KR20230003036A - 렌바티닙 메실레이트의 결정형 xi 및 이의 제조방법 - Google Patents

렌바티닙 메실레이트의 결정형 xi 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230003036A
KR20230003036A KR1020227041200A KR20227041200A KR20230003036A KR 20230003036 A KR20230003036 A KR 20230003036A KR 1020227041200 A KR1020227041200 A KR 1020227041200A KR 20227041200 A KR20227041200 A KR 20227041200A KR 20230003036 A KR20230003036 A KR 20230003036A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
lenvatinib mesylate
crystalline form
ethyl acetate
preparation
purified water
Prior art date
Application number
KR1020227041200A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102581450B1 (ko
Inventor
후이커 구
시아오챠오 시엔
져 딩
잉 왕
Original Assignee
청두 이스턴 바이오파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
스촨 칭무 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 청두 이스턴 바이오파마슈티컬 컴퍼니 리미티드, 스촨 칭무 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 filed Critical 청두 이스턴 바이오파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20230003036A publication Critical patent/KR20230003036A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102581450B1 publication Critical patent/KR102581450B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI는 X선 분말 회절 패턴이 도 1에 도시된 바와 같다. 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI는 우수한 용해도, 우수한 약동학적 특성 및 우수한 안정성을 가지며, 렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조 방법은 공정 조건이 온화하며, 용매계가 간단하여 회수가 용이하고, 조작이 간단하며, 안정성이 우수하다.

Description

렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI 및 이의 제조방법
본 출원은 약물 결정형 분야에 관한 것으로, 특히 렌바티닙 메실레이트의 결정형 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
렌바티닙(Lenvatinib)은 화학명이 4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드이고, 그의 구조식은 하기 식(I)에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00001
렌바티닙은 일본 에자이(주)가 개발한 갑상선암 및 간암 치료제이다. 렌바티닙은 경구용 다중 수용체 티로신 인산화효소(RTK) 억제제로서 신규한 방식으로 그의 수용체와 결합함으로써, 종양 증식에 관여하는 다른 혈관 생성 촉진과 발암 신호 통로 관련 RTK를 억제하는 외에도 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체의 인산화효소 활성을 선택적으로 억제할 수 있다. 2015년 2월 13일 FDA로부터, 방사성 요오드에 반응하지 않는 국소 재발 또는 전이성의 진행성 분화 갑상선암 환자의 치료제로 승인을 받았고, 이후 유럽연합 및 일본에서 시판 승인을 받았으며, 2018년 9월 5일 중국 약품감독관리국으로부터, 이전에 전신 요법을 받은 적이 없는 절제 불가능한 간암 환자의 치료제로 승인을 받았다.
특허 CN100569753C, CN101337931B, CN101337932B 및 CN101337933B에는 렌바티닙 메실레이트의 결정형 A, B, C, F 및 I가 개시되어 있다. 여기서 무수 결정형 B는 상이한 습도 조건에서 결정형 C 또는 그와의 혼성결정으로 변태하고, 결정형 I도 상이한 습도 조건에서 결정형 C 또는 그와의 혼성결정으로 변태하므로, 형태 B와 형태 I은 덜 안정적이다.
보다시피, 당업계에서 안정성이 좋고 제품 품질이 보다 우수하며 제조 공정이 간단하고 산업적 생산에 적합한 렌바티닙 메실레이트의 결정형 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이 여전히 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 종래 기술에서 렌바티닙 메실레이트의 결정형에 있어서 그 안정성이 좋지 않고 제품 품질이 불안정하며 제조 공정이 번거롭고 양산화가 불가능한 문제점들을 해결하는, 렌바티닙 메실레이트의 결정형을 제공하는 데 있다.
상술한 기술적 과제를 해결하기 위한 본 발명의 기술적 해결수단은 하기와 같다.
X선 분말 회절 패턴이 회절각(2θ) 약 5.73o±0.2o, 8.03o±0.2o, 11.45o±0.2o, 12.75o±0.2o, 16.15o±0.2o, 17.24o±0.2o, 18.16o±0.2o, 19.69o±0.2o, 20.68o±0.2o, 22.15o±0.2o, 22.96o±0.2o, 23.76o±0.2o, 24.32o±0.2o, 25.13o±0.2o, 26.32o±0.2o, 27.00o±0.2o, 28.87o±0.2o, 29.51o±0.2o, 34.90o±0.2o에서의 피크를 포함하는, 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI를 제공한다.
바람직하게는 상기 결정형 XI는 X선 분말 회절 패턴이 기본적으로 도 1에 도시된 바와 같다.
바람직하게는 상기 결정형 XI는 시차 주사 열량법(DSC)에 의한 흡열 피크의 온도가 각각 114.05±5℃ 및 158.56±5℃이다.
바람직하게는 상기 결정형 XI는 열중량 분석(TGA)에 의해 30~140℃ 범위에서 약 6.94%의 중량 손실을 나타낸다.
바람직하게는 상기 결정형 XI는 수분 함량이 6.5%이다.
바람직하게는 상기 결정형 XI는 2개의 결정수를 함유하는 렌바티닙 메실레이트 이수화물이다.
