CN104817505A - 一种制备n-[4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶-2-基]-n-甲基甲磺酰胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种制备N-[4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺的方法，包括将2-氯-4-(4-氟苯基)-5-烷氧基羰基-6-异丙基-嘧啶在还原剂作用下还原生成2-氯-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶，然后与甲磺酰甲胺在碱作用下反应生成产物。该方法工艺简单且成本较低，可减少副产物的生成，使得后处理简单、易于操作，并且反应产物收率大大提高，更为适合规模化生产的进行。

Description

一种制备N-[4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺的方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种N-[4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺的制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市，商品名“CRESTOR”。瑞舒伐他汀钙的结构式如下：
从结构可以看出，瑞舒伐他汀主要由母核部分和边链部分组成。式I所示化合物，即N-[4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺，是构成母核和制备瑞舒伐他汀的重要中间体。现有技术中已有一些关于制备式I化合物的报道，例如，EP0521471A1公开了一种使用还原剂二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原酯衍生物以制备式I所示化合物的方法，反应过程如下所示：
WO2008059519A也描述了一种通过使用DIBAL-H还原PMDCO2R以获得式I化合物的方法。其中，PMDCO2R可参照WO2001004100A中记载的方法制备，如：
然而，这些方法均存在反应试剂昂贵、产物收率较低、对环境有不良影响等缺点，不利于工业化生产的推广。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明旨在提供一种如式I所示的N-[4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺的制备方法。该方法工艺简单且成本较低，可减少副产物的生成，使得后处理简单、易于操作，并且反应产物收率大大提高，更为适合规模化生产的进行。
具体来说，一种制备如式I所示的N-[4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺的方法，包括下列步骤：
A)在还原剂作用下，式III所示的酯还原为式II所示的醇；
B)式II所示的醇与甲磺酰甲胺在碱作用下反应，生成式I所示化合物；
反应式如下所示：
其中，R选自C1-C4的直链或支链烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
步骤A)中，式III化合物溶于有机溶剂中，在还原剂作用下还原得到式II化合物。所述有机溶剂是可以溶解式III化合物和还原剂且不参与反应的那些溶剂，优选非质子性溶剂如甲苯、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷等。所述还原剂选自DIBAL-H、氢化锂铝、红铝或硼氢化钠。
反应体系中，式III化合物与还原剂的摩尔比优选为1：1-10。该还原反应优选在-10-30℃下进行。
步骤B)中，式II化合物与甲磺酰甲胺在含有碱的有机溶剂中反应生成式I化合物。所述的碱可以是有机碱或无机碱，无机碱可选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，有机碱可选自三乙胺、正丁基锂、LDA、KHMDS、NaHMDS、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。所述的有机溶剂是可以溶解反应原料且不参与反应的那些溶剂，优选二氯甲烷、丙酮、丁酮、四氢呋喃等溶剂。
反应体系中，式II化合物与甲磺酰甲胺的摩尔比优选为1：1-3，更优选1：1-2；式II化合物与碱的摩尔比优选为1：1-10，更优选1：1-3。该反应在50-120℃下进行。
在本发明的制备方法中，使用的原料和试剂均是现有技术中的已知化合物，可通过商购获得或者通过本领域技术人员已知的方法方便地制备得到。
本发明提供了一种制备式I所示的N-[4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺的方法，该方法使用的原料简单易于得到，并且采用的溶剂沸点较低，后处理简单易于操作，对环境不造成污染，反应的收率较高，更加适合工业化生产的进行。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
实施例1
将3.08g式1-3化合物溶于20mL甲苯中，然后在-5℃-0℃下缓慢滴加DIBAL-H(20％的甲苯溶液，25mL)，滴加完毕后保持体系温度反应1小时，接着加入冰的浓度为20％(w/v)的稀盐酸淬灭反应，然后用甲苯萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，滤液减压浓缩得到2.35g式II化合物，收率为83.9％。
产物结构通过核磁共振氢谱得到确认，表征结果如下所示：
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.46-7.03(4H,m,Ar-H),4.79(2H,s,-CH2OH),3.12(1H,m,-CHMe2),2.0(1H,s,-OH),1.29(6H,d,-C(CH3)2).
实施例2
将3.22g式2-3化合物溶于30mL甲苯中，然后在-5℃-0℃下缓慢滴加DIBAL-H(20％的甲苯溶液，25mL)，滴加完毕后保持体系温度反应1小时，接着加入冰的浓度为20％(w/v)的稀盐酸淬灭反应，然后用甲苯萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，滤液减压浓缩得到2.36g式II化合物，收率为84.3％。
产物结构通过核磁共振氢谱得到确认，表征结果如下所示：
