CN110563644A - 一种仑伐替尼甲磺酸盐的新晶型 - Google Patents

一种仑伐替尼甲磺酸盐的新晶型 Download PDF

Info

Publication number
CN110563644A
CN110563644A CN201911027915.0A CN201911027915A CN110563644A CN 110563644 A CN110563644 A CN 110563644A CN 201911027915 A CN201911027915 A CN 201911027915A CN 110563644 A CN110563644 A CN 110563644A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystal
cyclopropylaminocarbonyl
aminophenoxy
chloro
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201911027915.0A
Other languages
English (en)
Inventor
赵紫岭
王守亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Saisiyuan Biomedical Technology Co Ltd
Original Assignee
Beijing Saisiyuan Biomedical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Saisiyuan Biomedical Technology Co Ltd filed Critical Beijing Saisiyuan Biomedical Technology Co Ltd
Priority to CN201911027915.0A priority Critical patent/CN110563644A/zh
Publication of CN110563644A publication Critical patent/CN110563644A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C303/44—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明公开了一种仑伐替尼甲磺酸盐的新晶型，该新晶型使用Cu‑Ka射线进行测定的X‑射线粉末衍射图谱中，至少包含以下特征峰：衍射角2θ值为4.19±0.2°、10.15±0.2°、12.40±0.2°、18.93±0.2°、22.05±0.2°和29.26±0.2°；所得的新晶型的溶解性和稳定性好，适合工业化生产。此外，本发明还提供所述新晶型的制备方法和药用组合物。

