CN103930419B - 阿齐沙坦的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域,具体涉及阿齐沙坦的新晶型及其制备方法,所述阿齐沙坦新晶型为晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J或晶型K,所述新晶型是基本上纯净的本发明所述的阿齐沙坦新晶型具有良好的性能,生物利用度高;或/和在稳定性方面具有良好的性能,有利于储存,从而符合药物稳定性的要求;或/和还在静电性方面具有良好的性能,静电性低,有利于生产工艺中操作;并且在降低临床收缩压(SBP)和24小时平均临床收缩压方面性能优异,因此可用于制备预防或治疗高血压的药物。本发明所述的制备方法,符合工厂GMP生产要求,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及阿齐沙坦的新晶型,包含阿齐沙坦晶型的药物组合物,及其制备方法和。
背景技术
阿齐沙坦,也称为1-[[2’-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸,结构如式(I)所示:
阿齐沙坦(TAK-536)是由日本武田制药公司研发的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,用于治疗高血压,武田公司于2011年3月在日本提交了新药申请,阿齐沙坦也可以制成前体药物酯或酯的盐的形式进行给药。阿齐沙坦酯,(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基-2-乙氧基-1-{[2′-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯,其钾盐,结构如式(II)所示:
2011年2月,阿齐沙坦酯用于治疗成人高血压,每日口服一次在美国FDA获得批准并上市,阿齐沙坦酯可以单独使用也可以与其他抗高血压要联合使用。
武田公司在中国专利申请CN93100006.8(CN1079966A)中首次揭示了阿齐沙坦,说明书描述了其制备方法,CN93100006.8的实施例1公开了经四个步骤合成阿齐沙坦。最后一步,蒸干溶剂,然后用乙酸乙酯重结晶,得到无色棱晶的阿齐沙坦,熔点为156℃~157℃。文献J.Med.Chem.1996,39,5228-5235及中国医药工业杂志2010,41(12)881-883报道在最后一步可用无水乙醇对阿齐沙坦进行重结晶得到白色固体的阿齐沙坦,熔点为190℃~191℃。
然而,上述报道均未对所得到的晶型进行表征,因此,我们无法知道这些文献所公开的阿齐沙坦的晶型。药物晶型的表征方法有许多,单晶X射线衍射是当前被认为证明特定晶型最可靠的手段。但X-射线粉末衍射也可以为多聚晶体提供明确的证据。其他的方法:包括显微镜,热分析(例如,差示扫描量热法,热重分析和热台显微术),以及光谱(例如,红外(IR),拉曼光谱,固态核磁共振(SSNMR)),也对表征多晶型很有帮助。
药物多晶型是药品研发中的常见现象,是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。因此,在药品研发中,应全面考虑药品的多晶型问题。
因此,需要具有更好的物理化学性质,特别是相对较高的溶解度,生物利用度和/或有效的新的阿齐沙坦的结晶形式。也需要一种低成本,工业友好的制备阿齐沙坦的结晶形式的方法。
发明内容
术语定义:
术语“晶型”是指在化合物晶格中的分子的一个独特有序排列和/或构象。
术语“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含有一种或多种其它晶型,其晶型纯度至少60%,或至少70%,或至少80%,或至少85%,或至少90%,或至少93%,或至少95%,或至少98%,或至少99%,或至少99.5%,或至少99.6%,或至少99.7%,或至少99.8%,或至少99.9%,或其晶型含有其它晶型,所述其他晶型在晶型的总体积或重量百分比少于20%,或少于10%,或少于5%,或少于3%,或少于1%,或少于0.5%,或少于0.1%,或少于0.01。
术语“基本上不含有”一种或多种其它晶型是指其它晶型的含量在总体积或重量中百分比少于20%,或少于10%,或少于5%,或少于4%,或少于3%,或少于2%,或少于1%,或少于0.5%,或少于0.1%,或少于0.01%。
术语“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图中至少50%,或至少60%,或至少70%,或至少80%,或至少90%,或至少95%,或至少99%的峰出现在其图中。
术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图的所有衍射峰中第一强峰的强度为100%时,其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
术语“良溶剂”是指阿齐沙坦在该溶剂中的溶解度大于1g/L,或大于2g/L,或大于3g/L,或大于4g/L,或大于5g/L,或大于6g/L,或大于7g/L,或大于8g/L,或大于9g/L,或大于10g/L,或大于15g/L,或大于20g/L,或大于30g/L,或大于40g/L,或大于50g/L,或大于60g/L,或大于70g/L,或大于80g/L,or或大于100g/L。在一些实施例中,阿齐沙坦在良溶剂中的溶解度比反溶剂大。在一些实施例中,以良溶剂溶解度为计算基础,良溶剂和反溶剂对阿齐沙坦的溶解度之差大约为10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%或90%。在一些实施例中,良溶剂对阿齐沙坦的溶解度比反溶剂大约大于10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%或90%。
