CN104768935A - 恩杂鲁胺的多晶型形式及其制备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及恩杂鲁胺的结晶形式和无定形形式。本发明还涉及恩杂鲁胺与药学上可接受的载体的无定形固体分散体。本发明还涉及制备恩杂鲁胺的形式R1的方法。

Description

恩杂鲁胺的多晶型形式及其制备
技术领域
本发明的方面涉及可用于制备药学上可接受的剂型的恩杂鲁胺(enzalutamide)的多晶型形式以及其制备方法。
背景技术
通用名为恩杂鲁胺的药物化合物具有化学名4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，并且由式I的结构表示。
恩杂鲁胺是口服的每日一次试验药，其为用于先前用基于多西他赛的化学疗法治疗的患有去势抵抗性(castration-resistant)前列腺癌的男性的潜在治疗的雄激素受体信号传导抑制剂。恩杂鲁胺以三种不同的方式抑制雄激素受体信号传导：它抑制1)睾酮与雄激素受体的结合；2)雄激素受体的核转位；以及3)通过雄激素受体的DNA结合和激活。美国专利第7,709,517号公开了恩杂鲁胺、其使用方法及其药物组合物。
一些化合物可能存在不同的多晶型物。单一化合物可能产生具有不同的物理性质的多种固体形式。这种固体形式的变化可能是显著的，并且可能导致药物产品在溶解度、生物利用度、稳定性和其它性质方面的差异。由于多晶型形式可在其物理性质方面发生变化，因此监管机构要求应努力鉴定新的药物物质的所有多晶型形式，例如结晶、无定形、溶剂化形式等。
给定化合物的多晶型形式的存在和可能数目不能预测，并且没有可用于制备物质的多晶型形式的“标准”操作。然而，药学上有用的化合物的新形式可提供改善药物产品的性能特性的机会。例如，在一些情况下，同一药物的不同形式可表现出非常不同的溶解度和溶解速率。新的多晶型形式的发现扩大了制剂科学家可以设计具有目标释放曲线或其它期望特性的药物的药学上可接受的剂型的材料选择。因此，仍然需要制备恩杂鲁胺的新的且稳定的多晶型形式。
发明概述
在一个方面中，本发明提供恩杂鲁胺的结晶形式R1，其特征在于其在约12.3±0.2、13.1±0.2、15.0±0.2和17.5±0.2°2θ处具有一个或多个峰的粉末X射线衍射(PXRD)图形。
在一个方面中，本发明提供恩杂鲁胺的结晶形式R1，其特征进一步在于在约9.8±0.2、13.5±0.2、14.3±0.2、16.7±0.2、18.9±0.2、21.1±0.2、21.8±0.2、22.8±0.2和24.4±0.2°2θ处具有一个或多个另外的峰的粉末X射线衍射图形。
在一个方面中，本发明提供恩杂鲁胺的结晶形式R1，其特征在于基本上如图1所示的PXRD图形。
在一个方面中，本发明提供制备恩杂鲁胺的结晶形式R1的方法，其包括：
a)提供恩杂鲁胺在溶剂中的溶液；以及
b)分离恩杂鲁胺的结晶形式R1。
在一个方面中，本发明提供恩杂鲁胺的结晶形式R2，其特征在于其在约4.8±0.2、11.3±0.2和20.2±0.2°2θ处具有一个或多个峰的粉末X射线衍射(PXRD)图形。
在一个方面中，本发明提供恩杂鲁胺的结晶形式R2，其特征进一步在于在约9.7±0.2、14.5±0.2、15.6±0.2、16.9±0.2和25.5±0.2°2θ处具有一个或多个另外的峰的粉末X射线衍射图形。
在一个方面中，本发明提供恩杂鲁胺的结晶形式R2，其特征在于基本上如图2所示的PXRD图形。
在一个方面中，本发明提供制备恩杂鲁胺的结晶形式R2的方法，其包括：
a)提供恩杂鲁胺在甲醇或甲酸中的溶液；以及
b)分离恩杂鲁胺的结晶形式R2。
在一个方面中，本发明提供恩杂鲁胺的无定形形式。
在一个方面中，本发明提供制备恩杂鲁胺的无定形形式的方法，其包括：
a)提供恩杂鲁胺在溶剂中的溶液；以及
b)分离恩杂鲁胺的无定形形式。
在一个方面中，本发明提供包含恩杂鲁胺以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体分散体。
在一个方面中，本发明提供制备无定形恩杂鲁胺与一种或多种药学上可接受的载体的固体分散体的方法，其包括：
a)提供恩杂鲁胺与一种或多种药学上可接受的载体的组合在合适的溶剂或溶剂混合物中的溶液；以及
b)分离无定形恩杂鲁胺与一种或多种药学上可接受的载体的固体分散体。
在一个方面中，本发明提供包含恩杂鲁胺的结晶形式R1、结晶形式R2或无定形形式或其混合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
附图说明
图1示出了通过实施例1的操作获得的恩杂鲁胺的结晶形式R1的PXRD图形。
图2示出了通过实施例26的操作获得的恩杂鲁胺的结晶形式R2的PXRD图形。
图3示出了通过实施例29的操作获得的无定形恩杂鲁胺的PXRD图形。
图4示出了通过实施例30的操作获得的无定形恩杂鲁胺的PXRD图形。
发明详述
在一个方面中，本发明提供恩杂鲁胺的结晶形式R1，其特征在于其在约12.3±0.2、13.1±0.2、15.0±0.2和17.5±0.2°2θ处具有一个或多个峰的粉末X射线衍射(PXRD)图形。
在一个方面中，本发明提供恩杂鲁胺的结晶形式R1，其特征进一步在于在约9.8±0.2、13.5±0.2、14.3±0.2、16.7±0.2、18.9±0.2、21.1±0.2、21.8±0.2、22.8±0.2和24.4±0.2°2θ处具有另外的峰的粉末X射线衍射图形。
在一个方面中，本发明提供恩杂鲁胺的结晶形式R1，其特征在于基本上如图1所示的PXRD图形。
在一个方面中，本发明提供制备恩杂鲁胺的结晶形式R1的方法，其包括：
a)提供恩杂鲁胺在溶剂中的溶液；以及
b)分离恩杂鲁胺的结晶形式R1。
步骤a)中的提供溶液包括：
i)直接使用含有在恩杂鲁胺的合成过程中获得的恩杂鲁胺的反应混合物；或者
ii)将恩杂鲁胺溶解在溶剂中。
恩杂鲁胺的任何物理形式都可用于在步骤a)中提供恩杂鲁胺的溶液。任选地，当使用恩杂鲁胺的水合物时，在步骤a)之前或之后，可通过本领域中已知的技术例如蒸馏、加热、在合适的溶剂中制浆等来进行水减少或除去步骤。