본 발명은 또한,
상온에서 에틸아세테이트와 정제수를 일정한 부피비로 균일하게 교반 혼합하는 단계 (1);
상기 단계 (1)의 혼합 용매에 렌바티닙 메실레이트를 가하는 단계 (2); 및
상기 단계 (2)의 현탁액이 균일하게 분산된 후, 일정량의 결정형 XI의 종결정을 가하고 15~40℃의 온도에서 4~24시간 동안 교반한 후 감압 여과 및 건조하여 고체 분말, 즉 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI를 수득하는 단계 (3)을 포함하는, 렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는 상기 단계 (1)에서 에틸아세테이트와 정제수의 일정한 부피비는 100mL:(2~10)mL이고, 보다 바람직하게는 에틸아세테이트와 정제수의 일정한 부피비는 100mL:(2~5)mL, 가장 바람직하게는 100mL:3mL이다.
바람직하게는 상기 단계 (2)에서 렌바티닙 메실레이트와 상기 단계 (1)의 혼합 용매 중 에틸아세테이트의 질량부피비는 1g:(10~30)mL이며, 보다 바람직하게는 렌바티닙 메실레이트와 상기 단계 (1)의 혼합 용매 중 에틸아세테이트의 질량부피비는 1g:(15~25)mL, 가장 바람직하게는 1g:20mL이다.
바람직하게는 상기 단계 (3)에서 일정량의 결정형 XI의 종결정은 렌바티닙 메실레이트 투여량에 대하여 질량 분율이 0~10%이고, 보다 바람직하게는 일정량의 결정형 XI의 종결정은 렌바티닙 메실레이트 투여량에 대하여 질량 분율이 2~6%, 가장 바람직하게는 5%이다.
바람직하게는 반응 온도는 20~30℃, 보다 바람직하게는 20~25℃, 가장 바람직하게는 25℃이다.
바람직하게는 교반 시간은 6~12시간, 보다 바람직하게는 6~10시간, 가장 바람직하게는 8시간이다.
더욱 바람직하게는 렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조 방법은,
상온에서 에틸아세테이트와 정제수를 균일하게 교반 혼합하는 단계 (1) - 에틸아세테이트와 정제수의 부피비는 100mL:3mL임 - ;
상기 단계 (1)의 혼합 용매에 렌바티닙 메실레이트를 가하는 단계 (2) - 렌바티닙 메실레이트와 에틸아세테이트의 질량 부피비는 1g:20mL임 - ; 및
상기 단계 (2)의 현탁액이 균일하게 분산된 후, 렌바티닙 메실레이트 투여량에 대하여 질량 분율이 5%인 결정형 XI의 종결정을 가하고, 25℃에서 8시간 동안 교반한 후 감압 여과 및 건조하여 고체 분말, 즉 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI를 수득하는 단계 (3)을 포함한다.
본 발명에 의해 제조된 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI는 다음과 같은 이점을 갖는다.
1. 본 발명의 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI는 우수한 용해도, 우수한 약동학적 특성 및 우수한 안정성을 가지며 약물 제제의 제조에 적합하다.
2. 본 발명의 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI는 고온, 고습 및 광 조건에서 안정한 결정형을 유지할 수 있다.
3. 본 발명의 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI는 우수한 유동성, 우수한 압축성, 높은 벌크 밀도, 낮은 흡습성 및 균일한 입자 크기 분포를 갖는다.
4. 본 발명의 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI는 순도가 높고, 유기 용매화물이 아니며, 유기 용매 잔류 위험이 없고 안전성이 높다.
5. 본 발명의 렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조 방법은 아세트산의 사용을 피할 수 있고, 수득되는 생성물은 순도가 높고, 불순물이 적으며, 수율이 높고, 공정 조건이 온화하며, 용매계가 간단하여 회수가 용이하고, 조작이 간단하며, 안정성이 우수하여, 킬로그램 수준의 제품을 안정적으로 제조할 수 있으며 대규모 산업 생산에 유리하다.
도 1은 실시예 1에 따른 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI의 XRD 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 실시예 1에 따른 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 실시예 1에 따른 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI의 TGA 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 실시예 1에 따른 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI의 DVS 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 실시예 11에 따른 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI의 상이한 저장 조건 하의 XRD 비교 스펙트럼을 나타낸다.
이하 본 출원은 실시예를 참조하여 더 상세히 설명될 것이다. 본 출원의 실시예는 단지 본 출원의 기술적 해결수단을 예시하기 위한 것으로서, 본 출원의 실질 및 범위는 이에 제한되지 않는다.
본 출원에서 사용되는 약어에 대한 설명은 다음과 같다.
XRD: X선 분말 회절
본 출원에 따른 X선 분말 회절(XRD) 측정은 Liaoning Dandong Haoyuan사 DX-2700B 분말 회절계를 사용하여 수집된 것으로서, 구체적인 파라미터는 다음과 같다.
Figure pct00002
DSC: 시차 주사 열량계
본 출원에 따른 시차 주사 열량(DSC)의 측정은 METTLER TOLEDO 모델명 DSC-1을 사용하여 수집된 것으로서, 승온 속도는 10℃/min이고, 온도 범위는 25~250℃이며, 시험 과정에서 질소 퍼징 속도는 60mL/min이다.
