CN103012261B - 一种孟鲁司特钠及其中间体的制备方法 - Google Patents
一种孟鲁司特钠及其中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103012261B CN103012261B CN201310013064.0A CN201310013064A CN103012261B CN 103012261 B CN103012261 B CN 103012261B CN 201310013064 A CN201310013064 A CN 201310013064A CN 103012261 B CN103012261 B CN 103012261B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- menglusitena
- solvent
- temperature
- follows
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CC(C)(*)c1c(CC[C@@](C=C)C(C=CC2)=C[C@@]2C=Cc2nc(cc(*)cc3)c3cc2)cccc1 Chemical compound CC(C)(*)c1c(CC[C@@](C=C)C(C=CC2)=C[C@@]2C=Cc2nc(cc(*)cc3)c3cc2)cccc1 0.000 description 6
- BQWZIPWUDXJPBG-UHFFFAOYSA-N C=Cc1ccc(ccc(Cl)c2)c2n1 Chemical compound C=Cc1ccc(ccc(Cl)c2)c2n1 BQWZIPWUDXJPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种适合大规模生产的制备孟鲁司特钠及其中间体2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羟丙基)苯基)-2-丙氧)四氢吡喃(中间体3)的方法，以7-氯喹哪啶和3-氰基苯甲醛为起始原料，经6步反应得到2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)-2-丙氧)四氢吡喃（中间体2），然后手性还原得到ee>99%，收率>90%的中间体3，中间体3经过4步反应得到高光学纯度和高化学纯度的孟鲁司特钠。
Description
技术领域
本发明属于医药化学合成领域，具体涉及一种孟鲁司特钠及其中间体的合成方法。
背景技术
孟鲁司特钠(MontelukastSodium)的化学名称为：1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基))甲基)环丙基乙酸钠，结构式如下：
是由美国Merck公司开发的一种新型高选择性LTD4受体拮抗剂，商品名为顺尔宁(Singular)，1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市，同年4月和10月分别在英国和美国上市，随后在加拿大、意大利、西班牙、瑞典、瑞士、德国、法国等71个国家上市。该药作为选择性白三烯LTD4受体拮抗剂，可与气道中的白三烯LTD4受体选择性的结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道通畅，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药，临床用于轻中度尤其是儿童和由运动引发的哮喘的治疗，具有广阔的应用前景，近几年来在世界药品市场的销售额均名列前茅。
孟鲁司特钠最先由MerckFrosstCanadaInc.合成，并且由该公司于1991年10月在专利EP0480717中揭露了孟鲁司特钠及其制备方法，该方法首先将其酯类衍生物水解至钠盐粗品，然后将此粗品酸化得到孟鲁司特酸，最后用柱层析色谱法分离孟鲁司特酸粗品，得到纯度较高的孟鲁司特酸，然后将其溶于乙醇中，加入等摩尔量的氢氧化钠而转变为孟鲁司特钠。除去乙醇后，将孟鲁司特钠溶解在水里，随后被冷冻干燥，最终得到无定形的孟鲁司特钠粉末。
随后，EP737186指出，这种孟鲁司特钠的合成方法不适用于大规模生产，且产率很低。而且得到的是非晶形固体钠盐，通常不适用于药物制剂。因此，他们公开了一个有效的合成孟鲁司特钠的方法，即用2-(2-(3-(S)-(3-(7-氯-2-喹啉)乙烯基)苯基)-3-甲磺酰丙氧基)苯基)-2-丙醇与1-(甲硫醇基)环丙烷乙酸的锂盐耦合，所得的孟鲁司特酸被转化为对应的二环己基胺盐，并从甲苯和乙腈的混合物中再结晶，以制备结晶状的孟鲁司特钠。该方法大大提高了产率，便于规模化生产，而且产物钠盐是晶形的。
根据该专利所述的制备方法，孟鲁司特的化学纯度和光学纯度很大程度上取决于喹啉二醇与甲磺酰氯之间甲磺酰化的反应条件。例如，反应温度的增加导致了甲磺酰化对仲醇选择性的减少，故反应温度决定了孟鲁司特钠的化学纯度。在较高温度时，叔醇发生甲磺酰化，尤其在酸性条件下，将会产生苯乙烯衍生物。这种苯乙烯杂质难以通过使用二环己胺盐的纯化过程除去，而且反应混合物中存在的过量碱、丁基锂导致形成环化副产物，最终将减少产品的收率。此外，该方法使用的正丁基锂遇空气和水都不稳定，中间产物二阴离子锂盐对水分和空气敏感难于制备，二环己胺毒性较大，而且该反应必须在低温-30℃下进行，工业化生产难以实现。