术语“反溶剂”是指能促进溶液达到过度饱和状态或结晶的溶剂。在一些实施例中,阿齐沙坦在反溶剂中的溶解度小于0.001g/L,或小于0.01g/L,或小于0.1g/L,或小于0.2g/L,或小于0.3g/L,或小于0.4g/L,或小于0.5g/L,或小于0.6g/L,或小于0.8g/L,或小于1g/L,或小于2g/L,或小于3g/L,或小于4g/L,或小于5g/L,或小于6g/L,或小于7g/L,或小于8g/L,或小于9g/L,或小于10g/L。
术语“室温”是指温度在大约18℃至大约30℃,或大约20℃至24℃,或大约22℃。
术语“过夜”是指时间大约13小时至大约24小时,或大约16小时至大约24小时。
当指图谱和/或图中数据的术语“峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
本发明中的数字均为近似值,无论有否使用“大约”或“约”等字眼。数字的数值有可能会出现1%、2%、5%、7%、8%、10%、15%或20%等差异。每当公开一个具有N值的数字时,任何具有N+/-1%,N+/-2%,N+/-3%,N+/-5%,N+/-7%,N+/-8%,N+/-10%,N+/-15%或N+/-20%值的数字会被明确地公开,其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围的一个下限,RL,和一个上限,RU,时,任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是,包含了以下该范围内明确地公开的数值:R=RL+K*(RU-RL),其中K是一个按1%的增量增加的从1%到100%的变量,即:1%、2%、3%、4%、5%、50%、51%、52%······95%、96%、97%、98%、99%或100%。另外,还明确地在此公开了上述以两个R数字定义的数值范围。
本发明提供了阿齐沙坦的新晶型及其制备方法。
晶型是化合物一个重要的理化性质,对于多晶型药物,由于晶体结构的不同,一些理化性质如熔点、溶解度、稳定性可能不同。这些特性直接影响药物的处理和生产,并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度,所以阿齐沙坦多晶型体影响药物的质量、安全性和有效性。
本发明重点考察了阿齐沙坦的不同结晶行为,发现了阿齐沙坦的多种新晶型,所述新晶型包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J和晶型K。在一些实施例中,所述阿齐沙坦新晶型是基本上纯净的。
本发明所述的阿齐沙坦的新晶型具有良好的性能,生物利用度高;或/和在稳定性方面具有良好的性能,有利于储存,从而符合药物稳定性的要求;或/和在静电性方面具有良好的性能,静电性低,有利于生产工艺中操作;并且在降低临床收缩压(SBP)和24小时平均临床收缩压方面性能优异,因此可用于制备预防或治疗高血压的药物。
在一些实施例中,所述阿齐沙坦的晶型是晶型A。在一些实施例中,晶型A是基本上纯净的。在某些实施例中,晶型A的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为9.15位置有峰。在一些实施例中,晶型A的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为9.15、18.34、20.42、21.49和23.53位置的一处或多处有峰。在某些实施例中,晶型A的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为9.15、12.75、18.34、18.68、19.36、19.97、20.42、21.49、21.82、23.53、23.98和25.26位置的一处或多处有峰。在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为9.15、12.75、14.91、15.38、17.98、18.34、18.68、19.36、19.97、20.42、21.49、21.82、23.53、23.98、24.60、25.26、25.53、26.68、27.72、28.77、29.11和29.40位置的一处或多处有峰。在某些实施例中,其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示,其中衍射角2θ为9.15的峰的相对强度大于50%,或者大于60%,或者大于70%,或者大于80%,或者大于90%,或者大于99%。
在一些实施例中,晶型A也可以用技术上公知的其他分析技术表征,例如,但不限于熔点,晶型A其熔点为大约200.2℃至大约213.7℃。
在一些实施例中,所述阿齐沙坦的晶型是晶型B。在一些实施例中,晶型B是基本上纯净的。在一些实施例中,X-射线粉末衍射图中大约在2θ为9.08位置有峰。在某些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为9.08、21.41和23.47位置的一处或多处有峰。在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为7.63、9.08、18.62、19.30、21.41和23.47位置的一处或多处有峰。在某些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为7.63、9.08、10.62、12.69、13.24、15.34、15.75、16.53、16.95、18.27、18.62、19.08、19.30、19.64、19.89、20.10、20.35、21.41、21.76、22.21、22.98、23.47、23.92、24.31、25.18、25.48、26.31和26.62位置的一处或多处有峰。在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图基本上如图2所示,其中衍射角2θ为9.08的峰的相对强度大于50%,或者大于60%,或者大于70%,或者大于80%,或者大于90%,或者大于99%。