在实施方案中，可将在恩杂鲁胺的合成过程中获得的恩杂鲁胺溶解在任何合适的溶剂中。此类合适的溶剂的实例包括但不限于：醇，例如C2-C6醇，例如乙醇、1-丙醇、2-丙醇(异丙醇)、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇；或腈，例如乙腈或丙腈；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮；亚砜，例如二甲基亚砜；卤代烃，例如二氯甲烷；芳烃，例如甲苯、二甲苯；酯，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯；醚，例如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、2-甲氧基乙醇、苯甲醚；酮，例如丙酮、乙基甲基酮、二乙基酮、甲基异丁基酮；水；或一种或多种这些溶剂的任意混合物。
溶解温度可为约0℃至约溶剂的回流温度，或者低于约150℃，低于约130℃，低于约100℃，低于约70℃，低于约40℃，低于约20℃，低于约0℃，或者任何其它合适的温度，只要获得恩杂鲁胺的澄清溶液而不影响其质量。可以任选地用碳、煅烧(flux-calcined)硅藻土(Hyflow)或任何其它合适的材料处理所述溶液，以除去颜色、不溶性材料，改善溶液的澄清度，和/或除去可吸附于此类材料上的杂质。任选地，可将上述获得的溶液过滤以除去任何不溶性颗粒。可以通过过滤、离心、倾析或者在加压下或在减压下的任何其它合适的技术来适当地除去所述不溶性颗粒。可通过使所述溶液通过纸、玻璃纤维、布或其它膜材料，或者澄清剂(例如或Hyflow)床对其进行过滤。取决于所使用的设备以及溶液的浓度和温度，可能需要预热过滤装置以避免过早结晶。
步骤b)包括从在步骤a)中获得的溶液中分离恩杂鲁胺的结晶形式R1。步骤b)中的分离恩杂鲁胺的结晶形式R1通过包括冷却、速冷(crashcooling)、浓缩物质、加入抗溶剂、加入晶种以诱导结晶或蒸发等或其组合在内的方法进行。搅拌或其它替代方法例如振荡、搅动等也可以用于分离。或者，当形式R1的晶体存在于在步骤(a)中获得的溶液中时，这些晶体可以用作晶种，并且可以在步骤(b)中在此类形式R1的晶种存在下分离形式R1。
任选地，可以通过将合适的抗溶剂与在步骤a)中获得的溶液组合来进行分离。如本文所用，抗溶剂是指恩杂鲁胺在其中微溶或难溶的液体。抗溶剂对恩杂鲁胺的质量没有不利的影响，并且它可以帮助溶解的原料凝固或沉淀。可使用的合适的抗溶剂包括但不限于：水；饱和或不饱和的直链或支链的、环状或非环状的C1-C10烃，例如己烷、庚烷、环己烷或甲基环己烷；醚，例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；或其混合物。
合适的分离温度可为低于约100℃，低于约80℃，低于约60℃，低于约40℃，低于约20℃，低于约10℃，低于约5℃，低于约0℃，低于约-10℃，低于约-20℃，或者任何其它合适的温度。
分离的恩杂鲁胺的结晶形式R1可以通过包括倾析、离心、蒸发、重力过滤、抽滤或者在加压下或在减压下的任何其它用于固体回收的技术在内的方法进行回收。回收的固体可以任选地进行干燥。所述干燥可以在盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱、锥形真空干燥器(cone vacuum dryer)、旋转式真空干燥器、流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、快速干燥器等中进行。所述干燥可以在低于约100℃、低于约80℃、低于约60℃、低于约50℃、低于约30℃的温度或任何其它合适的温度下，在大气压或减压下进行，只要恩杂鲁胺的质量不劣化。所述干燥可以进行任何期望的次数，直到实现所需的产物质量。干燥的产物可以任选地经历粉碎(size reduction)操作，以产生期望的粒度。可在产物的干燥前或干燥完成后进行研磨或微粉化。可用于减小粒度的技术包括但不限于球磨、辊磨和锤磨，以及喷射研磨(jetmilling)。
在一个方面中，本发明提供恩杂鲁胺的结晶形式R2，其特征在于其在约4.8±0.2、11.3±0.2和20.2±0.2°2θ处具有一个或多个峰的粉末X射线衍射(PXRD)图形。
在一个方面中，本发明提供恩杂鲁胺的结晶形式R2，其特征进一步在于在约9.7±0.2、14.5±0.2、15.6±0.2、16.9±0.2和25.5±0.2°2θ处具有一个或多个另外的峰的粉末X射线衍射图形。
在一个方面中，本发明提供恩杂鲁胺的结晶形式R2，其特征在于基本上如图2所示的PXRD图形。
在一个方面中，本发明提供制备恩杂鲁胺的结晶形式R2的方法，其包括：
a)提供恩杂鲁胺在甲醇或甲酸中的溶液；以及
b)分离恩杂鲁胺的结晶形式R2。
步骤a)中的提供溶液包括：
i)直接使用含有在恩杂鲁胺的合成过程中获得的恩杂鲁胺的反应混合物；或者
ii)将恩杂鲁胺溶解在甲醇或甲酸中。
恩杂鲁胺的任何物理形式都可以用于在步骤a)中提供恩杂鲁胺的溶液。任选地，当使用恩杂鲁胺的水合物时，在步骤a)之前或之后，可通过本领域中已知的技术例如蒸馏、加热、在合适的溶剂中制浆等进行水减少或除去步骤。
在实施方案中，可将在恩杂鲁胺的合成过程中获得的恩杂鲁胺溶解在甲醇或甲酸或其任意混合物中。
溶解温度可为约0℃至约溶剂的回流温度，或者低于约100℃，低于约80℃，低于约60℃，低于约40℃，低于约20℃，低于约10℃，或者任何其它合适的温度，只要获得恩杂鲁胺的澄清溶液而不影响其质量。可以任选地用碳、煅烧硅藻土(Hyflow)或任何其它合适的材料处理所述溶液，以除去颜色、不溶性材料，改善溶液的澄清度，和/或除去可吸附于此类材料上的杂质。任选地，可将上述获得的溶液过滤以除去任何不溶性颗粒。可以通过过滤、离心、倾析或者在加压下或在减压下的任何其它合适的技术来适当地除去所述不溶性颗粒。可通过使所述溶液通过纸、玻璃纤维、布或其它膜材料，或者澄清剂(例如或Hyflow)床对其进行过滤。取决于所使用的设备以及溶液的浓度和温度，可能需要预热过滤装置以避免过早结晶。
步骤b)包括从在步骤a)中获得的溶液中分离恩杂鲁胺的结晶形式R2。步骤b)中的分离恩杂鲁胺的结晶形式R2可以涉及包括冷却、浓缩物质、加入抗溶剂、加入晶种以诱导结晶等在内的方法。搅拌或其它替代方法例如振荡、搅动等也可以用于分离。
任选地，可以通过将合适的抗溶剂与在步骤a)中获得的溶液组合来进行分离。如本文所用，抗溶剂是指恩杂鲁胺在其中微溶或难溶的液体。抗溶剂对恩杂鲁胺的质量没有不利的影响，并且它可以帮助溶解的原料凝固或沉淀。可使用的合适的抗溶剂包括但不限于：饱和或不饱和的直链或支链的、环状或非环状的C1-C10烃，例如己烷、庚烷、环己烷或甲基环己烷；醚，例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；或其任意混合物。
