CN106146403B - 一种恩杂鲁胺的纯化方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药化工领域，具体而言涉及一种恩杂鲁胺的纯化方法。恩杂鲁胺经正丁醇和环己烷组成的混合溶剂纯化后，氧代恩杂鲁胺杂质明显降低，从而显著提高纯度，本发明的纯化方法简单易操作，特别适合工业化生产。

Description

一种恩杂鲁胺的纯化方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体而言涉及一种恩杂鲁胺的纯化方法。

背景技术

恩杂鲁胺(enzalutamide，式Ⅰ)，化学名为4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺，是一种新型口服雄激素受体抑制剂，2012年9月在美国上市用于治疗转移性去势抵抗前列腺癌。

WO2006124118实施例56首次公开了恩杂鲁胺的制备方法，其最终通过SiO₂柱层析(二氯甲烷∶丙酮，95∶5)纯化得到恩杂鲁胺无色晶体，收率仅为25％，且未提及纯度。

CN103910679A公开了一种恩杂鲁胺的制备方法，最终纯化采用异丙醇析出，文献报道的HPLC纯度为99.50％，未提到有关杂质的问题。

恩杂鲁胺所含杂质主要为氧代恩杂鲁胺(式Ⅱ)，由于该杂质与恩杂鲁胺结构相近，纯化难度大，常规方法难以除去该杂质，因此需要一种简便易操作的方法纯化恩杂鲁胺，以适应工业化生产的需求，本发明提供了这样的方法。

发明内容

本申请人经过大量的实验研究，出乎预料的发现，恩杂鲁胺经正丁醇和环己烷组成的混合溶剂纯化后，式Ⅱ的杂质明显降低，从而显著提高纯度，本发明的纯化方法简单易操作，特别适合工业化生产。

因此，本发明提供了一种恩杂鲁胺(式Ⅰ)的纯化方法，包括：恩杂鲁胺在正丁醇和环己烷组成的混合溶剂中析出的步骤。

本发明的纯化方法，其中是将恩杂鲁胺先溶解于正丁醇中，再加入环己烷析出恩杂鲁胺。

在本发明的一个具体的实施方式中，其中以g/ml计，恩杂鲁胺和正丁醇的比例为1：1-100，优选为1：5-25，最优选为1：15。

在本发明的一个更具体的实施方式中，其中以g/ml/ml计，恩杂鲁胺、正丁醇和环己烷的比例为1：1-100：1-50，优选为1：5-25：5-15，最优选为1：15：10。

任选地，所述溶解可以在加热的条件下进行，在本发明的一个具体实施方案中，加热至回流。

任选地，所述溶解可以在氮气或氩气的保护下进行，在本发明的一个具体实施方案中，溶解是在氮气的保护下进行的。

具体实施方式

本发明通过以下实施例，它们仅仅是实施例，并不限制本发明，凡是基于本发明所实现的技术，均属于本发明的范围。

本发明以下实施例纯度检测采用HPLC检测，条件如下：

色谱柱：Waters sunfire-C18(4.6mm×250mm，5μm)

流动相A：0.1％甲酸水溶液

流动相B：甲醇-乙腈(1:1)

梯度洗脱，程序如下表：

流速：1.0ml/min

溶剂：80％乙腈

柱温：30℃

进样体积：10μl

检测波长：254nm

实施例1恩杂鲁胺经正丁醇和环己烷的混合溶剂纯化

将恩杂鲁胺粗品(HPLC纯度99.38％)200g、正丁醇3000ml加入三口烧瓶中，搅拌，氮气保护，加热回流，溶清后加入环己烷2000ml，缓慢降至室温搅拌析晶3小时，过滤，滤饼于55±3℃真空干燥6小时，得到恩杂鲁胺纯化品，白色固体153.5g，纯度99.76％(HPLC面积归一化法)。

实施例2恩杂鲁胺经异丙醇纯化

将恩杂鲁胺粗品(HPLC纯度99.37％)80g和异丙醇1600ml加入三口烧瓶中，搅拌，氮气保护，加热回流，溶清后停止加热，缓慢降至室温，搅拌析晶3小时。过滤，滤饼于55±3℃真空干燥12小时，得到白色固体72.0g，纯度99.41％(HPLC面积归一化法)。

实施例3-15恩杂鲁胺经其它溶剂纯化

参照实施例2的方法，将异丙醇替换为其它溶剂进行纯化，得到实施例3-15，并将实施例1-15的结果汇总于表1。

表1恩杂鲁胺纯化结果

Claims (4)

1.一种恩杂鲁胺的纯化方法，包括：恩杂鲁胺在正丁醇和环己烷组成的混合溶剂中析出的步骤,其中以g/ml/ml计，恩杂鲁胺、正丁醇和环己烷的比例为1：5-25：5-15。

2.权利要求1的纯化方法，其中是将恩杂鲁胺先溶解于正丁醇中，再加入环己烷析出恩杂鲁胺。

3.权利要求1或2的纯化方法，其中以g/ml计，恩杂鲁胺和正丁醇的比例为1：15。

4.权利要求1或2的纯化方法，其中以g/ml/ml计，恩杂鲁胺、正丁醇和环己烷的比例为1：15：10。