在某些实施例中,晶型B也可以用技术上公知的其他分析技术表征,例如,但不限于熔点,晶型B其熔点为大约196.9℃至大约198.6℃。
在一些实施例中,所述阿齐沙坦的晶型是晶型C。在一些实施例中,晶型C是基本上纯净的。在某些实施例中,晶型C的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为18.32位置有峰。在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为18.32、21.85、23.34和24.60位置的一处或多处有峰。在某些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为9.13、11.77、15.74、16.33、18.32、18.68、21.85、22.46、23.34和24.60位置的一处或多处有峰。在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为7.56、9.13、11.77、13.97、15.74、16.33、18.32、18.68、19.07、19.72、20.12、20.77、21.85、22.12、22.46、22.83、23.3421.12、24.60、25.20、25.51、26.91、28.17、29.87、30.60和31.09位置的一处或多处有峰。在某些实施例中,其X-射线粉末衍射图基本上如图3所示,其中衍射角2θ为18.32的峰的相对强度大于50%,或者大于60%,或者大于70%,或者大于80%,或者大于90%、或者大于99%。
在某些实施例中,晶型C也可以用技术上公知的其他分析技术表征,例如其熔点为大约202.2℃至大约204.1℃。
在一些实施例中,所述阿齐沙坦的晶型是晶型D。在一些实施例中,晶型D是基本上纯净的。在某些实施例中,晶型D的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为9.33位置有峰。在某些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为9.33、9.55、20.83、21.82、25.05和26.23位置的一处或多处有峰。在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为9.33、9.55、11.65、13.46、14.99、15.83、17.69、18.39、19.11、19.51、20.16、20.83、21.36、21.67、21.82、22.15、22.38、23.02、23.48、24.63、25.05、25.46、25.99、26.23、27.09、28.40、29.09和32.49位置的一处或多处有峰。在某些实施例中,其X-射线粉末衍射图基本上如图4所示,其中衍射角2θ为9.33的峰的相对强度大于50%,或者大于60%,或者大于70%,或者大于80%,或者大于90%。
在某些实施例中,晶型D也可以用技术上公知的其他分析技术表征,例如其熔点为大约171.6℃至大约176.2℃。
在一些实施例中,所述阿齐沙坦的晶型是晶型E。在一些实施例中,晶型E是基本上纯净的。在某些实施例中,晶型E的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为23.89位置有峰。在某些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为9.20、10.42、18.04、21.53、23.05、23.57和23.89位置的一处或多处有峰。在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.48、9.20、10.42、11.36、12.81、14.97、15.62、16.32、17.03、18.04、18.72、19.00、19.67、20.55、21.53、23.05、23.57、23.89、24.91、25.65和26.70位置的一处或多处有峰。在某些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.48、6.87、7.87、9.20、9.81、10.42、11.36、11.94、12.81、14.97、15.62、16.32、17.03、18.04、18.72、19.00、19.67、20.55、21.53、23.05、23.57、23.89、24.91、25.65、26.70、27.61和28.80位置的一处或多处有峰。在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图基本上如图5所示,其中衍射角2θ为23.89的峰的相对强度大于50%,或者大于60%,或者大于70%,或者大于80%,或者大于90%、或者大于99%。
在某些实施例中,晶型E也可以用技术上公知的其他分析技术表征,例如其熔点为大约197.5℃至大约201.3℃。
在一些实施例中,所述阿齐沙坦的晶型是晶型F。在一些实施例中,晶型F是基本上纯净的。在某些实施例中,晶型F的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为9.09位置有峰。在某些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为9.09、9.22和18.29位置的一处或多处有峰。在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为9.09、9.22、12.76、18.29、18.44、18.71、19.41、20.01、20.24、20.44、21.45、21.82、23.44、23.54、24.01、25.30、25.65、26.72、28.86、29.10、37.14和37.26位置的一处或多处有峰。在某些实施例中,其X-射线粉末衍射图基本上如图6所示,其中衍射角2θ为9.09的峰的相对强度大于50%,或者大于60%,或者大于70%,或者大于80%,或者大于90%。