TGA: 열중량 분석기
본 출원에 따른 열중량 분석(TGA)의 측정은 METTLER TOLEDO 모델명 TGA-2를 사용하여 수집된 것으로서, 승온 속도는 10℃/min이고 온도 범위는 30~250℃이며, 시험 과정에서 질소 퍼징 속도는 20mL/min이다.
DVS: 동적 증기 흡착 분석기
본 출원에 따른 동적 증기 흡착 분석(DVS)의 측정은 TA 모델명 Q5000SA를 사용하여 수집된 것으로서, 평형 온도는 25℃이고, 구체적인 시험 파라미터는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00003
KF: 칼피셔 수분 측정기
본 출원에 따른 수분은 Metrohm(Swiss Metrohm) 모델명 870KF Titrino plus의 칼피셔 수분 측정기로 측정된 것이다.
GC: 가스 크로마토그래프
본 출원에 따른 용매 잔류물은 Agilent사 모델명 7890B 가스 크로마토그래프로 측정된 것으로서, 구체적인 파라미터는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00004
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HPLC 스펙트럼의 측정은 Agilent 1260DAD 액체 크로마토그래프로 수행된 것이다. 본 출원에서 렌바티닙 메실레이트의 HPLC 순도는 하기 방법으로 수행된다.
(1) 옥타데실실란 결합 실리카겔로 채워진 컬럼
(2) 검출기: UV 검출기(파장 252nm 및 205nm)
(3) 유속: 분당 1mL
(4) 실행 시간: 용매 피크부터 시작하여, 렌바티닙 피크 머무름 시간의 약 2.7배임
(5) 검액: 본 샘플 12.5mg을 정밀하게 달아 용매에 용해시켜 1mL당 약 0.5mg을 함유하는 용액으로 희석하여 검액으로 함
(6) 주입량: 10 μL, 자동적분법으로 검액을 측정하고 피크면적에 따라 샘플 중 렌바티닙의 순도를 계산함.
용매 스크리닝 실험
렌바티닙 메실레이트의 신규 결정형을 발견하기 위해, 본 발명자들은 일정량의 렌바티닙 메실레이트를 반응 용매에 현탁시키고, 25℃에서 6~8시간 동안 교반하고, 감압 여과 및 건조 방법으로 신규 결정형을 스크리닝하였다.
반응 용매를 스크리닝한 결과, 반응 용매가 에틸아세테이트와 물의 혼합 용매인 경우 렌바티닙 메실레이트의 신규 결정형 XI를 수득할 수 있음을 놀랍게도 확인하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure pct00005
상기 표 1에서 보다시피, 메탄올, 에탄올, 아세톤 등과 같은 순수한 유기용매를 반응용매로 사용 시 수득된 생성물은 결정형 A 또는 결정형 C이고, 다른 혼합 용매를, 예를 들어 에탄올과 물의 혼합 용매를 반응용매로 사용 시 수득된 생성물은 결정형 A이다. 표 1에서 보다시피, 에틸아세테이트와 물의 부피비가 100mL:(2~10)mL인 경우에만 결정형 XI를 제조할 수 있으며, 효과가 가장 좋고 방법이 가장 안정적이다.
실시예 1: 렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조
상온에서 200mL 에틸아세테이트와 10mL 정제수를 균일하게 교반 혼합한 후, 에틸아세테이트와 정제수의 혼합 용매에 렌바티닙 메실레이트 10.0g을 가하고, 현탁액이 균일하게 분산될 때까지 기다린 후 24시간 동안 25℃에서 교반한 후, 감압 여과 및 건조하여, 9.1g의 고체 분말을 수득하였다. 수율은 91.0%, 순도는 99.73%이다.
1H-NMR 데이터는 다음과 같다:
Figure pct00006
Cu-ka선을 이용하여, 수득된 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI에 대해 X선 분말 측정을 수행하였으며, 획득된 XRD 스펙트럼은 도 1에 도시된 바와 같고, 관련 데이터는 표 2에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00007
수득된 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI에 대해 DSC 분석을 수행한 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 114.05±5℃ 및 158.56±5℃에서 흡열 피크를 나타낸다.
수득된 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI에 대해 TGA 분석을 수행한 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 30~140℃범위에서 약 6.94%의 중량 손실을 나타낸다.
수득된 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI에 대해 수분 측정을 수행한 결과, 수분 함량은 6.5%이다.
수득된 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI에 대해 에틸아세테이트 용매 잔류량을 측정한 결과, 그 에틸아세테이트 용매 잔류량은 0.068%이다.
TGA 중량 손실, 수분 및 잔류 용매 데이터를 참조하면, 결정형 XI는 2개의 결정수를 함유하는 렌바티닙 메실레이트 이수화물(이론적 수분 함량은 6.44%임)임을 알 수 있다.
실시예 2: 렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조
상온에서 에틸아세테이트 200mL와 정제수 4mL를 균일하게 교반 혼합한 후, 에틸아세테이트와 정제수의 혼합 용매에 렌바티닙 메실레이트 10.0g을 가하고, 현탁액이 균일하게 분산된 후 결정형 XI의 종결정 0.3g을 가하고 25℃에서 8시간 동안 교반한 후, 감압 여과 및 건조하여 9.2g의 고체 분말을 수득하였다. 수율은 92.0%, 순도는 99.77%이며, XRD 데이터는 기본적으로 실시예 1과 일치하였다.
