CN102766139B - 阿齐沙坦的多晶型物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种阿齐沙坦多晶型物及其制备方法。所述阿齐沙坦多晶型物易分离、高度稳定且不具有引湿性，是一种无水多晶型物。所述制备方法简便，易于工业应用。
Description
技术领域
本发明涉及2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸（阿齐沙坦）的多晶型物，以及制备这种多晶型物的方法，属于医药领域。
背景技术
阿齐沙坦，即2-乙氧基-1-[[2’-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，结构如式I所示。该药品是日本武田公司开发的一种选择性血管紧张素II受体拮抗剂（简称ARB），具有降压和中枢神经作用，可以单独使用或和其它降血压药物一起使用。2012年1月日本厚生省批准在日本上市，用于治疗高血压症。
中国专利CN92105152C(优先权专利JP1991157194)的实施例1的主题公开了式I化合物的制备方法：将2-乙氧基-1-[[2’-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯在甲醇中用氢氧化锂皂化后，用2mol/L的盐酸调节pH到3，蒸干溶剂，加入水和氯仿，保留有机相并干燥；蒸干有机相后用乙酸乙酯重结晶，得到无色菱形晶体，所得化合物为一溶剂化物，含有0.5分子乙酸乙酯和0.2分子水；熔点为156~157℃。优先权专利JP1991157194和中国专利CN92105152C都没有公开式I化合物是结晶形；此外，这些专利中都没有具体公开所述化合物是否有其他溶剂化形式存在。
因此，鉴于阿齐沙坦的市场前景，对阿齐沙坦同质多晶现象和/或溶剂化物的形式进行研究时非常必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿齐沙坦多晶型物，被称之为阿齐沙坦多晶型A，该多晶型A易分离且高度稳定。本发明的另一目的是提供制备该阿齐沙坦多晶型A的方法。
本发明采取的技术方案如下：
本发明提供了阿齐沙坦多晶型A，其X射线粉末衍射（XRPD）图谱如图1-14所示。该阿齐沙坦多晶型A 的XRPD图优选以9.1±0.2、12.6±0.2、18.2±0.2、20.3±0.2、21.4±0.2和23.5±0.2度2θ的有效峰为特征。
XRPD图样是利用X-射线粉末衍射仪测量得到的，X-射线粉末衍射仪具体技术参数包括：型号：Bruker D8 focus；管压：40kV；管流：40mA；旋转靶：铜靶；射线波长：CuKal，1.5406Å；扫描范围：3.00-40.00 ；扫描速度：5.00°/min；步长：0.01°。
本发明在对该多晶型A进行TGA/DSC热分析发现：TGA数据显示多晶型A在高至200℃时以前重量没有变化，这说明其是非溶剂化的物质。超过200℃产生重量损失是由于分解造成的；多晶型A的DSC曲线显示了其在约202±4℃时吸热。
此外，本发明还发现该多晶型A在从75%相对湿度到92.5%相对湿度时未显示显著的重量增加。将形式A在约75%和92.5%相对湿度下储存时，能够保持晶型不变约10天。
综上，阿齐沙坦多晶型A是一种结晶的非溶剂化固体，不具有引湿性，并且是目前为止热力学非常稳定的阿齐沙坦的无水多晶型物。
本发明还提供了该阿齐沙坦多晶型A的制备方法。该制备方法是采用现在市场中存在的阿齐沙坦为起始原料，通过重结晶的方法制备阿齐沙坦多晶型A。
进一步地，采用的具体方案如下：
