CN111303042A - 一种恩杂鲁胺的新晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种恩杂鲁胺的新晶型，该新晶型使用Cu‑Ka射线进行测定的X‑射线粉末衍射图谱中，至少包含以下特征峰：衍射角2θ值为5.27±0.2°、10.52±0.2°、13.68±0.2°、15.81±0.2°、16.42±0.2°、21.08±0.2°、22.95±0.2°和24.12±0.2°；所得的新晶型具有良好的溶解性和稳定性，制备方法简便，适合工业化生产。此外，本发明还提供所述新晶型的制备方法和药用组合物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化合物的晶型，特别涉及所述4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺晶型及其制备方法和药用组合物。
背景技术
恩杂鲁胺(英文名：enzalutamide；商品名：Xtandi)，化学名为4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，由Medivation公司和安斯泰来(Astellas)公司合作开发，于2012年8月31日经美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌，该药为口服制剂。
日本安斯泰来制药有限公司在中国专利申请文件CN107635969A(公开号)中公开了恩杂鲁胺和溶剂化合物的晶型，其中有2-丙醇、乙酸异丙酯等。本发明发现了恩杂鲁胺的一种新晶型。该新晶型不同于专利CN107635969A公开的任何一种晶型。
天津汉瑞药业有限公司在其专利申请文件CN107663173A(公开号)中描述了4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺水合物的一种晶型及其制备方法。
印度雷迪博士实验室有限公司在其专利申请文件CN104768935A(公开号)中描述了4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的多晶型形式及其制备方法。
杭州新博思生物医药有限公司在其专利申请文件CN104356068A(公开号)中描述了4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的一种B1晶型及其制备方法。
杭州普晒医药科技有限公司在其专利申请文件CN106543085A(公开号)中描述了4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的一种固态形式及其制备方法。
4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的不同晶型，可影响溶解度和稳定性，从而改变其药物组合物体外的溶出、释放，进而对药物在体内的生物利用度产生影响。所以，开发不同形态结晶的4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺具有深远的意义。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种新的4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺晶体，该晶体具有良好化学和物理稳定性、制备方法简便、工业化易获取等优点。
本发明所提供的4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺晶体，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在5.27±0.2°、10.52±0.2°、11.70±0.2°、13.68±0.2°、15.81±0.2°、16.42±0.2°、19.01±0.2°、21.08±0.2°、22.95±0.2°、24.12±0.2°和27.29±0.2°处有衍射峰。特别是，在5.27±0.2°、10.52±0.2°、13.68±0.2°、15.81±0.2°、16.42±0.2°、21.08±0.2°、22.95±0.2°和24.12±0.2°还有一个或多个(以任意组合，包括两个以上，或者全部)衍射峰；晶体的X-射线衍射图谱如图1所示。
本发明的另一个目的在于提供一种所述新4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺晶体的制备方法，该方法收率高、低成本且能有效控制产品杂质。
本发明还提供一种4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺晶体的制备方法，实现的步骤包括：首先将4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺溶于20～50倍有机溶媒中，再加入1～5倍二氧六环，室温下加30～50倍体积的水，搅拌直至晶体缓慢析出；过滤收集所得固体，搅拌直至晶体缓慢析出；过滤收集所得固体。即得到所述的4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺新晶体。
本发明的另一个目的是提供含有上述新晶体的药用组合物。
在本发明中，本发明所涉及的X-粉末衍射测试仪器及测试条件为：X-射线衍射仪Rigaku D/max-rA型(日本理学)；Cu靶、石墨弯晶单色器、管电压40kv、管电流100mA、波长
扫描范围3～70°。
本发明所涉及的有关物质高效液相色谱检测条件及方法为：色谱条件与系统适用性用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(5μm，250mm×4.6mm)；流动相A为0.05％三氟乙酸甲醇溶液和流动相B为0.3％三氟乙酸水溶液，进行等度洗脱(A:B＝88:12)；检测波长230nm；流速：1.0mL/min；理论塔板数按4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺峰计算应不低于5000。4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺晶体特性测定