合适的分离温度可为低于约100℃，低于约80℃，低于约60℃，低于约40℃，低于约20℃，低于约10℃，低于约5℃，低于约0℃，低于约-10℃，低于约-20℃，或者任何其它合适的温度。
分离的恩杂鲁胺的结晶形式R2可以通过包括倾析、离心、重力过滤、抽滤或者在加压下或在减压下的任何其它用于固体回收的技术在内的方法进行回收。回收的固体可以任选地进行干燥。所述干燥可以在盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱、锥形真空干燥器、旋转式真空干燥器、流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、快速干燥器等中进行。所述干燥可以在低于约100℃、低于约80℃、低于约60℃、低于约50℃、低于约30℃的温度或任何其它合适的温度下，在大气压或减压下进行，只要恩杂鲁胺的质量不劣化。所述干燥可以进行任何期望的次数，直到实现所需的产物质量。干燥的产物可以任选地经历粉碎操作，以产生期望的粒度。可在产物的干燥前或干燥完成后进行研磨或微粉化。可用于减小粒度的技术包括但不限于球磨、辊磨和锤磨，以及喷射研磨。
在一个方面中，本发明提供制备恩杂鲁胺的无定形形式的方法，其包括：
a)提供恩杂鲁胺在溶剂中的溶液；以及
b)分离恩杂鲁胺的无定形形式。
步骤a)中的提供恩杂鲁胺的溶液包括：
i)直接使用含有在恩杂鲁胺的合成过程中获得的恩杂鲁胺的反应混合物；或者
ii)将恩杂鲁胺溶解在溶剂中。
恩杂鲁胺的任何物理形式都可以用于在步骤a)中提供恩杂鲁胺的溶液。溶解温度可为约0℃至约溶剂的回流温度，或者低于约60℃，低于约50℃，低于约40℃，低于约30℃，低于约20℃，低于约10℃，或者任何其它合适的温度，只要获得恩杂鲁胺的澄清溶液而不影响其质量。可以任选地用碳、煅烧硅藻土(Hyflow)或任何其它合适的材料处理所述溶液，以除去颜色、不溶性材料，改善溶液的澄清度，和/或除去可吸附于此类材料上的杂质。任选地，可将上述获得的溶液过滤以除去任何不溶性颗粒。可以通过过滤、离心、倾析或者在加压下或在减压下的任何其它合适的技术来适当地除去所述不溶性颗粒。可通过使所述溶液通过纸、玻璃纤维、布或其它膜材料，或者澄清剂(例如或Hyflow)床对其进行过滤。取决于所使用的设备以及溶液的浓度和温度，可能需要预热过滤装置以避免过早结晶。
在实施方案中，可将恩杂鲁胺溶解在任何合适的溶剂中。合适的溶剂包括对化合物没有不利的影响并且可以将原料溶解到有用的程度的任何溶剂。此类溶剂的实例包括但不限于：醚，例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；酮，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮或二乙基酮；酯，例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇(异丙醇)、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲醚、环己醇、甘油或C1-C6醇；腈，例如乙腈或丙腈；酰胺，例如甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；亚砜，例如二甲基亚砜；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或氯苯；芳烃，例如甲苯；或其两种或更多种的任意混合物。
步骤b)包括从在步骤a)中获得的溶液中分离恩杂鲁胺的无定形形式。步骤b)中的分离恩杂鲁胺的无定形形式可以涉及包括除去溶剂、冷却、速冷、浓缩物质、蒸发、快速蒸发、简单蒸发、旋转干燥、喷雾干燥、薄膜干燥、搅动吸滤器干燥、加压吸滤器干燥、冷冻干燥、加入抗溶剂、用溶剂萃取、加入晶种以诱导分离等在内的方法。搅拌或其它替代方法例如振荡、搅动等也可以用于分离。所分离的恩杂鲁胺的无定形形式可能携带一定量的包藏的母液，并且可能具有高于期望水平的杂质。如果需要，可以用溶剂或溶剂混合物洗涤这种无定形形式以洗出杂质。
合适的分离温度可为低于约120℃，低于约80℃，低于约60℃，低于约40℃，低于约30℃，低于约20℃，低于约10℃，低于约0℃，低于约-10℃，低于约-40℃，或者任何其它合适的温度。
任选地，可以通过将合适的抗溶剂与在步骤a)中获得的溶液组合来进行分离。如本文所用，抗溶剂是指恩杂鲁胺在其中微溶或难溶的液体。惰性抗溶剂对反应没有不利的影响，并且它可以帮助溶解的原料凝固或沉淀。可使用的合适的抗溶剂包括但不限于：饱和或不饱和的直链或支链的、环状或非环状的C1-C10烃，例如庚烷、环己烷或甲基环己烷；水；或其任意混合物。
回收的固体可以任选地进行干燥。所述干燥可以在盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱、锥形真空干燥器、旋转式真空干燥器、流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、快速干燥器等中进行。所述干燥可以在低于约100℃、低于约80℃、低于约60℃、低于约50℃、低于约30℃的温度或任何其它合适的温度下，在大气压或减压下进行，只要恩杂鲁胺的质量不劣化。所述干燥可以进行任何期望的次数，直到实现所需的产物质量。干燥的产物可以任选地经历粉碎操作，以产生期望的粒度。可在产物的干燥前或干燥完成后进行研磨或微粉化。可用于减小粒度的技术包括但不限于球磨、辊磨或锤磨，或者喷射研磨。
在一个方面中，本发明提供包含恩杂鲁胺以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的无定形固体分散体。
在一个方面中，本发明提供制备无定形恩杂鲁胺与一种或多种药学上可接受的载体的固体分散体的方法，其包括：
a)提供恩杂鲁胺与一种或多种药学上可接受的载体的组合在合适的溶剂或溶剂混合物中的溶液；
b)分离无定形恩杂鲁胺与一种或多种药学上可接受的载体的固体分散体。
步骤a)包括提供恩杂鲁胺与至少一种药学上可接受的载体的组合在合适的溶剂或溶剂混合物中的溶液；
步骤a)可以包括形成恩杂鲁胺与一种或多种药学上可接受的载体的溶液。在实施方案中，载体增强无定形固体在除去溶剂后的稳定性。
步骤a)中的提供溶液包括：
i)视需要在加入一种或多种药学上可接受的载体之后直接使用含有在恩杂鲁胺的制备过程中获得的恩杂鲁胺的反应混合物；或者
ii)将恩杂鲁胺单独或其与一种或多种药学上可接受的载体的组合溶解在合适的溶剂中。
恩杂鲁胺的任何物理形式(例如结晶形式、无定形形式或其混合物)都可以用于在步骤a)中提供溶液。
