CN109734672B - 一种瑞舒伐他汀钙母核的合成方法及瑞舒伐他汀钙母核 - Google Patents
一种瑞舒伐他汀钙母核的合成方法及瑞舒伐他汀钙母核 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙母核的合成方法及瑞舒伐他汀钙母核，涉及药物中间体合成的技术领域。本发明包括以下步骤：1)在惰性气体的保护作用下，取4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[(N‑甲基‑N‑甲磺酰)氨基]嘧啶‑5‑甲酸甲酯作为起始原料，添加到有机溶剂中；2)添加二硫化钠，并滴加红铝的有机溶剂溶液，升温至35‑45℃，反应3‑5h，得初产物；3)淬灭，分离，干燥，蒸除溶剂，重结晶，得产品。本发明的反应流程短，工艺简单，反应条件温和，控制方便，在淬灭的过程中可直接实现不同物相的分层，不会产生大量的固体铝盐，也不会出现固体铝盐吸附产品造成产品难处理的问题，不会产生较大杂质，产品纯度高，收率高。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成的技术领域，特别是指一种瑞舒伐他汀钙母核的合成方法及瑞舒伐他汀钙母核。
背景技术
瑞舒伐他汀是一种选择性3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶，减少肝细胞合成及储存胆固醇，从而降低血中总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，用于治疗由血脂异常引起的心血管疾病具有良好的效果。
瑞舒伐他汀钙的母核的化学名为4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇，其合成方法主要有以下几种：
方法一：以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲酸甲酯为起始原料，与95％的乙醇和25％的氢氧化钠溶液发生水解反应，然后，再还原为4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇；其合成工艺大致为：
该方法存在工艺周期长，需要两步反应才能完成，工艺复杂，总合成时间大约15-20h，收率低，收率均为50-56％，纯度为95-98％，后期处理产生大量酸水，不环保。
方法二：以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲酸甲酯为起始原料，甲苯作溶剂，硼氢化锌作还原剂，回流反应生成4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇；其合成工艺大致为：
该方法虽然只有一步反应，但是，由于催化剂的选择不恰当，其反应速度慢，反应活性低，反应时间长到48h，收率低，收率只有5-10％，纯度为95-97％，不能满足工业化生产的需要。
方法三：以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲酸甲酯为起始原料，甲苯作溶剂，红铝甲苯溶液作还原剂，反应生成4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇；其合成工艺大致为：
该方法也是一步法制成而成的，但是，催化剂的选择不恰当，反应难以控制，纯度为96-98.5％，收率低，收率仅有55-65％，并且含有大的杂质，工业化生产的经济效益不理想，无法实现大规模推广。
发明内容
本发明提供一种瑞舒伐他汀钙母核的合成方法及瑞舒伐他汀钙母核，解决了现有技术中瑞舒伐他汀钙母核的合成方法存在工艺周期长、工艺复杂和收率低的问题。
本发明的一种瑞舒伐他汀钙母核的合成方法，其主要是通过以下技术方案加以实现的：包括以下步骤：1)在惰性气体的保护作用下，取4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲酸甲酯，作为起始原料，添加到有机溶剂中，得起始溶液，备用；2)在惰性气体的保护作用下，向步骤1)所得的起始溶液中添加二硫化钠，并滴加红铝的有机溶剂溶液，二硫化钠的添加量为起始原料重量的50-70％，红铝与起始原料的摩尔比为1.5-2:1，升温至35-45℃，反应3-5h，降温，得初产物；3)将步骤2)所得的初产物淬灭，分离，得有机溶剂相，洗涤，干燥，蒸除溶剂，得粗产品，重结晶，得4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇。
本发明以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲酸甲酯为起始原料，在氮气、氩气和氦气等惰性气体的保护作用下，加入二硫化钠(Na2S2)，常温下，滴加红铝溶液，然后，升温进行还原反应，经过一步反应直接得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇；本发明的反应流程短，工艺简单，反应条件温和，控制方便，在淬灭的过程中可直接实现不同物相的分层，不会产生大量的固体铝盐，也不会出现固体铝盐吸附产品造成产品难处理的问题，不会产生较大杂质，产品纯度高，收率高。