在某些实施例中,晶型F也可以用技术上公知的其他分析技术表征,例如其熔点为大约201.6℃至大约204.6℃。
在一些实施例中,所述阿齐沙坦的晶型是晶型G。在一些实施例中,晶型G是基本上纯净的。在一些实施例中,晶型G的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为9.18位置有峰。在某些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为9.18和18.37位置的一处或多处有峰。在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为7.51、8.52、9.18、10.96、12.74、13.12、13.56、14.22、15.03、15.43、16.22、17.10、17.96、18.37、18.71、19.38、19.97、20.47、21.16、21.53、21.85、22.07、22.71、23.17、23.54、24.02、24.96、25.36、25.78和26.72位置的一处或多处有峰。在某些实施例中,其X-射线粉末衍射图基本上如图7所示,其中衍射角2θ为9.18的峰的相对强度大于50%,或者大于60%,或者大于70%,或者大于80%,或者大于90%、或者大于99%。
在某些实施例中,晶型G也可以用技术上公知的其他分析技术表征,例如其熔点为大约203.5℃至大约205.1℃。
在一些实施例中,所述阿齐沙坦的晶型是晶型H。在一些实施例中,晶型H是基本上纯净的。在一些实施例中,晶型H的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为21.09位置有峰。在某些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为7.52、21.09、22.05和23.21位置的一处或多处有峰。在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为7.52、8.45、14.93、18.92、19.94、21.09、22.05、22.71、23.21、24.98和28.80位置的一处或多处有峰。在某些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为7.52、8.45、9.44、10.97、12.45、13.14、13.61、14.15、14.93、15.40、16.18、16.95、18.32、18.92、19.94、21.09、22.05、22.71、23.21、23.52、24.98、25.26、25.71、27.22、28.47、28.80、29.22和30.15位置的一处或多处有峰。在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图基本上如图8所示,其中衍射角2θ为21.09的峰的相对强度大于50%,或者大于60%,或者大于70%,或者大于80%,或者大于90%、或者大于99%。
在某些实施例中,晶型H也可以用技术上公知的其他分析技术表征,例如其熔点为大约190.8℃至大约192.0℃。
在一些实施例中,所述阿齐沙坦的晶型是晶型I。在一些实施例中,晶型I是基本上纯净的。在一些实施例中,晶型I的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为21.01位置有峰。在某些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为7.41、8.57、18.27和21.01位置的一处或多处有峰。在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为7.41、8.57、12.13、14.18、15.02、15.39、15.98、17.08、18.27、18.73、21.01、21.92、22.31、22.91、24.66、25.36、28.27、28.61和29.07位置的一处或多处有峰。在某些实施例中,其X-射线粉末衍射图基本上如图9所示,其中衍射角2θ为21.01的峰的相对强度大于50%,或者大于60%,或者大于70%,或者大于80%,或者大于90%、或者大于99%。
在某些实施例中,晶型I也可以用技术上公知的其他分析技术表征,例如其熔点为大约185.8℃至大约186.3℃。
在一些实施例中,所述阿齐沙坦的晶型是晶型J。在一些实施例中,晶型J是基本上纯净的。在一些实施例中,晶型J的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为23.32位置有峰。在某些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为21.30、22.81和23.32位置的一处或多处有峰。在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为7.61、19.00、21.30、22.10、22.81、23.32和25.05位置的一处或多处有峰。在某些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为2.10、4.93、7.61、8.64、9.50、10.99、13.17、13.64、14.30、15.12、15.57、16.25、17.21、18.49、19.00、19.99、21.30、22.10、22.81、23.32、24.19、25.05、25.55、25.96、27.43、28.64、29.04和30.43位置的一处或多处有峰。在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图基本上如图10所示,其中衍射角2θ为23.32的峰的相对强度大于50%,或者大于60%,或者大于70%,或者大于80%,或者大于90%、或者大于99%。