可在步骤a)中使用的药学上可接受的载体包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸二钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、黄蓍胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉等；崩解剂，例如淀粉、淀粉羟乙酸钠、预胶化淀粉、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；溶解度或湿润增强剂，例如阴离子或阳离子或中性表面活性剂；复合物形成剂，例如各种等级的环糊精或树脂；释放速率控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、各种等级的甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可使用的其它药学上可接受的赋形剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、增粘剂、防腐剂、抗氧化剂等。
溶解温度可为约0℃至约溶剂的回流温度，或者低于约60℃，低于约50℃，低于约40℃，低于约30℃，低于约20℃，低于约10℃，或者任何其它合适的温度，只要获得恩杂鲁胺的澄清溶液而不影响其质量。可以任选地用碳、煅烧硅藻土(Hyflow)或任何其它合适的材料处理所述溶液，以除去颜色、不溶性材料，改善溶液的澄清度，和/或除去可吸附于此类材料上的杂质。任选地，可将上述获得的溶液过滤以除去任何不溶性颗粒。可以通过过滤、离心、倾析或者在加压下或在减压下的任何其它合适的技术来适当地除去所述不溶性颗粒。可通过使所述溶液通过纸、玻璃纤维、布或其它膜材料，或者澄清剂(例如或Hyflow)床对其进行过滤。取决于所使用的设备以及溶液的浓度和温度，可能需要预热过滤装置以避免过早结晶。
可在步骤a)中使用的合适的溶剂包括但不限于：醚，例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；酮，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮或二乙基酮；酯，例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；醇，例如甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇(异丙醇)、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲醚、环己醇或C1-C6醇；腈，例如乙腈或丙腈；酰胺，例如甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；亚砜，例如二甲基亚砜；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或氯苯；芳烃，例如甲苯；或其两种或更多种的任意混合物。
步骤b)包括分离无定形恩杂鲁胺与一种或多种药学上可接受的载体的固体分散体。步骤b)中的分离恩杂鲁胺的无定形形式的固体分散体可以涉及包括除去溶剂、冷却、速冷、浓缩物质、蒸发、快速蒸发、简单蒸发、旋转干燥、喷雾干燥、薄膜干燥、搅动吸滤器干燥、加压吸滤器干燥、冷冻干燥、加入抗溶剂、用溶剂萃取、加入晶种以诱导分离等在内的方法。搅拌或其它替代方法例如振荡、搅动等也可以用于分离。所分离的恩杂鲁胺的无定形形式可能携带一定量的包藏的母液，并且可能具有高于期望水平的杂质。如果需要，可以用溶剂或溶剂混合物洗涤这种无定形形式以洗出杂质。
合适的分离温度可为低于约120℃，低于约80℃，低于约60℃，低于约40℃，低于约30℃，低于约20℃，低于约10℃，低于约0℃，低于约-10℃，低于约-40℃，或者任何其它合适的温度。
任选地，可以通过将合适的抗溶剂与在步骤a)中获得的溶液组合来进行分离。如本文所用，抗溶剂是指恩杂鲁胺在其中微溶或难溶的液体。惰性抗溶剂对反应没有不利的影响，并且它可以帮助溶解的原料凝固或沉淀。可使用的合适的抗溶剂包括但不限于：饱和或不饱和的直链或支链的、环状或非环状的C1-C10烃，例如庚烷、环己烷或甲基环己烷；水；或其任意混合物。
回收的固体可以任选地进行干燥。所述干燥可以在盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱、锥形真空干燥器、旋转式真空干燥器、流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、快速干燥器等中进行。所述干燥可以在低于约100℃、低于约80℃、低于约60℃、低于约50℃、低于约30℃的温度或任何其它合适的温度下，在大气压或减压下进行，只要恩杂鲁胺的质量不劣化。所述干燥可以进行任何期望的次数，直到实现所需的产物质量。干燥的产物可以任选地经历粉碎操作，以产生期望的粒度。可在产物的干燥前或干燥完成后进行研磨或微粉化。可用于减小粒度的技术包括但不限于球磨、辊磨或锤磨，或者喷射研磨。
本发明的恩杂鲁胺的结晶形式R1、恩杂鲁胺的结晶形式R2、恩杂鲁胺的无定形形式或恩杂鲁胺与一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体分散体可以进一步配制为：固体口服剂型，例如但不限于：散剂、颗粒剂、丸剂、片剂和胶囊剂；液体口服剂型，例如但不限于糖浆剂、混悬剂、分散液和乳剂；以及注射制剂，例如但不限于溶液剂、分散液和冷冻干燥组合物。制剂可以呈立即释放、延迟释放或改进释放(modified release)的形式。此外，立即释放组合物可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化(flash melt)制剂，并且改进释放组合物可包含亲水性或疏水性(或者亲水性和疏水性的组合)的释放速率控制物质以形成基质或储库或者基质和储库系统的组合。可以使用例如直接共混、干法造粒、湿法造粒以及挤出和滚圆的技术制备所述组合物。组合物可以是未包衣的、薄膜衣的、糖衣的、粉末包衣的(powder coated)、肠溶衣的和改进释放包衣的。本发明的组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