作为一种优选的实施方案，所述有机溶剂为甲苯。本发明的有机溶剂优选为甲苯，甲苯是一种很好的有机溶剂，起始原料在其内的溶解性好，有效促进了反应的进行；而且，回收溶液，可以回收再利用，以降低生产成本。
作为一种优选的实施方案，所述红铝的有机溶剂溶液的滴加速度为2-3mL/min。红铝的添加速度不能太快，红铝的添加能够明显提高反应速率，滴加速度过快，会导致过反应，从而降低了产品的纯度，并且，产生大量氢气，容易冲料发生危险；另外，滴加速度过慢，反应时间较长，导致成本增加。
作为一种优选的实施方案，所述红铝的有机溶剂溶液中红铝的质量浓度为50-80％。红铝具有很高的还原能力，制成红铝的有机溶剂溶液，可以有效控制反应速率，促进反应的进行；这种浓度的红铝的有机溶剂溶液与二硫化钠密切配合，控制反应速度，促进反应有效进行，提高反应纯度和反应收率。
作为一种优选的实施方案，所述步骤2)中，反应过程为：升温至35-40℃，反应1-2h，继续升温至40-45℃，反应2-3h。本发明的反应过程中可以采用分段升温和分段反应的方法进行，分段反应的优点在于，刚开始反应过于剧烈，所以温度低一点，待氢气不会大量冒出时，再升高温度，这样即避免了过还原物杂质的产生，又可避免剧烈反应发生危险。
作为一种优选的实施方案，所述步骤3)中，淬灭采用的是氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，洗涤采用的是饱和食盐水或水，干燥采用的是无水硫酸钠或无水硫酸镁，重结晶采用的是甲苯。在氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液的作用下，在淬灭的同时所得初产物得到了快速降温，并且实现了分层，分出水相和油相；红铝自身为强碱性，反应完成之后，如果采用酸进行淬灭，不仅会放出大量的热量，还会产生大量的铝盐，铝盐黏度较大，所得的产品会附着在铝盐上，导致产品收率大大降低；本发明采用氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液进行淬灭，放热少，不用降温，减少了成本，而且，可以直接分层，不会产生黏性铝盐。本发明采用饱和食盐水或水洗涤效率高，对产品性能无影响，并且与甲苯相分层明显，如果分层不明显很容易将有机相作为水层分离掉，导致产品收率降低；无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥速度快，甲苯的重结晶效果好，重结晶溶剂与反应溶剂和原料所带溶剂是同一种溶剂，可回收后套用到任何一道工序。
作为一种优选的实施方案，所述氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液的质量浓度均为30-50％。采用这种浓度的氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液进行淬灭时，淬灭速度快，分层明显，分离方便，来源广，可以直接购买，无需自己配置，使用简洁方便。
作为一种优选的实施方案，所述重结晶中甲苯的用量为粗产品重量的3-5倍。甲苯的用量适宜，重结晶效果好，不会造成甲苯的浪费，同时，重结晶后的产品分离容易，可以回收再利用。
作为一种优选的实施方案，所述起始溶液中，起始原料的质量浓度为10-25％。本发明的二硫化钠是直接添加到起始原料的有机溶剂溶液中的，控制起始原料在起始溶液中的质量浓度，有利于控制反应更好的进行，提高后续蒸除溶剂的效率。
本发明的一种瑞舒伐他汀钙母核，其主要是通过以下技术方案加以实现的：所述瑞舒伐他汀钙母核是根据上面任意一项所述的瑞舒伐他汀钙母核的合成方法制备而成的。
本发明的瑞舒伐他汀钙母核——4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇制备方法简单，反应流程短，经过一步反应即得初产物，经过后处理之后，得到纯产品，反应时间短，产品中没有较大杂质，纯度高，收率高。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲酸甲酯为起始原料，在惰性气体的保护作用下，加入二硫化钠，常温下，滴加红铝溶液，然后，升温进行还原反应，经过一步反应直接得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇；本发明的反应流程短，工艺简单，反应条件温和，控制方便，在淬灭的过程中可直接实现不同物相的分层，不会产生大量的固体铝盐，也不会出现固体铝盐吸附产品造成产品难处理的问题，反应时间短，不会产生较大杂质，产品纯度高，收率高。
具体实施方式
