养皿中敞口平摊放置。a)考察在高湿(25℃、RH93.5%)条件下样品的稳定性,分别在7天和30天取样,对放置前后的样品进行XRPD测试,并进行对比;b)考察在存储温度(2-8℃)放置10天样品的稳定性,对放置前后的样品进行XRPD测试,并进行对比;c)考察在强光(1.2×10
6Lux±500Lx)照射下放置7天样品的稳定性,对放置前后的样品进行XRPD测试,并进行对比。结果见下表4。由表4的结果可知,本发明的乐伐替尼甲磺酸盐晶型X在稳定性实验前后没有发生转晶,且特征峰保持了高度的一致性,证明本发明乐伐替尼甲磺酸盐晶型X具有相当好的稳定性。
表4稳定性试验结果
试验例3:乐伐替尼甲磺酸盐晶型X大鼠的药代动力学研究
1试验材料
1.1受试药
乐伐替尼甲磺酸盐晶型X,实施例1制备,由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供,黄色固体,批号:190301。
1.2试验试剂
玉米油,由益海家嘉里食品营销有限公司提供,批号GB19111。
1.3供试品的配制
称取约20mg受试药,加入8mL的植物油充分震荡后,配制成2.5mg/mL的混悬液。
1.4试验仪器
1mL注射器、酒精、棉花、15mL离心管、采血管、EP管等。
2实验动物
SD大鼠,全雄性,6只,200-220g,由成都达硕生物科技有限公司提供。
3试验方法
按10mg/kg灌胃给药,在给药前以及给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h,颈静脉取血0.2mL,置于EDTA-K2抗凝管中,3000r/min,离心10min,分离血浆,-80℃冰箱冷冻。采血全部结束后,自主分析测定各血样中的血药浓度,并计算受试物的参数(达到最大血浆浓度的时间Tmax、最大血浆浓度Cmax、AUC
last)。基于得到的参数,计算其平均值和标准偏差,具体结果见表5。
表5药代动力学试验结果
检测结果 | Tmax(h) | Cmax(ng/mL) | AUC last(h*ng/mL) |
晶型X | 1.17±0.41 | 9866.67±2565.49 | 90867.23±19610.04 |
由表5可知,本发明晶型X达到最大血浆浓度的时间为1.17±0.41h,最大血浆浓度为9866.67±2565.49ng/mL,AUC
last为90867.23±19610.04h*ng/mL。表明晶型X在动物体内有较好的吸收,有利于提高药物的生物利用度,从而提升药物的治疗效果。
试验例4:乐伐替尼甲磺酸盐晶型X比格犬的药代动力学研究
将乐伐替尼甲磺酸盐晶型X(实施例1中得到的晶型)在研钵中粉碎后,装入胶囊,对比格犬口服给药(n=4),给药后再口服给予10mL水。给药剂量以游离体计算设定为3mg/kg,给药前一天禁食,给药后8h再开始进食。给药前及给药后各时间点经脉取血,置于抗凝管中,离心后分离血浆,-80℃冰箱冷冻。采血全部结束后,分析测定各血样中的血药浓度,并计算各受试物的参数(达到最大血浆浓度的时间Tmax、最大血浆浓度Cmax、AUC
last等),基于得到的参数,计算其平均值和标准偏差。由试验结果可知,晶型X在动物体内有较好的吸收,有利于提高药物的生物利用度,从而提升药物的治疗效果。
Claims (10)
- 根据权利要求1所述的晶型X,其特征在于:其X射线粉末衍射图在2theta值为22.84°±0.2°、20.16°±0.2°、9.46°±0.2°、14.52°±0.2°、24.86°±0.2°、18.92°±0.2°处具有特征峰。
- 根据权利要求1或2所述的晶型X,其特征在于:其X射线粉末衍射图在2theta值为22.84°±0.2°、20.16°±0.2°、9.46°±0.2°、14.52°±0.2°、24.86°±0.2°、18.92°±0.2°、26.82°±0.2°、8.68°±0.2°、10.32°±0.2°处具有特征峰。
- 根据权利要求1所述的晶型X,其特征在于:其具有基本如附图1所示的X射线粉末衍射图谱。
- 根据权利要求1所述的晶型X,其特征在于,该晶型的DSC图谱在245.1℃和249.63℃有特征吸收峰。
- 一种制备权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物的甲磺酸盐晶型X的制备方法,其特征在于:将式(I)化合物与甲磺酸加入到适当的析晶溶剂中,通过加热溶解,再降温搅拌制得。
- 根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于:所述析晶溶剂包括水、醇类的一种或者多种溶剂体系。
- 根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:所述醇类为甲醇。
- 根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:所述晶溶剂为水和醇类的混合体系,其中水与甲醇体积比为(9mL~10mL):1mL。
- 如权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物的甲磺酸盐晶型X用于制备治疗癌症的药物中的用途。
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US (1) | US11634388B2 (zh) |
CN (1) | CN112204011A (zh) |
WO (1) | WO2019228485A1 (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111233762A (zh) * | 2020-02-20 | 2020-06-05 | 天津理工大学 | 一种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶及其制备方法 |
CN111793027A (zh) * | 2020-08-07 | 2020-10-20 | 天津理工大学 | 一种乐伐替尼与苯甲酸的共晶及其制备方法 |
CN114174264A (zh) * | 2020-04-24 | 2022-03-11 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种甲磺酸仑伐替尼晶型xi及其制备方法 |
CN114213322A (zh) * | 2022-01-05 | 2022-03-22 | 中国药科大学 | 甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101337931A (zh) * | 2003-12-25 | 2009-01-07 | 卫材R&D管理有限公司 | 喹啉羧酰胺的甲磺酸盐的醋酸合物的结晶(i)及其制备方法 |
WO2016184436A1 (zh) * | 2015-05-21 | 2016-11-24 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法 |
CN107266363A (zh) * | 2016-04-06 | 2017-10-20 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 甲磺酸乐伐替尼药物杂质的制备方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2006260148B9 (en) * | 2005-06-23 | 2009-09-17 | Eisai R&D Managment Co., Ltd. | Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)- 7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for producing the same |
HRP20221047T1 (hr) * | 2014-08-28 | 2022-11-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju |
-
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101337931A (zh) * | 2003-12-25 | 2009-01-07 | 卫材R&D管理有限公司 | 喹啉羧酰胺的甲磺酸盐的醋酸合物的结晶(i)及其制备方法 |
WO2016184436A1 (zh) * | 2015-05-21 | 2016-11-24 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法 |
CN107266363A (zh) * | 2016-04-06 | 2017-10-20 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 甲磺酸乐伐替尼药物杂质的制备方法 |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111233762A (zh) * | 2020-02-20 | 2020-06-05 | 天津理工大学 | 一种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶及其制备方法 |
CN111233762B (zh) * | 2020-02-20 | 2021-12-28 | 天津理工大学 | 一种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶及其制备方法 |
CN114174264A (zh) * | 2020-04-24 | 2022-03-11 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种甲磺酸仑伐替尼晶型xi及其制备方法 |
KR20230003036A (ko) * | 2020-04-24 | 2023-01-05 | 청두 이스턴 바이오파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 | 렌바티닙 메실레이트의 결정형 xi 및 이의 제조방법 |
KR102581450B1 (ko) | 2020-04-24 | 2023-09-21 | 청두 이스턴 바이오파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 | 렌바티닙 메실레이트의 결정형 xi 및 이의 제조방법 |
CN114174264B (zh) * | 2020-04-24 | 2024-02-27 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种甲磺酸仑伐替尼晶型xi及其制备方法 |
CN111793027A (zh) * | 2020-08-07 | 2020-10-20 | 天津理工大学 | 一种乐伐替尼与苯甲酸的共晶及其制备方法 |
CN111793027B (zh) * | 2020-08-07 | 2021-12-03 | 天津理工大学 | 一种乐伐替尼与苯甲酸的共晶及其制备方法 |
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CN114213322B (zh) * | 2022-01-05 | 2023-11-07 | 中国药科大学 | 甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶及其制备方法 |
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