可用于本发明的药学上可接受的赋形剂包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸二钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、黄蓍胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉等；崩解剂，例如淀粉、淀粉羟乙酸钠、预胶化淀粉、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；溶解度或湿润增强剂，例如阴离子或阳离子或中性表面活性剂；复合物形成剂，例如各种等级的环糊精和树脂；释放速率控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、各种等级的甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可使用的其它药学上可接受的赋形剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、增粘剂、防腐剂、抗氧化剂等。
多晶型形式通过以下方式进行表征：散射技术，例如，X射线粉末衍射图形；波谱法，例如，红外光谱法、13C核磁共振波谱法；以及热技术，例如，差示扫描量热法或差热分析。本发明的化合物通过根据本领域已知的操作测定的X射线粉末衍射图形得到最充分的表征。有关这些技术的讨论，参见J.Haleblian,J.Pharm.Sci.197564:1269-1288以及J.Haleblian和W.McCrone,J.Pharm.Sci.196958:911-929。本发明的晶体形式可经进一步处理以调节粒度。例如，本发明的晶体形式可经研磨，以减小平均晶体尺寸和/或制备适于操作和配制的样品。
通常，粉末X射线衍射法中的衍射角(2θ)可以具有在±0.2°的范围内的误差。因此，上述衍射角值应理解为包括在约±0.2°的范围内的值。因此，本发明不仅包括其粉末X射线衍射法中的峰值衍射角彼此完全一致的晶体，还包括峰值衍射角彼此以约±0.2°的误差一致的晶体。因此，在本说明书中，短语“在7.9°的衍射角(2θ±0.2°)处具有衍射峰”是指“在7.7°-8.1°的衍射角(2θ)处具有衍射峰”。尽管不同批次的化合物的X射线粉末衍射图形中的峰的强度可能会略有不同，但峰和峰的位置是特定多晶型形式所特有的。或者，术语“约”是指本领域的普通技术人员认为在平均值的可接受的标准误差内。XRD峰的相对强度可以根据样品制备技术、晶体尺寸分布、所使用的各种过滤器、样品安装操作和所使用的特定仪器而变化。此外，仪器差异和其它因素可影响2θ值。因此，在XRD的上下文中，术语“基本上”意图包括峰的归属可以变化±约0.2°。此外，可能观察到新的峰或者现有的峰可能消失，这取决于机器的类型或设置(例如，是否使用Ni过滤器)。本文所报道的所有PXRD数据都是使用Bruker AXS D8 Advance粉末X射线衍射仪或PANalytical X射线衍射仪，使用铜Kα射线获得的。
定义
除非上下文另外指明，否则结合本发明使用下列定义。术语“抗溶剂”是指当与恩杂鲁胺的溶液组合时降低恩杂鲁胺在溶液中的溶解度，从而引起在一些情况下自发地以及在其它情况下经另外的步骤(例如陈化、引晶、冷却、刮擦和/或浓缩)结晶或沉淀的液体。是煅烧硅藻土。是World Minerals公司的注册商标。Hyflow是用碳酸钠处理的煅烧硅藻土。Hyflo Super CelTM是Manville公司的注册商标。多晶型物是具有相同的分子结构，但与具有相同结构的其它多晶型物相比具有不同的物理性质的不同的固体。
“醇”是含有结合到羟基的碳的有机化合物。“C1-C6醇”包括但不限于甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、六氟异丙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇(异丙醇)、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、环己醇、苯酚、甘油等。
“脂族或脂环族烃溶剂”是指可以是直链的、支链的或环状的液体非芳族烃。它能够溶解溶质以形成均匀分散的溶液。烃溶剂的实例包括但不限于正戊烷、异戊烷、新戊烷、正己烷、异己烷、3-甲基戊烷、2,3-二甲基丁烷、新己烷、正庚烷、异庚烷、3-甲基己烷、新庚烷、2,3-二甲基戊烷、2,4-二甲基戊烷、3,3-二甲基戊烷、3-乙基戊烷、2,2,3-三甲基丁烷、正辛烷、异辛烷、3-甲基庚烷、新辛烷、环己烷、甲基环己烷、环庚烷、C5-C8脂族烃、轻石油、石油醚或其混合物。
“芳烃溶剂”是指含有一个或多个环的液体不饱和环状烃，所述环具有至少一个含有三个双键的六碳环。它能够溶解溶质以形成均匀分散的溶液。芳烃溶剂的实例包括但不限于苯、甲苯、乙苯、间二甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、二氢化茚、萘、四氢化萘、三甲基苯、氯苯、氟苯、三氟甲苯、苯甲醚、C6-C10芳烃或其混合物。
“醚溶剂”是含有键合到两个其它碳原子的氧原子-O-的有机溶剂。“醚溶剂”包括但不限于乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甘醇二甲醚(glyme)、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二甲基呋喃、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、苯甲醚、C2-6醚等。
“酯”是含有键合到两个其它碳原子的羧基-(C＝O)-O-的有机化合物。“C3-C6酯”包括但不限于乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯等。
“酮”是含有键合到两个其它碳原子的羰基-(C＝O)-的有机化合物。“C3-C6酮”包括但不限于丙酮、乙基甲基酮、二乙基酮、甲基异丁基酮、酮等。
“腈”是含有键合到另一个碳原子的氰基-(C≡N)的有机化合物。“C2-C6腈”包括但不限于乙腈、丙腈、丁腈等。
除非另外指明，否则本文所用的所有百分比和比率都以总的组合物的重量计，并且所有测量都在约25℃和约大气压下进行。除非另外说明，否则所有温度均以摄氏度计。如本文所用，“包含”是指所列举的要素或其结构或功能等效物，加上未列举的任何其它要素。术语“具有”和“包括”也应解释为开放式的。本文列举的所有范围均包括端点，包括列举“介于两个值之间”的范围的那些。无论是否如此指明，本文列举的所有值均为由情况所限定的近似值，对于用于测量某值的给定技术，包括预期的实验误差、技术误差和仪器误差的程度。