专利WO2005105751报道了一种制备孟鲁司特钠的方法，是对上述方法的改进，其中包括甲磺酰化合物与1-(巯基甲基)环丙基乙酸在碱，例如NaOH，NaH，NaOCH3和KOBu-t等存在的条件下发生亲核取代，再将得到的甲酯用NaOH水解后酸化得到孟鲁司特钠。
在该专利中，危险且昂贵的碱性丁基锂试剂被替换为其他较温和的有机或者无机碱。然而，有关形成苯乙烯杂质的难题仍无法解决。此外，这种方法制备得到的孟鲁司特钠纯度分别为94％和64％，而作为孟鲁司特钠的前体化合物的孟鲁司特酸纯度必须高达98～99％。因此，该方法需要增加复杂的纯化程序，导致总收率仅为20％或更低。
发明人经过对孟鲁司特钠合成工艺的努力探索，找到了一种起始原料廉价易得，合成反应操作简单，产品光学纯度和化学纯度都很高，可适合产业化生产的合成工艺。
发明内容
本发明的目的是在发明人已有专利CN101638381的基础上提供孟鲁司特钠的新中间体以及该中间体的制备方法。
本发明的另一目的是提供利用上述中间体制备孟鲁司特钠的新方法。
采用本发明的路线方法，可以经济、方便的合成高光学纯度和高化学纯度的孟鲁司特钠中间体及孟鲁司特钠。
本发明的目的是通过下列方法实现的：
以间氰基苯甲醛和邻甲基苯乙酮为起始原料，缩合得到中间体3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰，该化合物在空气中稳定，可长久放置而不发生化学变化，便于储存和运输。然后以工业级邻甲基苯乙酮为原料与格氏试剂反应，生成2-邻甲基苯基-2-丙醇，经二氢吡喃进行羟基保护，然后在碱性条件下发生羟甲基化反应，然后进行卤化反应，生成的卤代物在惰性溶剂中和3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰缩合制得高收率和纯度的孟鲁司特钠中间体2，该方法本发明人已在CN101638381中公开，中间体2的结构式如下：
采用手性还原试剂(-)-二异松蒎基氯硼烷将中间体2还原得到中间体3，反应条件温和易控，工艺操作简单产品光学纯度高，ee值大于99％，收率大于90％；然后中间体3与甲磺酰氯反应得到中间体4，由于叔醇被二氢吡喃保护，所以，参与反应的只有仲醇，甲酰化产物高度单一，且稳定性好，避免了苯乙烯类杂质得生成，所以所得磺酰化物不需纯化，可以直接进行下一步反应；磺酰化物4与1-(乙酰基硫基甲基)环丙基乙酸甲酯在碳酸铯得催化下发生亲核取代反应得中间体5，避免了强碱丁基锂、氢化钠或者氢氧化钠的使用，同时，避免了中间体二阴离子锂盐得生成，所以，反应不受空气和水分的影响；最后中间体水解、成盐得到孟鲁司特钠，反应路线如下图：
本发明采用如下技术方案：
一种合成孟鲁司特钠(化合物1)的方法，该方法包括一下步骤；
1.将中间体2与(-)-二异松蒎基氯硼烷作用生成中间体3，反应式如下：
本反应采用的溶剂优选四氢呋喃(THF)，无水乙醚，二氧六环，二氯甲烷和氯仿中的一种或者一种以上得混合物，更优选THF。反应温度随溶剂的变化而变化，反应温度为-60℃～60℃，优选温度为-25℃～20℃。
2.在非质子溶剂中，以有机碱为缚酸剂，中间体3与甲烷磺酰氯反应得到中间体4，反应式如下：
本反应所用溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一种或多种混合物。采用的缚酸剂为三乙胺、吡啶和二异丙基乙胺，优选二异丙基乙胺；TLC检测反应终点，展开剂为二氯甲烷：正己烷＝1：2(体积比)，反应温度为-40℃～30℃，优选-25℃～20℃。蒸干后的产品HPLC显示纯度大于95％，因此无需纯化，可以直接进行下一步反应。
3.在极性非质子溶剂中，在无机碱的催化下，中间体4与1-(乙酰基硫基甲基)环丙基乙酸甲酯反应生成中间体5，反应式如下：
本反应所用的无机碱为碳酸铯；所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和乙腈，优选N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为-10℃～50℃随溶剂的变化而不同，优选0℃～25℃。
4.中间体5除去羟基保护基四氢吡喃，然后分子中的羧酸酯水解生成孟鲁司特酸，反应式如下：
本反应除去羟基保护基所用试剂为吡啶对甲苯磺酸，质子溶剂为甲醇和乙醇，反应温度为25℃～100℃，优选温度为50℃～70℃；羧酸酯水解用的无机碱为氢氧化钠和氢氧化钾，考虑成本因素，优选氢氧化钠，优选反应温度为-5℃～10℃；孟鲁司特酸重结晶所用溶剂为甲醇。
5.在甲醇中，孟鲁司特酸和等摩尔量氢氧化钠反应得到孟鲁司特钠，反应式如下
本反应在室温下进行，由于孟鲁司特钠对光和空气比较敏感，所以，反应要在惰性气体中进行，并且要进行避光；反应溶剂为甲醇；反应用的氢氧化钠一定和孟鲁司特酸等摩尔量；反应所得溶液浓缩至干，真空干燥得到孟鲁司特钠。
本发明的技术效果在于：对专利CN101638381得到的孟鲁司特中间体2进行手性还原，得到高光学纯度的化合物3，解决了最终产品的消旋问题；通过对叔醇进行保护，避免了苯乙烯类杂质的生成，提高了产品的化学纯度，提高了收率，从而提供了一种原料廉价易得，适合大规模生产的，制备高光学纯度和化学纯度孟鲁司特钠的方法以及可靠地控制方法。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应该理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1制备化合物2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)-2-丙氧)四氢吡喃(中间体2)