在某些实施例中,晶型J也可以用技术上公知的其他分析技术表征,例如其熔点为大约192.4℃至大约195.7℃。
在一些实施例中,所述阿齐沙坦的晶型是晶型K。在一些实施例中,晶型K是基本上纯净的。在一些实施例中,晶型K的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为21.16位置有峰。在某些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为7.58、8.52、17.03、21.16、21.56、22.14和22.88位置的一处或多处有峰。在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为7.58、8.52、13.77、15.05、15.56、17.03、18.67、19.03、19.27、20.04、21.16、21.56、22.14、22.88、23.31、23.66、25.08、25.36、27.48、28.65和28.90位置的一处或多处有峰。在某些实施例中,其X-射线粉末衍射图基本上如图11所示,其中衍射角2θ为21.16的峰的相对强度大于50%,或者大于60%,或者大于70%,或者大于80%,或者大于90%、或者大于99%。
在某些实施例中,晶型K也可以用技术上公知的其他分析技术表征,例如其熔点为大约194.4℃至大约196.5℃。
根据本发明,本发明所测得的X-射线粉末衍射图,其检测条件:Cu靶kα;在X-射线粉末衍射图中,纵坐标表示用计数/秒(cps)表示的衍射强度,横坐标表示用度表示的衍射角2θ。
值得注意的是,对于以上所述晶型的X-射线粉末衍射峰,在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间,X-射线粉末衍射图谱的2θ可能会略有变化,其数值可能相差大约1度,或者相差大约0.8度,或者相差大约0.5度,或者相差大约0.3度,或者相差大约0.1度,因此所给出的数值不能视为绝对的。
对于以上所述晶型的熔点,在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间,熔点可能会略有变化,其数值可能相差大约小于等于5℃,或者相差大约小于等于4℃,或者相差大约小于等于3℃,或者相差大约小于等于2℃,因此所给出的数值不能视为绝对的。
本发明还提供了所述的阿齐沙坦新晶型的制备方法,所述制备方法可以把任何存在形式的阿齐沙坦转变为另一种预期的存在形式的阿齐沙坦,所述制备方法获得的阿齐沙坦以基本上纯净的选自晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J和晶型K之一的形式存在。
本发明所述阿齐沙坦可以通过中国专利申请CN93100006.8公开的方法制备。
本发明所述的阿齐沙坦的新晶型的制备方法包括用适当的良溶剂溶解阿齐沙坦,降温,析出晶体。
在一些实施例中,本发明所述的阿齐沙坦晶型是通过反溶剂结晶(也称沉淀析晶、盐析或逼晶)制备。反溶剂结晶法通常是通过在溶解了产品的溶液中加入一种或几种溶剂,产品在所述溶液中处于微溶状态,从而使溶液达到过饱和状态后析出结晶的方法。反溶剂结晶可以通过间歇、半间歇或连续结晶操作。
在一些实施例中,反溶剂结晶是通过间歇或半间歇操作。间歇或半间歇操作通常包括把反溶剂加入产品溶液中(也称正滴)或把产品溶液加入反溶剂中(也称反滴)。
当反溶剂加入产品溶液中时,形成过度饱和态。通常,成核之前溶液的过饱和度是取决于特定系统或滴加速度,搅拌速度,一次或二次成核速率,晶体生长速率,滴料位置以及溶液中杂质或晶种的种类或数量。
在一些实施例中,加入足够量的晶种以促进一种特定的阿齐沙坦晶型如晶型A-K形成。所述晶种指的是细小的单一晶体用以生成较大的与之相同或不同的晶型。在一些实例中,细小的单一晶体和较大的晶体的晶型相同。在另一些实例中,细小的单一晶体和较大的晶体的晶型不同。
为了完成晶体的形成同时减少晶种分解的可能性,当体系达到微饱和状态时,停止加入反溶剂和加入晶种。可以采用基于色谱技术的原位测量设备,如傅里叶红外光谱或紫外光谱,来检测何时浓度达到过度饱和点。
在一些实施例中,产品溶液加入反溶剂中导致成核控制环境,形成细小的晶体颗粒。
在一些实施例中,加入晶种以避免过度成核,晶种可以是粉末状,或与反溶剂形成淤浆状加入反溶剂或产品溶液中。在一些实施例中,晶种经过一个奥斯特瓦尔德熟化过程。在一些实施例中,在体系的界稳区内加入粉末状或浆状的晶种。
反溶剂加入溶液中或产品溶液加入反溶剂中,可以以恒定速率滴加,也可以是起始时缓慢滴加,然后逐渐递加速率。
在一些实施例中,反溶剂结晶是通过连续操作实现,这样形成的晶型粒径可能小而平均。在一些实施例中,连续操作是通过使用在线混合装置或搅拌器实现。一些非限制性例子,在线混合设备包括冲击喷射混合器,旋涡混合器,Y混频器,均质机和转子-定子结构。反溶剂和产品溶液(可能含有晶种)可以通过在线混合设备混合。
在一些实施例中,使用冲击射流系统,其系统,所述系统包括一个冲击喷射混合器和熟化槽,产品和反溶剂流在所述冲击喷射混合器接触,所述熟化槽用于接收和成熟产品。熟化槽可能包括搅拌器。熟化槽旨在促进核固体中被困母液的扩散,熟化槽也可间歇或连续。在一些实施例中,晶种加入反溶剂流或熟化槽。
在一些实施例中,所述制备方法还包括在降温前或降温过程中加入反溶剂进行结晶。所述反溶剂其溶解阿齐沙坦的能力比良溶剂差,比如差大于10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或者80%,所以说,体系中的反溶剂是相对而言,可以为极性溶剂或非极性溶剂。