실시예 3: 렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조
상온에서 에틸아세테이트 2000mL와 정제수 60mL를 균일하게 교반 혼합한 후, 에틸아세테이트와 정제수의 혼합 용매에 렌바티닙 메실레이트 100.0g을 가하고, 현탁액이 균일하게 분산된 후 결정형 XI의 종결정 5.0g을 가하고 25℃에서 8시간 동안 교반한 후, 감압 여과 및 건조하여 93.0g의 고체 분말을 수득하였다. 수율은 93.0%, 순도는 99.76%이며 XRD 데이터는 기본적으로 실시예 1과 일치하였다.
실시예 4: 렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조
상온에서 에틸아세테이트 200mL와 정제수 20mL를 균일하게 교반 혼합한 후, 에틸아세테이트와 정제수의 혼합 용매에 렌바티닙 메실레이트 10.0g을 가하고, 현탁액이 균일하게 분산된 후 결정형 XI의 종결정 1.0g을 가하고 20℃에서 8시간 동안 교반한 후, 감압 여과 및 건조하여 9.2g의 고체 분말을 수득하였다. 수율은 92.0%, 순도는 99.75%이며 XRD 데이터는 기본적으로 실시예 1과 일치하였다.
실시예 5: 렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조
상온에서 에틸아세테이트 100mL와 정제수 2mL를 균일하게 교반 혼합한 후, 에틸아세테이트와 정제수의 혼합 용매에 렌바티닙 메실레이트 10.0g을 가하고, 현탁액이 균일하게 분산된 후 결정형 XI의 종결정 0.5g을 가하고 15℃에서 8시간 동안 교반한 후, 감압 여과 및 건조하여 9.3g의 고체 분말을 수득하였다. 수율은 93.0%, 순도는 99.73%이며 XRD 데이터는 기본적으로 실시예 1과 일치하였다.
실시예 6: 렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조
상온에서 에틸아세테이트 100mL와 정제수 10mL를 균일하게 교반 혼합한 후, 에틸아세테이트와 정제수의 혼합 용매에 렌바티닙 메실레이트 10.0g을 가하고, 현탁액이 균일하게 분산된 후 결정형 XI의 종결정 0.5g을 가하고 30℃에서 8시간 동안 교반한 후, 감압 여과 및 건조하여 9.1g의 고체 분말을 수득하였다. 수율은 91.0%, 순도는 99.71%이며 XRD 데이터는 기본적으로 실시예 1과 일치하였다.
실시예 7: 렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조
상온에서 에틸아세테이트 300mL와 정제수 6mL를 균일하게 교반 혼합한 후, 에틸아세테이트와 정제수의 혼합 용매에 렌바티닙 메실레이트 10.0g을 가하고, 현탁액이 균일하게 분산된 후 결정형 XI의 종결정 0.2g을 가하고 40℃에서 4시간 동안 교반한 후, 감압 여과 및 건조하여 9.0g의 고체 분말을 수득하였다. 수율은 90.0%, 순도는 99.69%이며 XRD 데이터는 기본적으로 실시예 1과 일치하였다.
실시예 8: 렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조
상온에서 에틸아세테이트 300mL와 정제수 30mL를 균일하게 교반 혼합한 후, 에틸아세테이트와 정제수의 혼합 용매에 렌바티닙 메실레이트 10.0g을 가하고, 현탁액이 균일하게 분산된 후 결정형 XI의 종결정 0.6g을 가하고 25℃에서 8시간 동안 교반한 후, 감압 여과 및 건조하여 9.1g의 고체 분말을 수득하였다. 수율은 91.0%, 순도는 99.76%이며 XRD 데이터는 기본적으로 실시예 1과 일치하였다.
실시예 9: 렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조
상온에서 에틸아세테이트 150mL와 정제수 3mL를 균일하게 교반 혼합한 후, 에틸아세테이트와 정제수의 혼합 용매에 렌바티닙 메실레이트 10.0g을 가하고, 현탁액이 균일하게 분산된 후 결정형 XI의 종결정 0.5g을 가하고 25℃에서 6시간 동안 교반한 후, 감압 여과 및 건조하여 9.2g의 고체 분말을 수득하였다. 수율은 92.0%, 순도는 99.72%이며 XRD 데이터는 기본적으로 실시예 1과 일치하였다.
실시예 10: 렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조
상온에서 에틸아세테이트 250mL와 정제수 5mL를 균일하게 교반 혼합한 후, 에틸아세테이트와 정제수의 혼합 용매에 렌바티닙 메실레이트 10.0g을 가하고, 현탁액이 균일하게 분산된 후 결정형 XI의 종결정 0.5g을 가하고 25℃에서 12시간 동안 교반한 후, 감압 여과 및 건조하여 9.1g의 고체 분말을 수득하였다. 수율은 91.0%, 순도는 99.73%이며 XRD 데이터는 기본적으로 실시예 1과 일치하였다.