根据专利CN101638381制得，总收率41％。
实施例2制备化合物2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羟丙基)苯基)-2-丙氧)四氢吡喃(中间体3)
将115.0g(0.359mol)(-)-二异松蒎基氯硼烷溶于480ml四氢呋喃中，并将溶液冷却至-15℃；将129.1g(0.239mol)中间体2溶于560ml四氢呋喃中，将此溶液滴加入上述-15℃的(-)-二异松蒎基氯硼烷溶液中，得一红色溶液，滴毕，搅拌下缓慢升温至15℃，在此温度下反应6小时后，倒入冰水中，反应液析出固体沉淀，抽滤，固体用水洗2次，乙酸乙酯洗涤1次；将此固体加入到1.9L6％的二乙醇胺水溶液中，再加入4L二氯甲烷，搅拌10分钟后分液，水相再用二氯甲烷萃取一遍，合并二氯甲烷相，饱和NaCl溶液洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋转蒸发至干后加入1.1L甲醇，待溶解后自然过滤一遍，滤液在剧烈搅拌下慢慢滴加115ml的水，反应液中析出沉淀，静置4小时，抽滤，滤饼用90％甲醇洗涤，得中间体3，质量为116.7g，收率90.1％，ee值为99.5％。
实施例3制备化合物2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-甲磺酰基丙基)苯基)-2-丙氧)四氢吡喃(中间体4)
将43.0g(79.4mmol)中间体3溶于800ml二氯甲烷中，搅拌下冷却到-10℃；将11.82g(103mmol)甲基磺酰氯和15.4g(119mmol)三乙胺加入到反应液中，继续在-10℃下搅拌30分钟，然后缓慢升温至0℃，再反应1h，反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液400ml，搅拌10分钟后分液，水相用二氯甲烷萃取(200ml×2)，合并萃取液，无水Na2SO4干燥；过滤，浓缩，余物用甲苯洗涤2次，干燥，得产品45.1g，收率91.7％，HPLC显示纯度为95.5％。
实施例4制备化合物1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-((1-四氢吡喃基氧)-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸甲酯(中间体5)
将21.6g(107mmol)1-(乙酰基硫基甲基)环丙基乙酸甲酯溶于150mlDMF中，通入10分钟氮气后，冷却至0℃，滴加入4.1ml(128mmol)无水肼，滴毕，混合液在0℃搅拌1小时，得溶液(A)；将44.8g(72.3mmol)中间体4和57.5g(176.4mmol)碳酸铯加入到145mlDMF中，将此悬浊液冷却至0℃以下，然后将溶液(A)加入到此悬浊液中，保持内温为0℃，加毕，继续搅拌半小时，缓慢升至室温后再搅拌5小时，向反应液中加入1L水，用乙酸乙酯萃取(400ml×3)，合并萃取液，用饱和NaCl溶液洗涤2次(200ml×2)，用无水Na2SO4干燥；过滤，浓缩，余物用乙酸乙酯和正己烷混合溶液重结晶(乙酸乙酯：正已烷＝1：1)，得中间体5重量为43.5g，收率88.0％。
实施例5制备孟鲁司特酸
将43.3g(63.3mmol)中间体5和47.7g(189.9mmol)吡啶对甲苯磺酸溶于340ml甲醇中，加热升温至60℃反应8小时，反应完毕，浓缩去除溶剂，加入10％醋酸铵溶液500ml，用乙酸乙酯萃取(200ml×4)，合并萃取液，用饱和NaCl溶液洗涤2次(100ml×2)，将余物溶于300ml甲醇中，冷却至0℃，加入1M氢氧化钠溶液148ml，反应液在30℃搅拌2h，反应完毕，蒸去大部分溶剂，用乙酸调pH＝5左右，加入10％醋酸铵溶液400ml，用乙酸乙酯萃取(200ml×4)，合并萃取液，用饱和NaCl溶液洗涤(100ml×2)，无水Na2SO4干燥；过滤，浓缩至干，剩余用甲醇重结晶，得孟鲁司特酸31.5g。收率84.9％。
实施例6制备孟鲁司特钠
室温、暗室中，将氢氧化钠0.7g和甲醇50mL加至圆底烧瓶中，搅拌15分钟，然后将该碱液加入到溶有10g孟鲁司特酸得50ml甲醇中，搅拌反应30分钟，然后加入活性碳1g，搅拌30分钟，然后过滤，滤液浓缩至干，真空干燥得产物10.2g，收率为98.0％，HPLC>99.6％，异构体含量<0.1％。
Claims (10)
1.一种合成孟鲁司特钠的方法，该方法包括以下步骤：
a.将中间体2与(-)-二异松蒎基氯硼烷作用生成中间体3，反应式如下：
b.在非质子溶剂中，以有机碱为缚酸剂，中间体3与甲烷磺酰氯反应得到中间体4，反应式如下：
c.在极性非质子溶剂中，在无机碱的催化下，中间体4与1-(乙酰基硫基甲基)环丙基乙酸甲酯反应生成中间体5，反应式如下：
d.中间体5除去羟基保护基四氢吡喃，然后分子中的羧酸酯水解生成孟鲁司特酸，反应式如下：
e.在甲醇中，孟鲁司特酸和等摩尔量氢氧化钠反应得到孟鲁司特钠，反应式如下