本发明的某些具体方面和实施方案将参照下列实施例更详细地进行说明，所述实施例仅出于说明的目的而提供，并且不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。所述操作的合理变化意图在本发明的范围之内。尽管已说明和描述了本发明的特定方面，但本领域技术人员会清楚，可在不背离本发明的精神和范围的情况下作出各种其它改变和修改。因此，在本发明的范围之内的所有此类改变和修改都意图包括在所附权利要求中。
实施例
实施例1：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯(45g)、4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苄腈(95.6g)、二甲基亚砜(45mL)和乙酸异丙酯(90mL)装入圆底烧瓶中，加热到85℃，并在85℃下保持16小时。向65℃下的反应混合物中加入甲醇(7.5mL)，并在65-68℃下搅拌30分钟。向20℃下的反应混合物中加入乙酸异丙酯(360mL)和水(180mL)，并搅拌20分钟。分层，将炭(4.5g)加入有机层中，并搅拌15分钟。将所得反应混合物通过硅藻土床，并将滤液溶剂在低于50℃下减压蒸发，随后用异丙醇(90mL)冲走痕量乙酸异丙酯。向粗化合物中加入异丙醇(450mL)，加热到75℃，并在75℃下搅拌20分钟。将所得反应混合物冷却到0℃，将分离出的固体通过过滤收集，用异丙醇(2×70mL)洗涤，并在50℃下干燥45分钟，获得61g标题化合物。
在上述实施例中获得的恩杂鲁胺的粉末X射线衍射(PXRD)图形如图1。
实施例2：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯(200g)、4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苄腈(425g)、二甲基亚砜(200mL)和乙酸异丙酯(400mL)装入圆底烧瓶中，加热到85℃，并在83℃下保持14小时。向65℃下的反应混合物中加入甲醇(30mL)，并在65-67℃下搅拌30分钟。向20℃下的反应混合物中加入乙酸异丙酯(1400mL)、水(600mL)和异丙醇(400mL)，并搅拌15分钟。分层，并将有机层用硫酸钠干燥。将炭(20g)加入有机层中，并搅拌25分钟。将所得反应混合物通过硅藻土床，并将滤液溶剂在低于50℃下减压蒸发。向粗化合物中加入异丙醇(1600mL)，加热到75℃，并在75℃下搅拌20分钟。将所得反应混合物冷却到5℃，将分离出的固体通过过滤收集，用异丙醇(2×300mL)洗涤，并在50℃下干燥45分钟，获得278g标题化合物。
实施例3：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(100mg)和乙酸(1mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并搅拌5分钟。向26℃下的所得反应物质中加入水(10mL)，并在26℃下搅拌15分钟。将分离出的固体通过过滤收集，并在50℃下减压干燥1小时，获得标题化合物。产量：68mg。
实施例4：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和四氢呋喃(1mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到50℃得到澄清溶液。将所得反应物质加入80℃下的水(25mL)中，并在80℃下搅拌15分钟。将分离出的固体通过过滤收集，并在50℃下减压干燥1小时，获得标题化合物。产量：132mg。
实施例5：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和异丙醇(10mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到50℃得到澄清溶液。将所得反应物质加入26℃下的正庚烷(50mL)中，并在26℃下搅拌15分钟。将分离出的固体通过过滤收集，并在50℃下减压干燥1小时，获得标题化合物。产量：160mg。
实施例6：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(100mg)、丙酮(2mL)和水(2mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到55℃得到澄清溶液。将所得反应物质冷却到-2℃，并在-2℃下搅拌15分钟。将分离出的固体通过过滤收集，并在50℃下减压干燥30分钟，获得标题化合物。产量：80mg。
实施例7：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和乙醇(4mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到65℃得到澄清溶液。将所得反应物质冷却到0℃，并在0℃下搅拌15分钟。将分离出的固体通过过滤收集，并在50℃下减压干燥1小时，获得标题化合物。产量：142mg。
实施例8：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和甲苯(20mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到90℃得到澄清溶液。将所得反应物质冷却到2℃，并在2℃下搅拌15分钟。将分离出的固体通过过滤收集，用预冷却(5℃)的甲苯(5mL)洗涤，并在50℃下减压干燥1小时，获得标题化合物。产量：180mg，
实施例9：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和甲基异丙基酮(6mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到50℃得到澄清溶液。将所得反应物质冷却到0℃，并在0℃下搅拌15分钟。将分离出的固体通过过滤收集，用预冷却(0℃)的甲基异丙基酮(5mL)洗涤，并在50℃下减压干燥1小时，获得标题化合物。产量：162mg。