실시예 11: 렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조
상온에서 에틸아세테이트 5000mL와 정제수 150mL를 균일하게 교반 혼합한 후, 에틸아세테이트와 정제수의 혼합 용매에 렌바티닙 메실레이트 250.0g을 가하고, 현탁액이 균일하게 분산된 후 결정형 XI의 종결정 12.50g을 가하고 25℃에서 8시간 동안 교반한 후, 감압 여과 및 건조하여 232.8g의 고체 분말을 수득하였다. 수율은 93.1%, 순도는 99.78%이며 XRD 데이터는 기본적으로 실시예 1과 일치하였다.
실시예 12: 렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조
상온에서 에틸아세테이트 30L와 정제수 750mL를 균일하게 교반 혼합한 후, 에틸아세테이트와 정제수의 혼합 용매에 렌바티닙 메실레이트 1.5kg을 가하고 25℃에서 10시간 동안 교반한 후 감압 여과 및 건조하여 고체 분말 1.4kg를 수득하였다. 수율은 93.3%, 순도는 99.95%이며 XRD 데이터는 기본적으로 실시예 1과 일치하였다.
실험예 1: 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI의 흡습성 실험
실시예 1에서 제조된 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI에 대해 DVS 분석을 수행한 결과, 도 4에 나타낸 바와 같다. 도 4에서 보다시피, 상대 습도 0~40% 범위에서 중량 손실이 약 0.33%이며, 이는 해당 결정형이 상대적으로 안정적이며 상대 습도가 0%로 떨어지더라도 결정수를 잃지 않음을 설명한다. 또한, 상대 습도 40~80% 범위에서 흡습에 의한 중량 증가가 약 0.25%이며, 이는 해당 결정형의 흡습성이 매우 작으며 상대 습도가 80%로 높더라도 흡습에 의한 중량 증가는 여전히 매우 작음을 설명한다.
실험예 2: 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI의 안정성 실험
실시예 11에서 제조된 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI 샘플을 각각 상이한 저장 조건에 두고, 샘플의 결정형 및 불순물 안정성을 평가하였는바, 샘플을 30일 후에 채취하여 제시된 HPLC 검출 방법에 따라 순도를 측정하였다. 그 결과는 표 3에 나타낸 바와 같고, XRD 스펙트럼은 도 5에 도시된 바와 같다.
Figure pct00008
상기 조건 하에서, 도 5에서 보다시피 실시예 11에서 제조된 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI는 0일째와 30일째에 기본적으로 일치한 XRD 패턴을 나타내므로 결정형 변화가 없었다.
상기 조건 하에서, 표 3의 데이터로부터 보다시피 실시예 11에서 제조된 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI의 순도는 고온 60℃ 고습도 92.5%, 고습도 75% 및 광조사 조건에서 큰 변화가 없었다.
요약하면, 실시예 11에서 제조된 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI는 고온, 고습 및 광조사 조건에서 안정성을 유지할 수 있고, 우수한 내열성, 고내습성 및 내광성을 갖는다.
실험예 3: 렌바티닙 메실레이트 XI형 분말의 유동성 실험
실시예 12에서 제조된 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI 및 참고특허 CN100569753C에 따라 제조된 결정형 C에 대해 분말 유동성 실험을 수행하였고, 그 시험 결과는 하기 표 4에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00009
<제제 기술 백과전서> 제2판 제1권 "고체 재료의 유동성"에 따르면, 탭 밀도 실험에서 재료를 더 세게 압착할수록 유동성이 더 나빠지므로, 압축 계수를 이용(압축 계수(%)=100%(탭 밀도-벌크 밀도)/탭 밀도)하여 유동성을 평가할 수 있는바, 압축 계수가 클수록 분말의 유동성이 더 나빠져 분말의 균일한 혼합에 더 불리하므로 타정 다이 또는 캡슐 충전에 영향을 미치게 되어, 궁극적으로 제제 제품의 품질, 함량 균일성, 경도 및 붕해 용출에 영향을 미친다. 표 4에서 보다시피, 결정형 C의 압축 계수가 결정형 XI의 압축 계수보다 훨씬 더 높으며, 이는 결정형 XI의 유동성이 결정형 C의 유동성보다 훨씬 우수하며, 이는 후속 제제 생산 공정에 보다 유리하다.
실험예 4: 래트(Rat)에 대한 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI 약동학적 실험
1. 실험의 목적
렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI를 래트에게 동일한 용량으로 1회 경구 투여한 후 혈장 내 렌바티닙 농도 수준 및 약동학적 특성을 평가한다.
2. 재료 및 방법
2.1 실험 약물: 실시예 12에서 제조된 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI
2.2 실험 동물
Chengdu Byrness Weil biotech사를 통해 체중 220~240g의 수컷 SD 래트 3마리를 Hunan SJA Laboratory Animal사(허가 번호: SCXK(Xiang) 2019-0004)에서 대리 구입하였다.
2.3 실험 방법
실험 약물을 옥수수 기름으로 1.25mg/kg의 균일한 현탁액으로 조제한 후 즉시 4mL/kg의 부피로 래트에게 경구투여하고 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 24시간 경과 후 각각 경정맥에서 0.1mL 채혈하여 EDTA-K2 튜브에 넣고 3000r/min에서 10분간 원심분리를 통해 혈장을 분리하여 -80℃ 아이스박스에 냉동 보관하였다.