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)中溶剂为四氢呋喃，无水乙醚，二氧六环，二氯甲烷和氯仿中的一种或者一种以上得混合物；反应温度为-25℃～20℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)中溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一种或多种混合物；反应温度为-25℃～20℃；采用的缚酸剂为三乙胺、吡啶和二异丙基乙胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)中TLC检测反应终点，展开剂体积比为二氯甲烷：正己烷＝1：2。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)中所用的无机碱为碳酸铯；所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)中反应温度为0℃～25℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(d)中去羟基保护基所用试剂为吡啶对甲苯磺酸；溶剂为甲醇和乙醇；反应温度为50℃～70℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(d)中羧酸酯水解用的无机碱为氢氧化钠和氢氧化钾，水解反应温度为-5℃～10℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(e)中反应成盐剂为氢氧化钠。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(e)中氢氧化钠和孟鲁司特酸的物质的量比为1：1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310013064.0A CN103012261B (zh) | 2013-01-14 | 2013-01-14 | 一种孟鲁司特钠及其中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310013064.0A CN103012261B (zh) | 2013-01-14 | 2013-01-14 | 一种孟鲁司特钠及其中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103012261A CN103012261A (zh) | 2013-04-03 |
| CN103012261B true CN103012261B (zh) | 2016-02-03 |
Family
ID=47961422
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310013064.0A Active CN103012261B (zh) | 2013-01-14 | 2013-01-14 | 一种孟鲁司特钠及其中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103012261B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113121428B (zh) * | 2021-04-07 | 2023-03-28 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | 一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5565473A (en) * | 1990-10-12 | 1996-10-15 | Merck Frosst Canada, Inc. | Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ575552A (en) * | 2006-09-15 | 2012-02-24 | Cipla Ltd | Process for the preparation of montelukast, and intermediates therefor |
| WO2010064109A2 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Mayuka Labs Private Limited | An improved process for the preparation of montelukast sodium and its intermediates |
-
2013
- 2013-01-14 CN CN201310013064.0A patent/CN103012261B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5565473A (en) * | 1990-10-12 | 1996-10-15 | Merck Frosst Canada, Inc. | Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103012261A (zh) | 2013-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110526859B (zh) | 一种瑞维那新中间体及其制备方法和瑞维那新的制备方法 | |
