CN104292213A - 一种嘧啶衍生物的制备方法 - Google Patents

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陈芳军
李书耘
邓泽平
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Abstract

本发明公开了一种嘧啶衍生物1-(2-嘧啶基)-3-(N-叔丁氧羰基)胺甲基哌啶的制备方法，以N-Boc-3-哌啶甲酸为起始原料，经过酯化、还原、缩合、取代、脱叔丁氧羰基保护、缩合、还原、上叔丁氧羰基保护得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。

Description

一种嘧啶衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种1-(2-嘧啶基)-3-(N-叔丁氧羰基)胺甲基哌啶的制备方法的一种制备方法。
技术背景
化合物1-(2-嘧啶基)-3-(N-叔丁氧羰基)胺甲基哌啶，结构式为：
本化合物1-(2-嘧啶基)-3-(N-叔丁氧羰基)胺甲基哌啶及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前1-(2-嘧啶基)-3-(N-叔丁氧羰基)胺甲基哌啶的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种制备嘧啶衍生物1-(2-嘧啶基)-3-(N-叔丁氧羰基)胺甲基哌啶的方法，经过酯化、还原、缩合、取代、脱叔丁氧羰基保护、缩合、还原、上叔丁氧羰基保护得到目标产物9，合成路线如图1所示。合成步骤如下：
(1)以N-Boc-3-哌啶甲酸为起始原料，经过酯化反应得到2；
(2)把2进行还原反应，得到3；
(3)把3进行缩合反应得到4；
(4)把4进行取代反应得到5，
(5)把5进行脱叔丁氧羰基保护反应得到6，
(6)把6进行缩合反应得到7，
(7)把7进行还原反应得到8，
(8)把8进行缩合反应得到9，即目标化合物。
在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的甲基化试剂选自原甲酸三甲酯；所述的还原反应制备化合物3所用的还原剂选自硼氢化钠；所述的缩合反应制备化合物4所用的碱选自碳酸钾；所述的取代反应制备化合物5所用的试剂选自叠氮化钠；所述的脱叔丁氧羰基保护反应制备化合物6所用的脱保护剂选自氯化氢；所述的缩合反应制备化合物7所用的碱选自碳酸钾；所述的还原反应制备化合物8所用的还原剂选自硼烷；所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物9所用的碱选自三乙胺。
在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇；所述的还原反应制备化合物3所用的溶剂选自乙醇；所述的缩合反应制备化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的取代反应制备化合物5所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的脱叔丁氧羰基保护反应制备化合物6所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的缩合保护反应制备化合物7所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的还原反应制备化合物8所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物9所用的溶剂选自二氯甲烷。
在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的还原反应制备化合物3所用的温度是室温；所述的缩合反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的取代反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度；所述的脱叔丁氧羰基保护反应制备化合物6所用的温度是室温；所述的缩合保护反应制备化合物7所用的温度是溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物8所用的温度是室温；所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物9所用的温度是室温。
本发明涉及一种嘧啶衍生物1-(2-嘧啶基)-3-(N-叔丁氧羰基)胺甲基哌啶的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是化合物嘧啶衍生物1-(2-嘧啶基)-3-(N-叔丁氧羰基)胺甲基哌啶的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)N-叔丁氧羰基哌啶-3-甲酸乙酯的合成
把30g N-Boc-3-哌啶甲酸加入到220ml甲醇中，加入25g原甲酸三甲酯，室温搅拌24小时，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得32g N-叔丁氧羰基哌啶-3-甲酸乙酯。
(2)N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶的合成
把30g N-叔丁氧羰基哌啶-3-甲酸乙酯加入到400ml无水乙醇中，缓慢加入16g硼氢化钠，室温搅拌过夜，缓慢加入饱和氯化铵，浓缩除去乙醇，加入二氯甲烷，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得21g N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶。
(3)N-叔丁氧羰基-3-((甲磺酰氧基)甲基)哌啶的合成
把20g N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶加入到190ml四氢呋喃中，再加入13g无水碳酸钾，再加入16g甲基磺酰氯，加热回流，搅拌2小时，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，浓缩得到23g N-叔丁氧羰基-3-((甲磺酰氧基)甲基)哌啶。
(4)N-叔丁氧羰基-3-(叠氮基甲基)哌啶的合成
把20g N-叔丁氧羰基-3-((甲磺酰氧基)甲基)哌啶加入到200ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入19g叠氮化钠，加热回流搅拌4小时，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得12g N-叔丁氧羰基-3-(叠氮基甲基)哌啶。
(5)3-(叠氮基甲基)哌啶的合成
把10g N-叔丁氧羰基-3-(叠氮基甲基)哌啶加入到160ml二氯甲烷中，通入氯化氢气体，室温搅拌5小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩得5.1g 3-(叠氮基甲基)哌啶。
(6)2-(3-(叠氮基甲基)哌啶-1-基)嘧啶的合成
把5g 3-(叠氮基甲基)哌啶加入到110mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入8.2g 2-氯嘧啶，再加入9g无水碳酸钾，回流搅拌6小时，冷却至室温，加水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得7.2g 2-(3-(叠氮基甲基)哌啶-1-基)嘧啶。
(7)(1-(嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲烷胺的合成
把7g 2-(3-(叠氮基甲基)哌啶-1-基)嘧啶加入到100ml四氢呋喃中，加入35ml10M硼烷-四氢呋喃溶液，室温搅拌16小时，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得5.4g(1-(嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲烷胺。
(8)1-(2-嘧啶基)-3-(N-叔丁氧羰基)胺甲基哌啶的合成
把5g(1-(嘧啶-2-基)哌啶-3-基)甲烷胺加入到120ml二氯甲烷中，加入4g三乙胺，缓慢加入8g二碳酸二叔丁酯，室温搅拌24小时，加入水萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得6.2g 1-(2-嘧啶基)-3-(N-叔丁氧羰基)胺甲基哌啶。