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.46-7.03(4H,m,Ar-H),4.79(2H,s,-CH2OH),3.12(1H,m,-CHMe2),2.0(1H,s,-OH),1.29(6H,d,-C(CH3)2).
实施例3
将式II化合物10g溶于50mL丁酮中，然后加入5.8g甲磺酰甲胺和5.17g碳酸钾，80℃回流反应24h。TLC检测反应完全，抽滤除去固体，滤液浓缩干后得到类白色固体11.6g，将得到的粗品用乙醇重结晶得10.5g式I化合物，收率为83.3％。
产物结构通过核磁共振氢谱得到确认，表征结果如下所示：
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.03-7.16(4H,m,Ar-H),4.79(2H,s,-CH2OH),3.12(1H,m,-CHMe2),2.84(3H,s,-SO2CH3),2.47(3H,s,-NCH3),2.0(1H,s,-OH),1.29(6H,d,-C(CH3)2).
实施例4
将式II化合物28g溶于150mL丙酮中，然后加入21.8g甲磺酰甲胺和16.6mL三乙胺，60℃回流反应24h。TLC检测反应完全，抽滤除去固体，滤液浓缩干后得到类白色固体32.0g，，将得到的粗品用乙醇重结晶得29.4g式I化合物，收率为83.3％。
产物结构通过核磁共振氢谱得到确认，表征结果如下所示：
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.03-7.16(4H,m,Ar-H),4.79(2H,s,-CH2OH),3.12(1H,m,-CHMe2),2.84(3H,s,-SO2CH3),2.47(3H,s,-NCH3),2.0(1H,s,-OH),1.29(6H,d,-C(CH3)2).
实施例5瑞舒伐他汀钙的制备
1)步骤一：
将式I所示的N-[4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺10g溶于50mL二氯甲烷中，在0-5℃搅拌下于30分钟内缓慢滴加13.4mL三溴化磷，搅拌反应2小时，然后加入10％的碳酸钠溶液，反应混合物升至室温搅拌15分钟，分离，有机相用硫代硫酸钠溶液处理，分离，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到油状物11g。
将上述的11g油状物溶于40mL的甲苯中，将8g三苯基膦的40mL甲苯溶液加入其中，将混合物加热至110℃反应3-4小时，TLC监测反应完全后，将反应物冷却至室温，过滤，滤饼用甲苯洗涤，滤液减压浓缩，干燥得到类白色固体17.4g，收率为90.6％。
2)步骤二：醛与母核连接
将10g醛Y(该醛可以市购获得)和21.8g母核X(上面步骤一的产物)溶于200mL乙腈中，加热至70℃，搅拌至溶解后停止加热，加入3.1g的60％氢化钠，反应60分钟。将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后加入200mL乙醇加热完全溶解，慢慢冷却至0℃结晶，得粗品，然后使用180mL乙醇重结晶，烘干得到14.5g白色固体，纯度99％，收率78％。
3)步骤三：瑞舒伐他汀钙盐的制备
在反应瓶中加入150mL四氢呋喃和30g步骤二的产物，搅拌溶解，25℃下滴加2N盐酸13mL，搅拌反应5h，TLC检测反应完全后减压浓缩，加入100mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后溶于200mL甲醇，加入5％的氢氧化钠溶液40mL，40℃搅拌反应6h，反应完毕后减压浓缩除去甲醇，加入水，水相用甲基叔丁基醚洗涤，过滤除去不溶物，冷却至20℃，向其中滴加0.5g/mL醋酸钙溶液5mL，滴加完毕后搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗两遍，烘干，得产品42.1g，收率81％。
产物结构通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.71(2H,dd),7.14(2H,t),6.63(1H,dd),5.56(1H,dd),4.39(1H,m),4.12(1H,m),3.54(3H,s),3.51(3H,s),3.47(1H,m),2.44(1H,dd),2.33(1H,dd),1.67(1H,dt),1.52(1H,dt),1.27(6H,d)。
MS(ESI)m/z：1001.3(M+H)+。
最后有必要在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。

Claims (10)

1.一种制备如式I所示的N-[4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺的方法，包括下列步骤：
A)在还原剂作用下，式III所示的酯还原为式II所示的醇；
B)式II所示的醇与甲磺酰甲胺在碱作用下反应，生成式I所示产物；
反应式如下所示：
式III中，R选自C1-C4的直链或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R选自甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述还原剂选自DIBAL-H、氢化锂铝、红铝或硼氢化钠。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤A的反应体系中，式III化合物与还原剂的摩尔比为1：1-10。
5.根据权利要求1-4所述的方法，其特征在于：步骤A中还原反应在-10-30℃下进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的碱是有机碱或无机碱。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，有机碱选自三乙胺、正丁基锂、LDA、KHMDS、NaHMDS、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：式II化合物与甲磺酰甲胺的摩尔比为1：1-3，优选1：1-2。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：式II化合物与碱的摩尔比为1：1-10，优选1：1-3。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤B中的反应在50-120℃下进行。
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