2.4 LC/MS/MS 생체 시료 분석
50μL의 혈장을 5μL의 작업 용액 또는 블랭크 희석제와 혼합하고, 내부 표준 물질을 포함하는 150μL의 아세토니트릴 침전제를 가한 후, 2분 동안 회전 진탕하고, 10분 동안 12000r/min으로 원심분리한 다음, 2μL의 상층액을 취하여 정제수:아세토니트릴(1:1) 200μL와 균일하게 혼합한 후, 3μL 부피로 시료 주입하여 분석하였다.
3. 실험 결과
모든 채혈이 끝난 후 각 혈액 시료의 혈중 약물 농도를 독립적으로 분석 및 측정하고 실험 약물의 파라미터(최고 혈장농도 도달 시간 Tmax, 최고 혈장농도 Cmax, AUClast)를 계산하였다. 획득된 파라미터를 바탕으로 평균값과 표준편차를 계산하였고, 구체적인 결과는 표 5에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00010
표 5에서 보다시피 본 발명의 결정형 XI이 최고 혈장농도에 도달하는 데 걸린 시간은 4.00±1.73h이고, 최고 혈장농도는 2290±216ng/mL이며, AUClast는 22852±2840h*ng/mL이다. 이는 결정형 XI가 동물 체내에서 비교적 잘 흡수되므로, 약물의 생체이용률을 향상시키는 데 유리하여 약물의 치료 효과를 향상시킴을 설명한다.
실험예 5: 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI의 용출 실험
실시예 12에서 제조된 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI를 캡슐로 제조한 후, pH4.0 매체 900ml를 가하고, 37℃에서 교반(회전 속도 75r/min)하면서(패들법), 각각 10분, 15분, 20분, 30분, 45분, 60분, 90분, 120분에 용액을 취한 다음, UV 분광광도법으로 250nm 파장에서 흡광도를 측정하여 각각의 용출량을 계산하였다. 실험 결과는 하기 표 6에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00011
상기 표의 데이터로부터 보다시피, 결정형 XI는 pH 4.0 매체(해당 매체의 차별성이 가장 우수함)에서 기본적으로 120분에 용출 완료되었으며, 이는 결정형 XI의 용출률이 비교적 높아 생체이용률이 매우 훌륭함을 설명한다.
본 출원의 화합물 및 그 제조방법에 대하여 다양한 수정 및 변경이 본 출원의 구상이나 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 이루어질 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 본 출원에 대한 다양한 수정 및 변경은 청구항 및 그와 균등한 실시예에 의해 커버되는 범위 내에 있는 한, 본 출원의 보호 범위에 포함한다.

Claims (20)

  1. X선 분말 회절 패턴이 회절각(2θ) 약 5.73o±0.2o, 8.03o±0.2o, 11.45o±0.2o, 12.75o±0.2o, 16.15o±0.2o, 17.24o±0.2o, 18.16o±0.2o, 19.69o±0.2o, 20.68o±0.2o, 22.15o±0.2o, 22.96o±0.2o, 23.76o±0.2o, 24.32o±0.2o, 25.13o±0.2o, 26.32o±0.2o, 27.00o±0.2o, 28.87o±0.2o, 29.51o±0.2o, 34.90o±0.2o에서의 피크를 포함하는,
    렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 결정형 XI는 X선 분말 회절 패턴이 기본적으로 도 1에 도시된 바와 같은,
    렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 결정형 XI는 시차 주사 열량법(DSC)에 의한 흡열 피크의 온도가 각각 114.05±5℃ 및 158.56±5℃인
    렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 따른 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI를 제조하는 방법으로서,
    상온에서 에틸아세테이트와 정제수를 일정한 부피비로 균일하게 교반 혼합하는 단계 (1);
    상기 단계 (1)의 혼합 용매에 렌바티닙 메실레이트를 가하는 단계 (2); 및
    상기 단계 (2)의 현탁액이 균일하게 분산된 후, 일정량의 결정형 XI의 종결정을 가하고 15~40℃의 온도에서 4~24시간 동안 교반한 후 감압 여과 및 건조하여 고체 분말, 즉 상기 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI를 수득하는 단계 (3)을 포함하는,
    렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조 방법.
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 단계 (1)에서 에틸아세테이트와 정제수의 일정한 부피비는 100mL:(2~10)mL인,
    렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조 방법.
  6. 청구항 4에 있어서,
    상기 단계 (1)에서 에틸아세테이트와 정제수의 일정한 부피비는 100mL:(2~5)mL인,
    렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조 방법.
  7. 청구항 4에 있어서,
    상기 단계 (1)에서 에틸아세테이트와 정제수의 일정한 부피비는 100mL:3mL인,
    렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조 방법.
  8. 청구항 4에 있어서,
    상기 단계 (2)에서 렌바티닙 메실레이트와 상기 단계 (1)의 혼합 용매 중 에틸아세테이트의 질량부피비는 1g:(10~30)mL인,
    렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조 방법.
  9. 청구항 4에 있어서,
    상기 단계 (2)에서 렌바티닙 메실레이트와 상기 단계 (1)의 혼합 용매 중 에틸아세테이트의 질량부피비는 1g:(15~25)mL인,
    렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조 방법.