实施例10：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和四氢呋喃(0.5mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到50℃得到澄清溶液。将所得反应物质冷却到5℃，并在5℃下搅拌15分钟。将分离出的固体通过过滤收集，用预冷却(5℃)的四氢呋喃(0.5mL)洗涤，并在50℃下减压干燥1小时，获得标题化合物。产量：90mg。
实施例11：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和二甲基亚砜(1mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到50℃得到澄清溶液。将所得反应物质加入26℃下的水(50mL)中，并在26℃下搅拌15分钟。将分离出的固体通过过滤收集，用水(10mL)洗涤，并在50℃下减压干燥1小时，获得标题化合物。产量：185mg。
实施例12：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和甲苯(100mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到80℃得到澄清溶液。将所得反应混合物的溶剂在低于90℃下真空蒸发，最后将物质在buchi旋转蒸发仪中在90℃下真空干燥1小时，获得标题化合物。产量：190mg。
实施例13：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和异丙醇(5mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到70℃得到澄清溶液。将所得反应物质冷却到5℃，并在5℃下搅拌15分钟。将分离出的固体通过过滤收集，用预冷却(0℃)的异丙醇(2mL)洗涤，并在50℃下减压干燥1小时，获得标题化合物。产量：182mg。
实施例14：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和正丁醇(5mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到68℃得到澄清溶液。将所得反应物质冷却到5℃，并在5℃下搅拌10分钟。将分离出的固体通过过滤收集，用预冷却(0℃)的正丁醇(2mL)洗涤，并在50℃下减压干燥1小时，获得标题化合物。产量：173mg。
实施例15：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和甲基乙基酮(4mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到52℃得到澄清溶液。将所得反应物质冷却到2℃，并在2℃下搅拌15分钟。将分离出的固体通过过滤收集，用预冷却(2℃)的甲基乙基酮(2mL)洗涤，并在50℃下减压干燥1小时，获得标题化合物。产量：170mg。
实施例16：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和乙腈(1mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到45℃得到澄清溶液。将所得反应物质冷却到0℃，并在0℃下搅拌15分钟。将分离出的固体通过过滤收集，用预冷却(0℃)的乙腈(0.5mL)洗涤，并在50℃下减压干燥1小时，获得标题化合物。产量：61mg。
实施例17：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和乙酸乙酯(1mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到50℃得到澄清溶液。将所得反应物质冷却到0℃，并在0℃下搅拌20分钟。将分离出的固体通过过滤收集，用预冷却(0℃)的乙酸乙酯(0.5mL)洗涤，并在50℃下减压干燥1小时，获得标题化合物。产量：72mg。
实施例18：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和乙酸正丁酯(1mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到50℃得到澄清溶液。将所得反应物质冷却到0℃，并在0℃下搅拌15分钟。将分离出的固体通过过滤收集，用预冷却(0℃)的乙酸正丁酯(0.5mL)洗涤，并在50℃下减压干燥1小时，获得标题化合物。产量：102mg。
实施例19：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和甲基异丁基酮(2mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到55℃得到澄清溶液。将所得反应物质冷却到0℃，并在0℃下搅拌15分钟。将分离出的固体通过过滤收集，用预冷却(0℃)的甲基异丁基酮(1mL)洗涤，并在50℃下减压干燥1小时，获得标题化合物。产量：120mg。
实施例20：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和二甲苯(10mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到90℃得到澄清溶液。将所得反应物质冷却到2℃，并在2℃下搅拌15分钟。将分离出的固体通过过滤收集，用预冷却(2℃)的二甲苯(5mL)洗涤，并在50℃下减压干燥1小时，获得标题化合物。产量：182mg。
实施例21：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到40℃得到澄清溶液。向所得反应物质中加入26℃下的水(50mL)，并在26℃下搅拌15分钟。将分离出的固体通过过滤收集，用水(5mL)洗涤，并在50℃下减压干燥1小时，获得标题化合物。产量：176mg。
实施例22：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到35℃得到澄清溶液。向所得反应物质中加入26℃下的水(50mL)，并在26℃下搅拌15分钟。将分离出的固体通过过滤收集，用水(5mL)洗涤，并在50℃下减压干燥1小时，获得标题化合物。产量：160mg。
实施例23：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和四氢呋喃(2mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到38℃得到澄清溶液。向所得反应物质中加入26℃下的水(50mL)，并在26℃下搅拌15分钟。将分离出的固体通过过滤收集，用水(5mL)洗涤，并在50℃下减压干燥1小时，获得标题化合物。产量：167mg。