本发明所述良溶剂或反溶剂可以是极性溶剂或非极性溶剂,选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、水、醇类溶剂、醚溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、烷烃类溶剂、芳烃类溶剂或腈类溶剂的一种或多种。其中,所述醇类溶剂选自诸如甲醇、乙醇或1,3-丙二醇、1,2-丙二醇或三氯叔丁醇或其组合,所述醚溶剂选自诸如四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环或其组合,所述酮类溶剂选自诸如丙酮、甲乙酮或4-甲基-2-戊酮或其组合,所述酯类溶剂选自诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸叔丁酯或其组合,所述烷烃类溶剂选自诸如二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷或戊烷或正庚烷或其组合,所述芳烃类溶剂选自诸如苯、甲苯或其组合;所述腈类溶剂选自诸如乙腈、丙二腈或其组合。
本发明所述制备方法良溶剂溶解阿齐沙坦时,可以采用搅拌、加热回流等溶解方式。
本发明所述制备方法析晶过程可以在温度为大约-10℃至大约40℃进行,某些实施例是在大约-10℃至大约25℃下进行的,一些实施例是在大约-10℃至大约10℃下进行的,一些实施例是在大约-10℃至大约0℃下进行的,一些实施例是在大约0℃至大约10℃下进行的。
在结晶后需要收集所得的晶体,所述收集晶体过程可以采用减压过滤、重力过滤或离心过滤等方式。所得晶体会夹带母液,如果需要可以用适当的溶剂洗涤晶体,在一些实施例中,用反溶剂洗涤晶体。
本发明所述制备方法,当良溶剂或反溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、水、甲醇、乙醇、THF、正庚烷、二氯甲烷、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环、三氯叔丁醇、4-甲基-2-戊酮、甲基叔丁基醚(MTBE)、1,2-丙二醇中的一种或几种时可以得到基本上纯净的阿齐沙坦晶型A。
在一些实施例中,良溶剂或反溶剂选自以下单一溶剂或混合溶剂:甲醇,乙醇,丙酮,乙酸乙酯,乙腈,1,4-二氧六环,二氯甲烷(DCM),MTBE,DMF与水的混合溶剂,乙醇与水的混合溶剂,1,2-丙二醇与水的混合溶剂,DMSO与水的混合溶剂,四氢呋喃与水的混合溶剂,甲醇与乙醇的混合溶剂,三氯叔丁醇与丙酮的混合溶剂,乙酸乙酯与乙醇的混合溶剂,甲醇与正庚烷的混合溶剂,DMSO与乙酸乙酯的混合溶剂,丙酮与DMSO的混合溶剂,四氢呋喃与正庚烷的混合溶剂,四氢呋喃与二氯甲烷的混合溶剂,丙酮、DMF与水的混合溶剂,DMF、二氯甲烷与水的混合溶剂,4-甲基-2-戊酮、乙醇与水的混合溶剂,DMSO、正庚烷、乙酸乙酯与水的混合溶剂,DMSO、乙酸乙酯、丙酮与水的混合溶剂。
当以良溶剂为醚溶剂时,优先四氢呋喃,可以得到基本上纯净的晶型B。
当以良溶剂为四氢呋喃时,可以得到基本上纯净的晶型C。
当以良溶剂为DMF时,可以得到基本上纯净的晶型D。
当以良溶剂为1,4-二氧六环,反溶剂为水时,可以得到基本上纯净的晶型E。
当以良溶剂为4-甲基-2-戊酮、乙醇,反溶剂为水时,可以得到基本上纯净的晶型F。
当以良溶剂为甲醇,反溶剂为1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃时,可以得到基本上纯净的晶型H。
当以良溶剂为甲基四氢呋喃、异丙醇或甲醇时,可以得到基本上纯净的晶型I,一些实施例中还可以加入水作为反溶剂。
这里也提供阿齐沙坦晶型J的制备方法,其包括:将阿齐沙坦溶解于良溶剂如四氢呋喃、丙酮、或其组合中,形成溶液后,冷却溶液,可以得到基本上纯净的晶型J。
这里也提供一种制备高纯度阿齐沙坦晶型K的方法,所述的方法良溶剂选自THF、丙酮、氯仿、水、乙醇、甲苯或1,4-二氧六环中的一种或几种。在一些实施例中,良溶剂或反溶剂选自以下单一溶剂或混合溶剂:1,4-二氧六环,丙酮和THF的混合溶剂,氯仿和水的混合溶剂,THF和乙醇的混合溶剂,甲苯和THF的混合溶剂。
本发明所述基本上纯净的阿齐沙坦的新晶型生物利用度高;或/和在稳定性方面具有良好的性能,有利于储存,从而符合药物稳定性的要求;或/和在静电性方面具有良好的性能,静电性低,有利于生产工艺中操作;并且在降低临床收缩压(SBP)和24小时平均临床收缩压方面性能优异,因此可用于制备预防或治疗高血压的药物。采用本发明所述制备方法,可以制得基本上纯净的阿齐沙坦新晶型,且合成工艺符合工厂GMP生产要求,适合工业化生产。
本发明另一方面提供了一种药物组合物,其包含治疗上有效量的阿齐沙坦晶型,如晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J或晶型K,以及药学可接受的载体、赋形剂或助流剂。
在一些实施例中,包含阿齐沙坦新晶型的药物组合物可以进一步制备成口服药的各种固体剂型,包括胶囊,片剂,丸剂,粉剂和颗粒剂。在这些剂型中,活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合,如柠檬酸钠、磷酸钙、填充剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、阻滞剂、吸收促进剂、湿润剂、吸收剂或润滑剂及它们的混合物。其中,填充剂如淀粉,乳糖,蔗糖,葡萄糖,甘露醇和硅酸;粘合剂如羧甲基纤维素,藻酸盐,明胶,聚乙烯吡咯酮,蔗糖和阿拉伯胶;保湿剂如甘油;崩解剂如琼脂,碳酸钙,土豆淀粉或木薯淀粉,海藻酸,某些硅酸盐和碳酸钠,低取代羟丙基纤维素;阻滞剂溶液如石蜡;吸收促进剂如季胺类化合物;湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯;吸收剂如白陶土和皂土;润滑剂如滑石粉,硬脂酸钙,硬脂酸镁,固体聚乙二醇,月桂硫酸钠。