下面将结合本发明的具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的一种瑞舒伐他汀钙母核的合成方法，包括以下步骤：
1)在惰性气体的保护作用下，取4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲酸甲酯，作为起始原料，添加到有机溶剂中，得起始溶液，备用；
2)在惰性气体的保护作用下，向步骤1)所得的起始溶液中添加二硫化钠，并滴加红铝的有机溶剂溶液，二硫化钠的添加量为起始原料重量的50-70％，红铝与起始原料的摩尔比为1.5-2:1，升温至35-45℃，反应3-5h，降温，得初产物；
3)将步骤2)所得的初产物淬灭，分离，得有机溶剂相，洗涤，干燥，蒸除溶剂，得粗产品，重结晶，得4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇。
优选地，所述有机溶剂为甲苯。
进一步地，所述红铝的有机溶剂溶液的滴加速度为2-3mL/min。
具体地，所述红铝的有机溶剂溶液中红铝的质量浓度为50-80％。
再次优选地，所述步骤2)中，反应过程为：升温至35-40℃，反应1-2h，继续升温至40-45℃，反应2-3h。
再进一步地，所述步骤3)中，淬灭采用的是氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，洗涤采用的是饱和食盐水或水，干燥采用的是无水硫酸钠或无水硫酸镁，重结晶采用的是甲苯。
再具体地，所述氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液的质量浓度均为30-50％。
更优选地，所述重结晶中甲苯的用量为粗产品重量的3-5倍。
更进一步地，所述起始溶液中，起始原料的质量浓度为10-25％。
本发明的一种瑞舒伐他汀钙母核，所述瑞舒伐他汀钙母核是根据上面任意一项所述的瑞舒伐他汀钙母核的合成方法制备而成的。
实施例一
本发明的一种瑞舒伐他汀钙母核的合成方法，包括以下步骤：
1)在氮气的保护作用下，取4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲酸甲酯10g，作为起始原料，加入甲苯50mL，得起始原料溶液，备用；
2)在氮气的保护作用下，向步骤1)所得的起始溶液中添加二硫化钠5g，常温下，滴加质量浓度为70％的红铝甲苯溶液15mL(1.5eq)，升温至35℃，反应1.5h，继续升温至45℃，反应2.5h，降温，降温至常温，得初产物；
3)向步骤2)所得的初产物中滴加质量浓度为30％的氢氧化钠溶液50mL，淬灭，搅拌15min，分层，分离，水相采用30mL甲苯萃取一次，并合并到有机溶剂相中，饱和食盐水30mL洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗产品9.4g；
4)将上述粗产品加入28.2mL甲苯中，升温80℃左右溶解，搅拌10min后，自然降至常温，析晶1h，重结晶，得白色粉末状固体8.5克，即4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇。
经过测定得，其纯度为99.5％，收率为81％。
实施例二
本发明的一种瑞舒伐他汀钙母核的合成方法，包括以下步骤：
1)在氦气的保护作用下，取4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲酸甲酯10g，作为起始原料，添加甲苯50mL，得起始溶液，备用；
2)在氦气的保护作用下，向步骤1)所得的起始溶液中添加二硫化钠6g，常温下，滴加质量浓度为70％的红铝甲苯溶液15mL(1.5eq)，升温至35℃，反应4h，降至常温，得初产物；
3)向步骤2)所得的初产物中滴加质量浓度为30％的氢氧化钠溶液50mL，淬灭，搅拌15min，分层，分离，水相采用30mL甲苯萃取一次，并合并到有机溶剂相中，饱和食盐水30mL洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗产品9.4g；
4)将上述粗产品加入29.1mL甲苯中，升温80℃左右溶解，搅拌10min后，自然降至常温，析晶1h，重结晶，得白色粉末状固体8.1克，即4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇。
经过测定得，其纯度为98.9％，收率为77％。
实施例三
本发明的一种瑞舒伐他汀钙母核的合成方法，包括以下步骤：
1)在氮气的作用保护下，取4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲酸甲酯10g，置入250mL的三口瓶中，作为起始原料，添加甲苯80mL，得起始溶液，备用；
2)在氮气的作用保护下，向步骤1)所得的起始溶液中添加二硫化钠7g，常温下，滴加质量浓度为50％的红铝甲苯溶液28mL(2.0eq)，升温至40℃，反应3h，降至常温，得初产物；
3)向步骤2)所得的初产物中滴加质量浓度为50％的氢氧化钾溶液30mL，淬灭，搅拌10min，分层，分离，水相采用30mL甲苯萃取一次，并合并到有机溶剂相中，水30mL洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗产品9g；
4)将上述粗产品加入35mL甲苯中，升温80℃左右溶解，搅拌10min后，自然降至常温，析晶1h，重结晶，得白色粉末状固体7.6克，即4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇。
经过测定得，其纯度为99.4％，收率为72％。
实施例四
本发明的一种瑞舒伐他汀钙母核的合成方法，包括以下步骤：
1)在氩气的作用保护下，取4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲酸甲酯10g，置入250mL的三口瓶中，作为起始原料，添加甲苯40mL，得起始溶液，备用；
2)在氩气的作用保护下，向步骤1)所得的起始溶液中添加二硫化钠6g，常温下，滴加质量浓度为80％的红铝甲苯溶液13mL(1.5eq)，红铝甲苯溶液的滴加速度为2mL/min，升温至40℃，反应5h，降至常温，得初产物；
3)向步骤2)所得的初产物中滴加质量浓度为40％的氢氧化钾溶液37.5mL，淬灭，搅拌8min，分层，分离，水相采用20mL甲苯萃取一次，并合并到有机溶剂相中，水30mL洗涤2次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得粗产品9.3g；
4)将上述粗产品加入41.5mL甲苯中，升温80℃左右溶解，搅拌10min后，自然降至常温，析晶1h，重结晶，得白色粉末状固体7.8克，即4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇。
经过测定得，其纯度为99.2％，收率为74％。
实施例五
本发明的一种瑞舒伐他汀钙母核的合成方法，包括以下步骤：
1)在氩气的作用保护下，取4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲酸甲酯10g，置入250mL的三口瓶中，作为起始原料，添加甲苯60mL，得起始溶液，备用；
2)在氩气的作用保护下，向步骤1)所得的起始溶液中添加二硫化钠6g，常温下，滴加质量浓度为60％的红铝甲苯溶液17.5mL(1.5eq)，红铝甲苯溶液的滴加速度为3mL/min，升温至35℃，反应1.5h，继续升温至45℃，反应2.5h，降至常温，得初产物；
3)向步骤2)所得的初产物中滴加质量浓度为40％的氢氧化钾溶液37.5mL，淬灭，搅拌8min分层，分离，水相采用20mL甲苯萃取一次，并合并到有机溶剂相中，水30mL洗涤2次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得粗产品9.8g；
4)将上述粗产品加入49.0mL甲苯中，升温80℃左右溶解，搅拌10min后，自然降至常温，析晶1h，重结晶，得白色粉末状固体8.25克，即4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇。
经过测定得，其纯度为99.5％，收率为78.3％。
将本发明实施例一至实施例五所得的五份瑞舒伐他汀钙母核的合成时间、收率和纯度均汇总入表1，并将现有技术即背景技术中的方法一(对照样一)、方法二(对照样二)和方法三(对照样三)在合成瑞舒伐他汀钙母核时的合成时间、收率和纯度也汇入表1。
表1不同合成方法所得的瑞舒伐他汀钙母核的实验结果
| 样品名称 | 反应步骤 | 合成时间(h) | 收率(％) | 纯度(％) |
| 实施例一 | 一步法 | 4 | 81 | 99.5 |
| 实施例二 | 一步法 | 4 | 77 | 98.9 |
| 实施例三 | 一步法 | 3 | 72 | 99.4 |
| 实施例四 | 一步法 | 5 | 74 | 99.2 |
| 实施例五 | 一步法 | 4 | 78.3 | 99.5 |
| 对照样一 | 二步法 | 15-20 | 50-56 | 95-98 |
| 对照样二 | 一步法 | 48 | 5-10 | 95-97 |
| 对照样三 | 一步法 | 3-5 | 55-65 | 96-98.5 |
由表1可以看出，本发明的瑞舒伐他汀钙母核的合成方法，只需一步反应即可得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇产品，反应时间大约为3-5h，这明显低于现有技术中瑞舒伐他汀钙母核的合成方法即对照样一和对照样二所用的时间，与对照样三的合成时间相当；本发明所得的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇的收率在72-81％之间，这明显高于现有技术中瑞舒伐他汀钙母核的合成方法所得产品的收率；本发明所得的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇的纯度在98.9-99.5％之间，这明显高于现有技术中瑞舒伐他汀钙母核的合成方法所得产品的纯度。
因此，与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲酸甲酯为起始原料，在惰性气体的保护作用下，加入二硫化钠，常温下，滴加红铝溶液，然后，升温进行还原反应，经过一步反应直接得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇；本发明的反应流程短，工艺简单，反应条件温和，控制方便，在淬灭的过程中可直接实现不同物相的分层，不会产生大量的固体铝盐，也不会出现固体铝盐吸附产品造成产品难处理的问题，反应时间短，不会产生较大杂质，产品纯度高，收率高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种瑞舒伐他汀钙母核的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）在惰性气体的保护作用下，取4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲酸甲酯，作为起始原料，添加到甲苯中，得起始溶液，起始原料的质量浓度为10-25%，备用；
2）在惰性气体的保护作用下，向步骤1）所得的起始溶液中添加二硫化钠，并滴加红铝的甲苯溶液，二硫化钠的添加量为起始原料重量的50-70%，红铝与起始原料的摩尔比为1.5-2:1，升温至35-40℃，反应1-2h，继续升温至40-45℃，反应2-3h，降温，得初产物；
3）将步骤2）所得的初产物采用氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液淬灭，分离，得甲苯相，采用饱和食盐水或水洗涤，采用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，蒸除甲苯，得粗产品，采用重量为粗产品重量的3-5倍的甲苯重结晶，得4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇。
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙母核的合成方法，其特征在于：
所述红铝的甲苯溶液的滴加速度为2-3mL/min。
3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙母核的合成方法，其特征在于：
所述红铝的甲苯溶液中红铝的质量浓度为50-80%。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的瑞舒伐他汀钙母核的合成方法，其特征在于：
所述氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液的质量浓度均为30-50%。
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| CN104817505A (zh) * | 2015-04-23 | 2015-08-05 | 南京博优康远生物医药科技有限公司 | 一种制备n-[4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶-2-基]-n-甲基甲磺酰胺的方法 |
| CN107235918A (zh) * | 2017-06-30 | 2017-10-10 | 苏州卫生职业技术学院 | 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
| CN108191772A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-06-22 | 江苏悦兴医药技术有限公司 | 瑞舒伐他汀钙中间体杂质的合成方法 |
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2019
- 2019-03-07 CN CN201910173042.8A patent/CN109734672B/zh active Active
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Non-Patent Citations (1)
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| 降血脂药瑞舒伐他汀钙重要中间体的合成工艺研究;张立光等;《化学试剂》;20171231;第39卷(第12期);全文 * |
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