一、稳定性
试验用样品：实施例1所制备的4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺晶体。
1、粉碎试验
取样品适量，采用高速粉碎机进行粉碎的方法，粉碎后取样测定，测试指标并将结果与粉碎前比较，结果见表1。
表1粉碎试验
2、光照试验(5000Lux)
取样品适量，置光照强度5000Lux条件下放置10天，于第10天取样测定，并将结果与0天比较外观性状，结果见表2。
表2光照试验
3、高温试验(40℃)
取样品适量，置温度为40℃条件下放置10天，于10天取样测定，取样测定晶体粉末数据，比较外观后，测试指标并将结果与0天比较，结果见表3。
表3高温试验(40℃)
4、引湿性试验
将适量4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺晶体原料均匀平铺至具塞玻璃称量瓶中，厚度约1mm，置于室温(25℃左右)，相对湿度为80±2％的恒温恒湿培养箱中，于24小时后取样进行测定，并与0天的结果进行对照，表明所述晶体几乎无引湿性，结果见表4。
表4引湿性试验(室温，相对湿度、80±2％)
二、溶解性
参照中国药典2015年版二部凡例进行试验。方法：精密称取4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺晶体适量，缓慢加入一定量的溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果见表5。
表5 4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺晶体溶解度试验
通过一系列试验验证，研究在高温、光照及机械剪切力等条件下的稳定性。由此可见，本发明4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺晶体适合制备成制剂。
附图说明
图1是本发明4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺晶体的X-射线衍射图谱。
图2是本发明4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺晶体粉碎后的X-射线衍射图谱。
图3是本发明4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺晶体光照10天试验X-射线衍射图谱。
图4是本发明4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺晶体加速10天试验X-射线衍射图谱。
具体实施方式
以下实施例和附图对本发明作更具体的描述，但本发明并不仅限于以下实施例的内容。
实施例1
取10g 4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺加入体积比为200ml无水甲醇中，再加入10ml二氧六环，室温下加入300ml水，搅拌直至晶体缓慢析出；过滤收集所得固体，搅拌直至晶体缓慢析出；过滤收集所得固体，所得产品X-射线衍射图谱如图1所示。
实施例2
取30g 4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺加入体积比为1000ml乙醇中，再加入50ml二氧六环，室温下加入1200ml水，搅拌直至晶体缓慢析出；过滤收集所得固体，搅拌直至晶体缓慢析出；过滤收集所得固体，所得产品X-射线衍射图谱如图1所示。
上述对本发明进行了示例性描述，本发明并不仅限于以上实施例的内容。其他任何采用了本发明的技术方案和原理所做出的非实质改进，或未经改进将发明的技术方案和原理直接应用于其他场合的，均属于本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的晶型，所述晶型使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在5.27±0.2°、10.52±0.2°、11.70±0.2°、13.68±0.2°、15.81±0.2°、16.42±0.2°、19.01±0.2°、21.08±0.2°、22.95±0.2°、24.12±0.2°和27.29±0.2°处有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
3.权利要求1-2所述晶体的制备方法，其特征在于：将4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺在搅拌下溶于有机溶媒与适量二氧六环中，室温下加1～2倍体积的水，搅拌直至晶体缓慢析出；过滤收集所得固体。
4.权利要求3所述的有机溶媒，包括无水甲醇、乙醇、乙腈之一或其任意混合物。
5.一种包含权利要求1-2中任一权利要求所述晶体的药用组合物。
6.根据权利要求5所述的药用组合物，其中，所述药用组合物单位剂量含治疗和/或预防有效量的权利要求1至2中任一权利要求所述4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺晶体，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
7.权利要求6所述的赋形剂选自乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉等做填充剂，低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等做崩解剂，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲纤维素钠、聚维酮等做粘合剂，硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠等做润滑剂，二氧化硅、胶体二氧化硅等做助流剂，和其它药学可接受的赋形剂。
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