本发明所提供的阿齐沙坦的新晶型以及所提供的药物组合物可以用于预防或治疗高血压。
也提供了给药与患者治疗上有效量本发明公开的阿齐沙坦的新晶形或药物组合物来预防或治疗高血压的方法。
也提供了药物组合物的使用,其包括治疗上有效量的阿齐沙坦的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J或晶型K及一种或多种药学上可接受的载体,赋形剂或稀释剂来治疗受试者状况的需要,如一个强大和持久的血管紧张素II拮抗活性和降血压作用,和胰岛素增敏活性,和循环系统疾病如高血压和心脏疾病(如心脏肥大,心力衰竭,心肌梗死)。
附图说明
图1示阿齐沙坦晶型A的X-射线粉末衍射图。
图2示阿齐沙坦晶型B的X-射线粉末衍射图。
图3示阿齐沙坦晶型C的X-射线粉末衍射图。
图4示阿齐沙坦晶型D的X-射线粉末衍射图。
图5示阿齐沙坦晶型E的X-射线粉末衍射图。
图6示阿齐沙坦晶型F的X-射线粉末衍射图。
图7示阿齐沙坦晶型G的X-射线粉末衍射图。
图8示阿齐沙坦晶型H的X-射线粉末衍射图。
图9示阿齐沙坦晶型I的X-射线粉末衍射图。
图10示阿齐沙坦晶型J的X-射线粉末衍射图。
图11示阿齐沙坦晶型K的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明的产品已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明,下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1:阿齐沙坦晶型A的制备
75℃时,将2g阿齐沙坦溶于5mLDMF中,形成溶液,加入10mL水。将所述溶液缓慢搅拌降温至大约25℃,保温1h(以下h均表示小时),再降温至大约10℃,保温2h;过滤所述沉淀,大约55℃真空干燥12h,XRPD检测结果显示干燥样品为晶型A,其XRPD图如附图1所示。
实施例2:阿齐沙坦晶型A的制备
将2g阿齐沙坦溶于回流的20mL甲醇中,形成溶液。将所述溶液缓慢搅拌降温至大约25℃,保温1h,再降温至大约10℃,保温2h;过滤所述沉淀,大约50℃真空干燥,XRPD检测结果显示干燥样品为晶型A,其XRPD图如附图1所示。
实施例3:阿齐沙坦晶型A的制备
将2g阿齐沙坦溶于回流的15mL乙醇中,形成溶液。将所述溶液缓慢搅拌降温至大约25℃,保温1h,再降温至大约10℃,保温2h;过滤所述沉淀,大约50℃真空干燥,XRPD检测结果显示干燥样品为晶型A,其XRPD图如附图1所示。
实施例4:阿齐沙坦晶型A的制备
将2g阿齐沙坦溶于2mlDMF中,形成溶液。2mlDMF溶解2g溶质,加入10ml丙酮,升温至大约60℃,滤头过滤后,大约60℃滴加20ml水降至室温,过滤所述沉淀,大约50℃真空干燥,XRPD检测结果显示干燥样品为晶型A,其XRPD图如附图1所示。
实施例5:阿齐沙坦晶型B的制备
将2g阿齐沙坦溶于回流的10mLTHF中,形成溶液,将所述溶液缓慢搅拌降温至大约25℃,保温1h,再降温至大约10℃,保温2h;过滤所述沉淀,大约50℃真空干燥,XRPD检测结果显示干燥样品为晶型B,其XRPD图如附图2所示。
实施例6:阿齐沙坦晶型C的制备
将4g阿齐沙坦溶于回流的28mLTHF中,形成溶液,将所述溶液缓慢搅拌降温至大约32℃,保温1h,再降温至大约10℃,保温0.5h;过滤所述沉淀,大约50℃真空干燥得第一次重结晶粗品。
将第一次重结晶粗品按溶剂量为7mL/1g加入THF中回流,形成溶液,将所述溶液缓慢搅拌降温至大约32℃,保温1h,再降温至大约10℃,保温0.5h;过滤所述沉淀,将上述沉淀用8mL二氯甲烷洗涤两次后,在大约50℃真空干燥,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型C,其XRPD图如附图3所示。
实施例7:阿齐沙坦晶型D的制备
在大约80℃下,2.5mLDMF溶解2g阿齐沙坦,搅拌0.5h后降至室温,等待固体析出后过滤,在大约50℃真空干燥,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型D,其XRPD图如附图4所示。
实施例8:阿齐沙坦晶型E的制备
在大约100℃下,用15mL1,4-二氧六环溶解2g阿齐沙坦,搅拌0.5h,降至大约10℃过滤后母液加100mL水,等待固体析出后搅拌过夜,过滤的重结晶固体,在大约50℃真空干燥。经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型E,其XRPD图如附图5所示。
实施例9:阿齐沙坦晶型F的制备
在大约70℃下,用20mL4-甲基-2-戊酮及10mL乙醇溶解3.5g阿齐沙坦,加水60mL后析出固体,搅拌0.5h静置过夜,将析出固体过滤。经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型F,其XRPD图如附图6所示。
实施例10:阿齐沙坦晶型G的制备
在大约67℃下用7mLTHF及7mL水溶解1g的阿齐沙坦,降温至大约32℃,敞口48h,等待固体析出,过滤后在大约50℃真空干燥。经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型G,其XRPD图如附图7所示。
实施例11:阿齐沙坦晶型H的制备
向15mL甲醇和2mL1,4-二氧六环溶剂中加入1g的阿齐沙坦,在大约70℃搅拌回流,固体溶解后,温度降至大约30℃析出大量固体。抽滤,大约55℃真空干燥过夜。XRPD检测结果显示干燥样品为晶型H,,其XRPD图如附图8所示。
实施例12:阿齐沙坦晶型H的制备