1）将阿齐沙坦和无水甲醇或甲醇-水溶液混合，加热将阿齐沙坦全部溶解，然后降温析晶，过滤回收沉淀，得到阿齐沙坦形式A的多晶型物。
更进一步，所采用的甲醇-水溶液中甲醇和水的体积比例大于等于1:2；
更进一步，所采用的甲醇-水溶液中甲醇和水的体积比例为3:1。
2）将阿齐沙坦和甲醇-乙酸乙酯溶液混合，加热将阿齐沙坦全部溶解，然后降温析晶，过滤回收沉淀，得到阿齐沙坦形式A的多晶型物。
更进一步，所采用的甲醇-乙酸乙酯混合溶液中甲醇和乙酸乙酯的体积比例大于等于1:5；
更进一步，所采用的甲醇-乙酸乙酯混合溶液中甲醇和乙酸乙酯的体积比例为2:1；
3）将阿齐沙坦和乙腈或乙腈-水溶液混合，加热将阿齐沙坦全部溶解，然后降温析晶，过滤回收沉淀，得到阿齐沙坦形式A的多晶型物。
更进一步，所采用的乙腈-水溶液中乙腈和水的体积比例大于等于1:3；
更进一步，所采用的乙腈-水溶液中乙腈和水的体积比例为1:1。
4）将阿齐沙坦用N,N-二甲基甲酰胺溶解，然后往体系中加入水，析出固体，过滤回收沉淀，得到阿齐沙坦形式A的多晶型物。
更进一步，所采用的N,N-二甲基甲酰胺和水的体积比例为1:10至1:2；
更进一步，所采用的N,N-二甲基甲酰胺和水的体积比例为1:5。
本发明与现有技术相比，主要优势在于：
（1）本发明提供的阿齐沙坦多晶型A具有容易分离且高度稳定的晶体外形，不具有引湿性，使得其可以较高纯度和较高产率容易地进行商业规模的制备，是一种理想的多晶型物。
（2）本发明提供的阿齐沙坦多晶型A制备方法简便、易于工业应用，并可用来在阿齐沙坦原料药（API）制备中严格控制多晶型物的方法。
附图说明
图1为实施例1中阿齐沙坦多晶型物A的X射线粉末衍射（XRPD）图谱。
图2为实施例2中阿齐沙坦多晶型物A的X射线粉末衍射（XRPD）图谱。
图3为实施例3中阿齐沙坦多晶型物A的X射线粉末衍射（XRPD）图谱。
图4为实施例4中阿齐沙坦多晶型物A的X射线粉末衍射（XRPD）图谱。
图5为实施例5中阿齐沙坦多晶型物A的X射线粉末衍射（XRPD）图谱。
图6为实施例6中阿齐沙坦多晶型物A的X射线粉末衍射（XRPD）图谱。
图7为实施例7中阿齐沙坦多晶型物A的X射线粉末衍射（XRPD）图谱。
图8为实施例8中阿齐沙坦多晶型物A的X射线粉末衍射（XRPD）图谱。
图9为实施例9中阿齐沙坦多晶型物A的X射线粉末衍射（XRPD）图谱。
图10为实施例10中阿齐沙坦多晶型物A的X射线粉末衍射（XRPD）图谱。
图11为实施例11中阿齐沙坦多晶型物A的X射线粉末衍射（XRPD）图谱。
图12为实施例12中阿齐沙坦多晶型物A的X射线粉末衍射（XRPD）图谱。
图13为实施例13中阿齐沙坦多晶型物A的X射线粉末衍射（XRPD）图谱。
图14为实施例14中阿齐沙坦多晶型物A的X射线粉末衍射（XRPD）图谱。
图15为实施例2中阿齐沙坦多晶型物A的TGA/DSC热分析图谱。
具体实施方式
通过下述实施实例将有助于理解本发明、但是不限制本发明的内容。
实施例1：多晶型物A的制备
称取阿齐沙坦28.1g于反应瓶中，再加入无水甲醇650mL，加热回流，待固体全部溶解后再缓慢降至室温，过滤回收所沉淀的固体，40℃以下真空干燥至恒重，得到阿齐沙坦多晶型A。
实施例2：多晶型物A的制备
称取阿齐沙坦10g于反应瓶中，再加入无水甲醇150mL和水50mL，加热回流，待固体全部溶解后降至室温，过滤回收所沉淀的固体，40℃以下真空干燥至恒重，得到阿齐沙坦多晶型A。
实施例3：多晶型物A的制备
称取阿齐沙坦5.2g于反应瓶中，再加入无水甲醇50mL和水100mL，加热回流，待固体全部溶解后再缓慢降至室温，过滤回收所沉淀的固体，40℃以下真空干燥至恒重，得到阿齐沙坦多晶型A。