Claims (6)

1.一种制备1-(2-嘧啶基)-3-(N-叔丁氧羰基)胺甲基哌啶的方法，以N-Boc-3-哌啶甲酸为起始原料，经过酯化、还原、缩合、取代、脱叔丁氧羰基保护、缩合、还原、上叔丁氧羰基保护得到目标产物9，合成路线如下。
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的8步反应是，
(1)以N-Boc-3-哌啶甲酸为起始原料，经过酯化反应得到2；
(2)把2进行还原反应，得到3；
(3)把3进行缩合反应得到4；
(4)把4进行取代反应得到5，
(5)把5进行脱叔丁氧羰基保护反应得到6，
(6)把6进行缩合反应得到7，
(7)把7进行还原反应得到8，
(8)把8进行缩合反应得到9，即目标化合物。
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的酯化反应制备化合物2所用的甲基化试剂选自原甲酸三甲酯、氯化亚砜、对甲苯磺酸、碘甲烷中的一种或几种的混合物；所述的还原反应制备化合物3所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、硼烷中的一种或几种的混合物；所述的缩合反应制备化合物4所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的取代反应制备化合物5所用的试剂选自叠氮化钠；所述的脱叔丁氧羰基保护反应制备化合物6所用的脱保护剂选自氯化氢、硫酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的一种或几种的混合物；所述的缩合反应制备化合物7所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的还原反应制备化合物8所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、硼烷中的一种或几种的混合物；所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物9所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的酯化反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的还原反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合物；所述的缩合反应制备化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、中的一种或几种的混合物；所述的取代反应制备化合物5所用的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的脱叔丁氧羰基保护反应制备化合物6所用的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的缩合保护反应制备化合物7所用的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的还原反应制备化合物8所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物9所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的酯化反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物3所用的温度是0℃～室温；所述的缩合反应制备化合物4所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的取代反应制备化合物5所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的脱叔丁氧羰基保护反应制备化合物6所用的温度是0℃～室温；所述的缩合保护反应制备化合物7所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物8所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物9所用的温度是0℃～室温。
6.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的酯化反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的还原反应制备化合物3所用的温度是室温；所述的缩合反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的取代反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度；所述的脱叔丁氧羰基保护反应制备化合物6所用的温度是室温；所述的缩合保护反应制备化合物7所用的温度是溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物8所用的温度是室温；所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物9所用的温度是室温。
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