| WO2010128518A2 (en) | Novel process for the preparation of cisatracurium besylate | |
| EP1954679A1 (en) | A new intermediate for making montelukast and related compounds | |
| CN102395591B (zh) | 一种合成普拉格雷的方法 | |
| CN104817505A (zh) | 一种制备n-[4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶-2-基]-n-甲基甲磺酰胺的方法 | |
| CN108424395B (zh) | 一种甲磺草胺的制备方法 | |
| ITMI990134A1 (it) | Metodo di sintesi di nitrossimetilfenil esteri di derivati dell'aspirina | |
| CN104177331B (zh) | 比拉斯汀的制备方法 | |
| JP2006232802A (ja) | （ｚ）−１−フェニル−１−（ｎ，ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法 | |
| CN105753944B (zh) | 达卡他韦及其衍生物的制备中间体 | |
| CN104447620B (zh) | 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐的制备方法 | |
| ES2877583T3 (es) | Procedimiento para producir (4S)-4-[4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil]-3,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carbonitrilo | |
| CN110183445A (zh) | 莫西沙星及其衍生物的合成方法 | |
| CN103012261B (zh) | 一种孟鲁司特钠及其中间体的制备方法 | |
| CN112154140B (zh) | 化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料药中的用途 | |
| CN111072499B (zh) | 一种盐酸氨溴索的合成工艺 | |
| CN105622538A (zh) | 一锅法高收率制备新利司他 | |
| CN115820762A (zh) | 合成(s)-烟碱及其中间体的方法 | |
| CN115710221A (zh) | 一种孟鲁司特钠中间体的合成方法 | |
| CN112939814B (zh) | 一种氘代达卡他韦中间体的制备方法 | |
| CN101880249B (zh) | 一种合成叔丁基亚磺酰胺的工艺方法 | |
| CN102442947B (zh) | 孟鲁司特钠中间体的制备方法 | |
| CN109456300A (zh) | 高纯度瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 | |
| CN104829470B (zh) | 一组合成伊伐布雷定的中间体化合物及其应用 | |
| CN103709132A (zh) | 一种奈必洛尔中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Wang Hongbo Inventor after: Feng Qiguo Inventor after: Shi Jianghua Inventor after: Zhu Yaoliang Inventor after: Xu Chuanjin Inventor before: Wang Hongbo Inventor before: Zhao Guifang Inventor before: Zhang Sheng |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20130403 Assignee: Lunan Beite Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Lunan Pharmaceutical Group Co., Ltd. Contract record no.: 2017370000067 Denomination of invention: Method for preparing montelukast sodium and intermediate of montelukast sodium Granted publication date: 20160203 License type: Exclusive License Record date: 20171013 |