实施例4：多晶型物A的制备
称取阿齐沙坦20g于反应瓶中，再加入无水甲醇690mL，加热回流，待固体全部溶解后降至50℃，并保持在50℃敞口蒸发，待有固体析出后密封降至室温，过滤回收所沉淀的固体，40℃以下真空干燥至恒重，得到阿齐沙坦多晶型A。
实施例5：多晶型物A的制备
称取阿齐沙坦10g于反应瓶中，再加入甲醇125mL和乙酸乙酯25mL，加热至固体全部溶解，降温，过滤回收所沉淀的固体，40℃以下真空干燥至恒重，得到阿齐沙坦多晶型A。
实施例6：多晶型物A的制备
称取阿齐沙坦10g于反应瓶中，再加入甲醇100mL和乙酸乙酯50mL，加热，待固体全部溶解后降至室温，过滤回收所沉淀的固体，40℃以下真空干燥至恒重，得到阿齐沙坦多晶型A。
实施例7：多晶型物A的制备
称取阿齐沙坦10g于反应瓶中，再加入甲醇30mL和乙酸乙酯150mL，加热，待固体全部溶解后降至室温，过滤回收所沉淀的固体，40℃以下真空干燥至恒重，得到阿齐沙坦多晶型A。
实施例8：多晶型物A的制备
称取阿齐沙坦10g于反应瓶中，再加入甲醇220mL和乙酸乙酯110mL，加热到35℃，减压蒸馏，待有固体析出是停止蒸馏并降至室温，过滤回收所沉淀的固体，40℃以下真空干燥至恒重，得到阿齐沙坦多晶型A。
实施例9：多晶型物A的制备
称取阿齐沙坦10g于反应瓶中，再加入乙腈250mL，加热回流，待固体全部溶解后降至室温，过滤回收所沉淀的固体，40℃以下真空干燥至恒重，得到阿齐沙坦多晶型A。
实施例10：多晶型物A的制备
称取阿齐沙坦10g于反应瓶中，再加入乙腈80mL和水80mL，加热回流，待固体全部溶解后降至室温，过滤回收所沉淀的固体，40℃以下真空干燥至恒重，得到阿齐沙坦多晶型A。
实施例11：多晶型物A的制备
称取阿齐沙坦10g于反应瓶中，再加入乙腈50mL和水150mL，加热回流，待固体全部溶解后降至室温，过滤回收所沉淀的固体，40℃以下真空干燥至恒重，得到阿齐沙坦多晶型A。
实施例12：多晶型物A的制备
称取阿齐沙坦1g于反应瓶中，再加入N,N-二甲基甲酰胺4mL，待固体全部溶解，往反应瓶中滴加8mL水，搅拌4小时后，过滤回收所沉淀的固体，40℃以下真空干燥至恒重，得到阿齐沙坦多晶型A。
实施例13：多晶型物A的制备
称取阿齐沙坦2g于反应瓶中，再加入N,N-二甲基甲酰胺8mL，待固体全部溶解，往反应瓶中滴加40mL水，搅拌1.5小时后，过滤回收所沉淀的固体，40℃以下真空干燥至恒重，得到阿齐沙坦多晶型A。
实施例14：多晶型物A的制备
称取阿齐沙坦1g于反应瓶中，再加入N,N-二甲基甲酰胺4mL，待固体全部溶解，往反应瓶中滴加40mL水，搅拌4小时后，过滤回收所沉淀的固体，40℃以下真空干燥至恒重，得到阿齐沙坦多晶型A。
Claims (4)
1.一种制备具有如图1所示的X-射线粉末衍射图的阿齐沙坦多晶型A的方法，包括：
(1)将阿齐沙坦与N,N-二甲基甲酰胺混合溶解；
(2)待阿齐沙坦全部溶解后在上述(1)溶液中加入水，析出固体，过滤回收沉淀，得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的N,N-二甲基甲酰胺和步骤(2)中水的体积比例为1:10至1:2。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述N,N-二甲基甲酰胺和水的体积比例为1:5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所得沉淀在40℃以下真空干燥至恒重。
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