Description

一种仑伐替尼甲磺酸盐的新晶型
技术领域
本发明涉及药物化合物的晶型，特别涉及4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐新晶型及其制备方法和药用组合物。
背景技术
仑伐替尼(Lenvatinib，商品名：LENVIMA)，由日本卫材(Eisai)公司研发，是一种多靶点受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，该药物的化学名称为：4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐。2015年美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准仑伐替尼用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌。2016年美国FDA和欧洲EMA又相继批准仑伐替尼联合依维莫司用于治疗晚期肾细胞癌。2018年3月，仑伐替尼在日本获批适用于不可切除的肝细胞癌(HCC)患者的一线治疗。
日本卫材株式会社在中国专利申请文件CN1890220A(公开号)中公开了仑伐替尼游离体和多种盐的晶型，其中有盐酸盐、氢溴酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐和甲磺酸盐。本发明发现了仑伐替尼甲磺酸盐的一种新晶型。该新晶型不同于专利CN1890220A公开的任何一种晶型。
苏州晶云药物科技有限公司在其专利申请文件CN107848979A(公开号)中描述了4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的另外一种晶型及其制备方法。
4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的不同晶型，在溶解度和稳定性方面可能存在差异，从而影响其药物组合物体外的溶出、释放，进而影响到药物在体内的生物利用度。所以，开发不同形态结晶的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐具有深远的意义。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种新的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体，该晶体具有稳定性好、制备方法简便、工业化生产可操作性强等优点。
本发明所提供的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在4.19±0.2°、10.15±0.2°、12.40±0.2°、16.54±0.2°、18.93±0.2°、20.23±0.2°、22.05±0.2°、23.49±0.2°、26.07±0.2°和29.26±0.2°处有衍射峰。特别是，在4.19±0.2°、10.15±0.2°、12.40±0.2°、18.93±0.2°、22.05±0.2°和29.26±0.2°还有一个或多个(以任意组合，包括两个以上，或者全部)衍射峰；晶体的X-射线衍射图谱如图1所示。
此外，本发明的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3469cm-1，3332cm-1，3183cm-1，2979cm-1，2834cm-1，1658cm-1，1590cm-1，1562cm-1，1455cm-1，1373cm-1，1349cm-1，1257cm-1，1228cm-1，1195cm-1，1126cm-1，1058cm-1，998cm-1，916cm-1，840cm-1，752cm-1，624cm-1处有吸收峰；见图2。
本发明的另一个目的在于提供一种所述新4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体的制备方法，该方法实现了成本低、收率高、能有效控制产品杂质。
本发明还提供一种4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体的制备方法，实现的步骤包括：首先将4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐加入于体积比为2:1至4:1的混合有机溶媒与水溶液中，在室温下搅拌溶解，再降至0～5℃，加5～10倍体积的水，搅拌直至晶体缓慢析出；离心收集所得固体。即得到所述的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐新晶体。
本发明的另一个目的是提供含有上述新晶体的药用组合物。
在本发明中，本发明所涉及的X-粉末衍射测试仪器及测试条件为：X-射线衍射仪Rigaku D/max-rA型(日本理学)；Cu靶、石墨弯晶单色器、管电压40kv、管电流100mA、波长扫描范围3～70°。
本发明所涉及的有关物质高效液相色谱检测条件及方法为：色谱条件与系统适用性用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为0.02M乙酸铵水溶液(磷酸调节pH至3.5)和甲醇，进行等度洗脱(40:60)；检测波长260nm；理论塔板数按4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐峰计算应不低于5000。4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体特性测定
一、稳定性
试验用样品：实施例1所制备的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体。
1、粉碎试验
取样品适量，采用高速粉碎机进行粉碎的方法，粉碎后取样测定，测试指标并将结果与粉碎前比较，结果见表1。
表1粉碎试验
2、与辅料混合实验
称取定量4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐一份与适量的权利要求项4中所述辅料，然后过80目筛三次混合，制得晶体与辅料混合的样品。将所得样品和本发明所用混合辅料进行X-射线衍射检测，检测结果如图4所示。
3、光照试验(5000lxs)
取样品适量，置光照强度5000lxs条件下放置10天，于第10天取样测定，并将结果与0天比较外观性状，结果见表2。
表2光照试验
4、加速试验(40℃)
取样品适量，置温度为40℃条件下放置10天，于10天取样测定，取样测定晶体粉末数据，比较外观后，测试指标并将结果与0天比较，结果见表3。
表3加速试验(40℃)
5、高湿试验
将适量4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体原料均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温(25℃左右)，相对湿度为90±5％的恒温恒湿培养箱中，于第10天取样进行测定，并与0天的结果进行对照，结果见表4。
表4高湿试验(室温，相对湿度、90±5％)
二、溶解性
参照中国药典2015年版二部凡例进行试验。方法：精密称取4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体适量，缓慢加入一定量的溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果见表5。
表5 4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体溶解度试验
溶剂 供试品量(g) 加入溶剂量(ml) 溶解情况 结论
甲醇 1.00210 小于1000ml 完全溶解 微溶
水 1.10084 大于10000ml 未完全溶解 几乎不溶
乙醇 1.00356 大于10000ml 未完全溶解 几乎不溶
乙腈 1.10092 大于10000ml 未完全溶解 几乎不溶
0.1M HCL 1.00095 大于10000ml 未完全溶解 几乎不溶
DMF 1.00710 小于1000ml 完全溶解 微溶
0.1M NaOH 1.10027 大于10000ml 未完全溶解 几乎不溶
通过一系列试验验证，研究在高温、光照、高湿、机械剪切力及与辅料作用等条件下的稳定性。由此可见，本发明4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体适合制备成制剂。
附图说明
图1是本发明4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体的X-射线衍射图谱。
图2是本发明4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体的红外光谱图谱。
图3是本发明4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体粉碎后的X-射线衍射图谱。
图4是本发明4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体与辅料混合X-射线衍射图谱。
图5是本发明4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体光照10天试验X-射线衍射图谱。
图6是本发明4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体加速10天试验X-射线衍射图谱
图7是本发明4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体高湿10天试验X-射线衍射图谱。
具体实施方式
以下实施例和附图对本发明作更具体的描述，但本发明并不仅限于以下实施例的内容。
实施例1
取10g 4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐加入于体积比为2:1的混合有机溶媒(N,N-二甲基甲酰胺和二氧六环)与水溶液中，在室温下搅拌溶解，再降至0～5℃，加5倍体积的水，搅拌直至晶体缓慢析出；离心收集所得固体，所得产品X-射线衍射图谱如图1所示。
实施例2
取30g 4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐加入于体积比为4:1的混合有机溶媒(N,N-二甲基甲酰胺和二氧六环)与水溶液中，在室温下搅拌溶解，再降至0～5℃，加10倍体积的水，搅拌直至晶体缓慢析出；离心收集所得固体，所得产品X-射线衍射谱图与实施例1基本一致。
上述对本发明进行了示例性描述，本发明并不仅限于以上实施例的内容。其他任何采用了本发明的技术方案和原理所做出的非实质改进，或未经改进将发明的技术方案和原理直接应用于其他场合的，均属于本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的晶型，所述晶型使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在4.19±0.2°、10.15±0.2°、12.40±0.2°、16.54±0.2°、18.93±0.2°、20.23±0.2°、22.05±0.2°、23.49±0.2°、26.07±0.2°和29.26±0.2°处有衍射峰。
2.权利要求1所述的晶体，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在3469cm-1，3332cm-1，3183cm-1，2979cm-1，2834cm-1，1658cm-1，1590cm-1，1562cm-1，1455cm-1，1373cm-1，1349cm-1，1257cm-1，1228cm-1，1195cm-1，1126cm-1，1058cm-1，998cm-1，916cm-1，840cm-1，752cm-1，624cm-1等处有吸收峰。
3.权利要求1-2所述的晶体，在与辅料混合后晶体数据基本稳定不变。
4.权利要求3所述的辅料包含辅料选自乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉等做填充剂，低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等做崩解剂，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲纤维素钠、聚维酮等做粘合剂，硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠等做润滑剂，二氧化硅、胶体二氧化硅等做助流剂，和其它药学可接受的辅料。
5.权利要求1-2所述晶体的制备方法，其特征在于：将4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐在搅拌下溶于有机溶媒与水中，所述有机溶媒与水的用量比为2:1~4:1(v/v) ，降至0~5℃，加5~10倍体积的水，搅拌直至晶体缓慢析出；离心收集所得固体。
6.权利要求5所述的有机溶媒，包括N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、丙酮之一或其任意混合物。
7.一种包含权利要求1至2中任一权利要求所述晶体的药用组合物。
8.根据权利要求7所述的药用组合物，其中，所述药用组合物单位剂量含权利要求1至2中任一权利要求所述4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐新晶体1-100mg。
CN201911027915.0A 2019-10-30 2019-10-30 一种仑伐替尼甲磺酸盐的新晶型 Pending CN110563644A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911027915.0A CN110563644A (zh) 2019-10-30 2019-10-30 一种仑伐替尼甲磺酸盐的新晶型