向15mL甲醇中加入1g的阿齐沙坦后,在大约70℃搅拌回流,固体不全溶,缓慢加入6mL2-甲基四氢呋喃固体逐渐变蓬松,搅拌1h,降至室温抽滤,大约55℃真空干燥过夜。XRPD检测结果显示干燥样品为晶型H,其XRPD图如附图8所示。
实施例13:阿齐沙坦晶型I的制备
将1g的阿齐沙坦加入8mL2-甲基四氢呋喃中,在大约70℃搅拌,固体逐渐变蓬松再加12mL2-甲基四氢呋喃,搅拌,降至室温抽滤,55℃真空干燥过夜。XRPD检测结果显示干燥样品为晶型I,其XRPD图如附图9所示。
实施例14:阿齐沙坦晶型I的制备
将1.5g阿齐沙坦加入10mL的体积比为1:1甲醇/水的混合液中溶解,室温下搅拌2天,析出固体,过滤并干燥。经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型I,其XRPD图如附图9所示。
实施例15:阿齐沙坦晶型J的制备
将1g的阿齐沙坦加入到11mLTHF和18mL丙酮中,在大约68℃下搅拌溶解,降至大约5℃,敞口过夜析出团状固体。抽滤,大约55℃真空干燥过夜。经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型J,其XRPD图如附图10所示。
实施例16:阿齐沙坦晶型K的制备
将1g阿齐沙坦加入8mLTHF和20mL乙醇后,在大约70℃搅拌溶解,然后降至大约5℃不析出,敞口过夜析出团状固体。抽滤,在大约55℃下真空干燥过夜。XRPD检测结果显示干燥样品为晶型K,其XRPD图如附图11所示。
实施例17:阿齐沙坦晶型K的制备
将1g阿齐沙坦加入到12mL甲苯中,在大约70℃下搅拌回流,固体不全溶,再缓慢加入6mL四氢呋喃,固体逐渐变蓬松,搅拌1h,降至室温抽滤,在大约55℃下真空干燥过夜,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型K,其XRPD图如附图11所示。
实施例18:阿齐沙坦晶型K的制备
将0.3g的阿齐沙坦加入150mL氯仿和40mL水的混合溶液中,在大约70℃下搅拌2h后过滤。经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型K,其XRPD图如附图11所示。
实施例19:阿齐沙坦晶型K的制备
将1g的阿齐沙坦加入到8.5mLTHF中,在大约68℃下搅拌回流,溶液逐渐澄清,然后突然有大量白色固体析出,降至室温抽滤,固体在大约55℃真空干燥过夜,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型K,其XRPD图如附图11所示。
实施例20:阿齐沙坦晶型K的制备
将1g阿齐沙坦加入到8mL的1,4-二氧六环中,在大约70℃下搅拌,固体逐渐变蓬松,再加7mL的1,4-二氧六环,搅拌,降至室温抽滤,在大约55℃真空干燥过夜。经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型K,其XRPD图如附图11所示。
实施例21:阿齐沙坦晶型A、晶型B、晶型C、晶型D的溶解度
根据《中国药典2010版》凡例“项目与要求”十五部规定的溶解度试验法:阿齐沙坦晶型被磨成粉末。粉末(300mg)加于25℃±2℃0.1MHCl(6mL)的溶剂中。粉末每隔5分钟强力振摇30秒,然后观察溶解情况。总试验时间为30分钟。如无目视可见的溶质颗粒时,即视为溶解。阿齐沙坦晶型A、晶型B、晶型C、晶型D的溶解度试验结果如表1所示:
表1:阿齐沙坦晶型A,B,C和D在6ml的0.1MHCl中的溶解度数据
测试晶型 | 介质种类 | 阿齐沙坦mg | 加入介质量mL | 溶解度mg/mL |
晶型A | 0.1M HCl | 300 | 6 | 溶解 |
晶型B | 0.1M HCl | 300 | 6 | 溶解 |
晶型C | 0.1M HCl | 300 | 6 | 溶解 |
晶型D | 0.1M HCl | 300 | 6 | 溶解 |
实验结果表明,本发明所述阿齐沙坦晶型A、晶型B、晶型C和晶型D在溶解度方面具有良好的性能。
实施例22:阿齐沙坦晶型A的稳定性
热稳定性
将≤5mm厚的薄层的晶型A置于扁形称量瓶中,于60℃条件下放置15天,于第6天、第11天和第16天取样,用高效液相色谱(HPLC)检测纯度,用XRPD检测晶型。
高湿稳定性
将≤5mm厚的薄层的晶型A置于扁形称量瓶中,于25℃、RH90%±5%(相对湿度)条件下放置15天,于第5天、第10天和第15天取样,用高效液相色谱(HPLC)检测纯度,用XRPD检测晶型。
光照稳定性
将≤5mm厚的薄层的晶型A置于扁形称量瓶中,于光照度4500Lx±500Lx条件下放置15天,于第6天、第11天和第16天取样,用高效液相色谱(HPLC)检测纯度,用XRPD检测晶型。
高效液相检测条件
仪器:Agilent1200HPLC
色谱柱:AgilentEclipseXDB-C184.6*150mm,5μm
流动相:A相:10mM醋酸铵(pH=3.5)B相:乙腈
表2:洗脱条件
时间(min) | A | B | 流量(mL/min) |
0 | 65 | 35 | 0.8 |
15 | 65 | 35 | 0.8 |
30 | 25 | 75 | 0.8 |
45 | 25 | 25 | 0.8 |
停止时间:45分钟后运行时间:8分钟柱温:30℃
检测波长:254nm
阿齐沙坦晶型A的热稳定性、高湿稳定性和光照稳定性如下的表3所示:
Claims (1)
1.一种制备阿齐沙坦晶型A的方法,包含将2g阿齐沙坦溶于2mLDMF中,形成溶液,2mLDMF溶解2g溶质,加入10mL丙酮,升温至大约60℃,滤头过滤后,大约60℃滴加20mL水降至室温,过滤所述沉淀,大约50℃真空干燥,XPRD检测结果显示干燥样品为晶型A,其XPRD图如附图1所示。
Priority Applications (1)
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