实施例24：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)在26℃下装入烧瓶中，并加热到205℃以熔化恩杂鲁胺。将所得反应混合物保持在环境温度下以获得标题化合物。产量：190mg。
实施例25：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和异丙醇(2mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到80℃得到澄清溶液。将所得反应物质保持在-60℃下。将分离出的固体通过过滤收集，并在50℃下减压干燥1小时，获得标题化合物。产量：182mg。
实施例26：恩杂鲁胺的结晶形式R2的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和甲醇(3mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到58℃得到澄清溶液。将所得反应物质冷却到0℃，并在0℃下搅拌15分钟。将分离出的固体通过过滤收集，用预冷却(3℃)的甲醇(1mL)洗涤，并在70℃下减压干燥3小时，获得标题化合物。产量：182mg。
在上述实施例中获得的恩杂鲁胺的粉末X射线衍射(PXRD)图形如图2。
实施例27：恩杂鲁胺的结晶形式R2的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和甲酸(1mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到70℃得到澄清溶液。将所得反应物质冷却到0℃，并在0℃下搅拌15分钟。将分离出的固体通过过滤收集，用预冷却(3℃)的甲酸(0.5mL)洗涤，并在70℃下减压干燥3小时，获得标题化合物。产量：105mg。
实施例28：恩杂鲁胺的无定形形式的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和甲醇(20mL)在26℃下装入圆底烧瓶中。将所得反应混合物的溶剂在低于65℃下真空蒸发，最后将物质在buchi旋转蒸发仪中在65℃下真空干燥，获得标题化合物。产量：190mg。
实施例29：恩杂鲁胺的无定形形式的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)和丙酮(10mL)在26℃下装入圆底烧瓶中。将所得反应混合物的溶剂在低于50℃下真空蒸发，最后将物质在buchi旋转蒸发仪中在55℃下真空干燥，获得标题化合物。产量：195mg。
在上述实施例中获得的恩杂鲁胺的粉末X射线衍射(PXRD)图形如图3。
实施例30：无定形恩杂鲁胺与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体的制备。
将恩杂鲁胺(200mg)、聚乙烯吡咯烷酮-K-90(200mg)和甲醇(40mL)装入圆底烧瓶中，并在26℃下搅拌15分钟。将所得反应混合物的溶剂在低于55℃下真空蒸发，最后将物质在buchi旋转蒸发仪中在65℃下真空干燥，获得标题化合物。产量：380mg。
在上述实施例中获得的恩杂鲁胺的粉末X射线衍射(PXRD)图形如图4。
实施例31：恩杂鲁胺的结晶形式R1的制备。
将恩杂鲁胺(500mg)和甲醇(5mL)在26℃下装入圆底烧瓶中，并加热到65℃。过滤溶液，以使其不含颗粒，并将滤液冷却到30℃。加入25mg形式R1的晶种，并在25-30℃下搅拌15分钟。将反应混合物进一步冷却到0-5℃，并搅拌1小时。将分离出的固体通过过滤收集，并在70℃下减压干燥2小时，获得标题化合物。产量：320mg。

Claims (14)

1.制备恩杂鲁胺的结晶形式R1的方法，其包括：
a)提供恩杂鲁胺在溶剂中的溶液；以及
b)分离恩杂鲁胺的结晶形式R1。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)中的所述溶剂选自C1-C6醇、腈、酰胺、亚砜、卤代烃、芳烃、酯、醚、酮、水、乙酸或其混合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、2-甲氧基乙醇、苯甲醚、丙酮、乙基甲基酮、二乙基酮、甲基异丁基酮、水、乙酸或其混合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b)中所述的结晶形式R1的分离是通过冷却、速冷、浓缩、加入抗溶剂、加入晶种、或蒸发、或其组合进行的。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述抗溶剂选自水；饱和的、不饱和的、直链的、支链的、环状或非环状的C1-C10烃或醚或其混合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述抗溶剂选自己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、或二甲氧基乙烷、或其混合物。
7.恩杂鲁胺的结晶形式R2，其特征在于其在约4.8±0.2、11.3±0.2和20.2±0.2°2θ处具有一个或多个峰的粉末X射线衍射(PXRD)图形。
8.根据权利要求7所述的恩杂鲁胺的结晶形式R2，其特征进一步在于其在约9.7±0.2、14.5±0.2、15.6±0.2、16.9±0.2和25.5±0.2°2θ处具有另外的峰的粉末X射线衍射图形。
9.恩杂鲁胺的结晶形式R2，其特征在于基本上如图2所示的PXRD图形。
10.制备恩杂鲁胺的结晶形式R2的方法，其包括：
a)提供恩杂鲁胺在甲醇或甲酸中的溶液；以及
b)分离恩杂鲁胺的结晶形式R2。
11.恩杂鲁胺的无定形形式。
12.制备恩杂鲁胺的无定形形式的方法，其包括：
a)提供恩杂鲁胺在溶剂中的溶液；以及
b)分离恩杂鲁胺的无定形形式。
13.无定形固体分散体，其包含恩杂鲁胺和一种或多种药学上可接受的载体。
14.制备包含恩杂鲁胺和一种或多种药学上可接受的载体的无定形固体分散体的方法，其包括：
a)提供恩杂鲁胺和一种或多种药学上可接受的载体在合适的溶剂或溶剂混合物中的溶液；以及
b)分离包含恩杂鲁胺和一种或多种药学上可接受的载体的无定形固体分散体。
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