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911027915.0A CN110563644A (zh) 2019-10-30 2019-10-30 一种仑伐替尼甲磺酸盐的新晶型

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110563644A true CN110563644A (zh) 2019-12-13

Family

ID=68785960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911027915.0A Pending CN110563644A (zh) 2019-10-30 2019-10-30 一种仑伐替尼甲磺酸盐的新晶型

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110563644A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114174264A (zh) * 2020-04-24 2022-03-11 成都苑东生物制药股份有限公司 一种甲磺酸仑伐替尼晶型xi及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1890220A (zh) * 2003-12-25 2007-01-03 卫材株式会社 4－(3－氯－4－(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)－7－甲氧基－6－喹啉羧酰胺的盐或其溶剂合物的结晶及其制备方法
WO2016184436A1 (zh) * 2015-05-21 2016-11-24 苏州晶云药物科技有限公司 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法
CN106660964A (zh) * 2014-08-28 2017-05-10 卫材R&D管理有限公司 高纯度喹啉衍生物及其生产方法
WO2018196687A1 (zh) * 2017-04-25 2018-11-01 苏州科睿思制药有限公司 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1890220A (zh) * 2003-12-25 2007-01-03 卫材株式会社 4－(3－氯－4－(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)－7－甲氧基－6－喹啉羧酰胺的盐或其溶剂合物的结晶及其制备方法
CN106660964A (zh) * 2014-08-28 2017-05-10 卫材R&D管理有限公司 高纯度喹啉衍生物及其生产方法
WO2016184436A1 (zh) * 2015-05-21 2016-11-24 苏州晶云药物科技有限公司 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法
WO2018196687A1 (zh) * 2017-04-25 2018-11-01 苏州科睿思制药有限公司 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114174264A (zh) * 2020-04-24 2022-03-11 成都苑东生物制药股份有限公司 一种甲磺酸仑伐替尼晶型xi及其制备方法
KR20230003036A (ko) * 2020-04-24 2023-01-05 청두 이스턴 바이오파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 렌바티닙 메실레이트의 결정형 xi 및 이의 제조방법
KR102581450B1 (ko) 2020-04-24 2023-09-21 청두 이스턴 바이오파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 렌바티닙 메실레이트의 결정형 xi 및 이의 제조방법
CN114174264B (zh) * 2020-04-24 2024-02-27 成都苑东生物制药股份有限公司 一种甲磺酸仑伐替尼晶型xi及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111344283B (zh) Arn-509的晶型及其制备方法和用途
CN101939009A (zh) 药学固体形式
EP3763703A2 (en) Novel crystalline forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid and processes for preparation thereof
CN112142679B (zh) 一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法
EP3502103B1 (en) Crystal form, salt type of substituted 2-hydro-pyrazole derivative and preparation method therefor
CN110799501B (zh) 一种食欲素受体拮抗剂的晶型及其制备方法和用途
CN112047892A (zh) 一种吉非替尼与3-羟基苯甲酸共晶体
CN112047893B (zh) 吉非替尼与水杨酸共晶体
CN112770756A (zh) 一种Upadacitinib的晶型及其制备方法和用途
CN110563644A (zh) 一种仑伐替尼甲磺酸盐的新晶型
WO2021129465A1 (zh) 一种Resmetirom晶型及其制备方法和用途
CN110650960B (zh) Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途
WO2022052822A1 (zh) Resmetirom的晶型及其制备方法和用途
CN113292621B (zh) 一种黄体酮的药物晶型及其应用
CN111303124A (zh) 一种甲磺酸奥希替尼的新晶体
RU2730521C2 (ru) Винорелбина монотартрат и его фармацевтическое применение
CN107778295A (zh) 迈瑞替尼化合物
WO2017107986A1 (zh) 喹唑啉衍生物的晶体及其制备方法
CN110483551B (zh) 一种劳拉替尼游离碱的晶体
CN111303042A (zh) 一种恩杂鲁胺的新晶型
CN107663166A (zh) 洛美他派及其制备方法和用途
CN106543256A (zh) 稳定的奥贝胆酸化合物
WO2022166369A1 (zh) 一种化合物晶型及其制备方法和应用
CN112047978A (zh) 5-氯-n4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-n2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺新晶型
CN113135917A (zh) 一种依鲁替尼的无定型物及其药用组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20191213