  10. 청구항 4에 있어서,
    상기 단계 (2)에서 렌바티닙 메실레이트와 상기 단계 (1)의 혼합 용매 중 에틸아세테이트의 질량부피비는 1g:20mL인,
    렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조 방법.
  11. 청구항 4에 있어서,
    상기 단계 (3)에서 일정량의 결정형 XI의 종결정은 렌바티닙 메실레이트 투여량에 대하여 질량 분율이 0~10%인,
    렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조 방법.
  12. 청구항 4에 있어서,
    상기 단계 (3)에서 일정량의 결정형 XI의 종결정은 렌바티닙 메실레이트 투여량에 대하여 질량 분율이 2~6%인,
    렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조 방법.
  13. 청구항 4에 있어서,
    상기 단계 (3)에서 일정량의 결정형 XI의 종결정은 렌바티닙 메실레이트 투여량에 대하여 질량 분율이 5%인,
    렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조 방법.
  14. 청구항 4에 있어서,
    반응 온도는 20~30℃이고, 교반 시간은 6~12시간인,
    렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조 방법.
  15. 청구항 4에 있어서,
    반응 온도는 20~25℃이고, 교반 시간은 6~10시간인,
    렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조 방법.
  16. 청구항 4에 있어서,
    반응 온도는 25℃이고, 교반 시간은 8시간인,
    렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조 방법.
  17. 청구항 4에 있어서,
    상온에서 에틸아세테이트와 정제수를 균일하게 교반 혼합하는 단계 (1) - 에틸아세테이트와 정제수의 부피비는 100mL:3mL임 - ;
    상기 단계 (1)의 혼합 용매에 렌바티닙 메실레이트를 가하는 단계 (2) - 렌바티닙 메실레이트와 에틸아세테이트의 질량 부피비는 1g:20mL임 - ; 및
    상기 단계 (2)의 현탁액이 균일하게 분산된 후, 렌바티닙 메실레이트 투여량에 대하여 질량 분율이 5%인 결정형 XI의 종결정을 가하고, 25℃에서 8시간 동안 교반한 후 감압 여과 및 건조하여 고체 분말, 즉 상기 렌바티닙 메실레이트의 결정형 XI를 수득하는 단계 (3)을 포함하는,
    렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조 방법.
  18. 청구항 4에 있어서,
    상온에서 200mL 에틸아세테이트와 20mL 정제수를 균일하게 교반 혼합한 후, 에틸아세테이트와 정제수의 혼합 용매에 렌바티닙 메실레이트 10.0g을 가하고, 현탁액이 균일하게 분산된 후 결정형 XI의 종결정 1.0g을 가하고 20℃에서 8시간 동안 교반한 후, 감압 여과 및 건조하여 9.2g의 고체 분말을 수득하는 단계 - 수율은 92.0%, 순도는 99.75%임 - 를 포함하는,
    렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조 방법.
  19. 청구항 4에 있어서,
    상온에서 5000mL 에틸아세테이트와 150mL 정제수를 균일하게 교반 혼합한 후, 에틸아세테이트와 정제수의 혼합 용매에 렌바티닙 메실레이트 250.0g을 가하고, 현탁액이 균일하게 분산된 후 결정형 XI의 종결정 12.5g을 가하고 25℃에서 8시간 동안 교반한 후, 감압 여과 및 건조하여 232.8g의 고체 분말을 수득하는 단계 - 수율은 93.1%, 순도는 99.78%임 - 를 포함하는,
    렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조 방법.
  20. 청구항 4에 있어서,
    상온에서 에틸아세테이트 30L와 정제수 750mL를 균일하게 교반 혼합한 후, 에틸아세테이트와 정제수의 혼합 용매에 렌바티닙 메실레이트 1.5kg을 가하고 25℃에서 10시간 동안 교반한 후 감압 여과 및 건조하여 고체 분말 1.4kg를 수득하는 단계 - 수율은 93.3%, 순도는 99.95%임 - 를 포함하는,
    렌바티닙 메실레이트 결정형 XI의 제조 방법.
KR1020227041200A 2020-04-24 2021-04-22 렌바티닙 메실레이트의 결정형 xi 및 이의 제조방법 KR102581450B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010329645 2020-04-24
CN202010329645.5 2020-04-24
CN202010336428.9 2020-04-26
CN202010336428 2020-04-26
PCT/CN2021/088827 WO2021213453A1 (zh) 2020-04-24 2021-04-22 一种甲磺酸仑伐替尼晶型xi及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20230003036A true KR20230003036A (ko) 2023-01-05
KR102581450B1 KR102581450B1 (ko) 2023-09-21

Family

ID=78270286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227041200A KR102581450B1 (ko) 2020-04-24 2021-04-22 렌바티닙 메실레이트의 결정형 xi 및 이의 제조방법

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JP7466642B2 (ko)
KR (1) KR102581450B1 (ko)
CN (1) CN114174264B (ko)
WO (1) WO2021213453A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114213322B (zh) * 2022-01-05 2023-11-07 中国药科大学 甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶及其制备方法
CN115710225A (zh) * 2022-12-08 2023-02-24 郑州德迈药业有限公司 一种仑伐替尼甲磺酸盐的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109988112A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 四川科伦药物研究院有限公司 仑伐替尼甲磺酸盐的晶型及其制备方法
WO2019228485A1 (zh) * 2018-06-01 2019-12-05 成都苑东生物制药股份有限公司 一种甲磺酸乐伐替尼新晶型及其制备方法
CN110563644A (zh) * 2019-10-30 2019-12-13 北京赛思源生物医药技术有限公司 一种仑伐替尼甲磺酸盐的新晶型
WO2020048968A1 (en) * 2018-09-07 2020-03-12 Indena S.P.A. New crystal form of lenvatinib

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1698623E (pt) * 2003-12-25 2015-06-29 Eisai R&D Man Co Ltd Cristal de sal de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)amino fenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida ou de seu solvato e rocesso para produção destes
ATE428421T1 (de) * 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
CN113527203B (zh) * 2015-05-21 2023-07-25 南京方生和医药科技有限公司 乐伐替尼甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
EP3299360A1 (en) * 2016-09-21 2018-03-28 INDENA S.p.A. Crystal forms of lenvatinib
US11084791B2 (en) * 2016-12-29 2021-08-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid state forms of Lenvatinib Mesylate
WO2018196687A1 (zh) * 2017-04-25 2018-11-01 苏州科睿思制药有限公司 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法
WO2019092625A1 (en) * 2017-11-09 2019-05-16 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of lenvatinib or its salts thereof
CN110862346A (zh) * 2018-08-28 2020-03-06 上海博志研新药物技术有限公司 乐伐替尼甲磺酸盐醋酸合物晶型、制备方法及其应用
CN110903239A (zh) * 2018-09-18 2020-03-24 苏州科睿思制药有限公司 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法
WO2020070144A1 (en) * 2018-10-04 2020-04-09 Synthon B.V. Crystalline forms and processes of lenvatinib besylate
CN109867626A (zh) * 2019-04-18 2019-06-11 安礼特（上海）医药科技有限公司 一种甲磺酸仑伐替尼多晶型物及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109988112A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 四川科伦药物研究院有限公司 仑伐替尼甲磺酸盐的晶型及其制备方法
WO2019228485A1 (zh) * 2018-06-01 2019-12-05 成都苑东生物制药股份有限公司 一种甲磺酸乐伐替尼新晶型及其制备方法
WO2020048968A1 (en) * 2018-09-07 2020-03-12 Indena S.P.A. New crystal form of lenvatinib
CN110563644A (zh) * 2019-10-30 2019-12-13 北京赛思源生物医药技术有限公司 一种仑伐替尼甲磺酸盐的新晶型

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021213453A1 (zh) 2021-10-28
KR102581450B1 (ko) 2023-09-21
JP2023510684A (ja) 2023-03-15
CN114174264B (zh) 2024-02-27
JP7466642B2 (ja) 2024-04-12
CN114174264A (zh) 2022-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6457658B2 (ja) 安定した、溶媒和物が含まれないアプレミラスト結晶形ｉｉ、及びその製造方法
JP7253491B2 (ja) キナーゼ阻害剤化合物の結晶多形、それを含む医薬組成物及びその製造方法と応用
JP2017505796A (ja) Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの結晶性固体形態、製造プロセス、及び使用方法
EA030435B1 (ru) ТАБЛЕТКА, СОДЕРЖАЩАЯ МОДУЛЯТОР c-MET В ФОРМЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ L-МАЛАТНОЙ СОЛИ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ЕЕ ПРОИЗВОДСТВА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ С ЕЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ
US11420942B2 (en) Crystalline forms of [3-(4- {2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl} -phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
KR20230003036A (ko) 렌바티닙 메실레이트의 결정형 xi 및 이의 제조방법
JP2020500912A (ja) ブロモドメインタンパク質阻害薬の結晶形及びその製造方法並びに用途
CN110831930A (zh) 杂环亚基乙酰胺衍生物的晶体
JP2023024729A (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤の結晶形
CN108541255A (zh) 一种甾体类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
US9884856B2 (en) Crystal form of Dabrafenib mesylate and preparation method thereof
CN109400598B (zh) 盐酸小檗碱与乳酸共晶、其制备方法和应用
EP3274333B1 (en) Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents
EP2710009B1 (en) Novel crystalline asenapine hydrochloride salt forms
KR20180089904A (ko) 싸이에노피리미딘 화합물의 결정형
TW201739750A (zh) 一種鈉依賴性葡萄糖共轉運蛋白抑制劑的胺溶劑合物及其製備方法和應用
WO2019105359A1 (zh) Acalabrutinib的晶型及其制备方法和用途
CN105461569B (zh) 一种枸橼酸阿尔维林新晶型及其制备方法
JP2019089822A (ja) トピロキソスタットの新規結晶形及びその製造方法
EP4230625A1 (en) Crystal form of multi-substituted benzene ring compound maleate, and preparation method therefor and use thereof
JP2018526365A (ja) １−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩
CN106554376B (zh) 吗啡衍生物晶型ii及其制备方法和用途
WO2019105082A1 (zh) Galunisertib的晶型及其制备方法和用途
CN106554377B (zh) 吗啡衍生物晶型iii及其制备方法和用途
JP2022553706A (ja) 低酸素誘導因子－プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の結晶形

Legal Events

Date Code Title Description
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant