CN113831387B - 非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种非那雄胺异构体17α‑非那雄胺的制备方法。所述方法包括:1)在第一反应条件下,在小分子醇和浓盐酸存在下,使化合物I差向构异化以产生在第一反应液中的化合物II,并从第一反应液中分离出化合物II;2)在第二反应条件下,在溶剂和格氏试剂的存在下,使化合物II与叔丁胺反应,以产生在第二反应液中的化合物III,并从第二反应液中分离出化合物III;3)将化合物III溶于有机溶剂中,在第三反应条件下,在氧化剂DDQ和BSTFA的存在下,使化合物III发生脱氢反应,以产生在第三反应液中的17α‑非那雄胺,从第三反应液中分离出产物17α‑非那雄胺。本发明提供的方法具有成本低、反应条件温和等优点,所得产品质量稳定。
Description
技术领域
本发明属于甾体药物化学合成领域,具体涉及一种非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法。
背景技术
非那雄胺(Finasteride)化学名为N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺,化学式为C23H36N2O2,是一种4-氮杂甾体化合物,其结构式如下:
非那雄胺
非那雄胺作为竞争性细胞内酶-II型5a-还原酶抑制剂,能非常有效地减少血液和前列腺内的二氢睾丸酮,对良性前列腺增生和雄激素脱发的治疗作用可靠,且安全性和耐受性良好。
在该药物的原料药工艺开发中,常常采用双酰胺化合物为起始物料的合成路线,具体路线如下所示:
上述合成路线无法控制异构体杂质,在制备的非那雄胺产品中存在一个手性杂质,17α-非那雄胺(结构式如下式),该杂质为双酰胺化合物或氢化物在酸或者碱的催化下,烯醇化反应后消旋而来。
药物杂质存在于药物中不仅无治疗作用,而且有可能影响药物的稳定性、疗效,甚至对人体的健康有害。因此,在药物的研究、生成、贮存和临床应用等方面,药物的杂质研究是必不可少的环节。
在对药物的杂质进行研究时,需要提供杂质对照品,现有技术中,关于非那雄胺手性杂质17α-非那雄胺合成方法没有相关报道;且异构体17α-非那雄胺与非那雄胺非常类似,很难通过常规原料杂质分离纯化的方法得到纯净的对照品。
因此,有必要提供一种非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法,以制备得到高纯度的17α-非那雄胺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法,所述方法具有成本低、反应条件温和等优点,所得产品质量稳定,且能满足非那雄胺产品的质量研究的需求。
为了实现上述目的,本发明提供了一种非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法,包括:
1)在第一反应条件下,在小分子醇和浓盐酸存在下,使化合物I差向构异化以产生在第一反应液中的化合物II,并从所述第一反应液中分离出所述化合物II;
2)在第二反应条件下,在溶剂和格氏试剂的存在下,使所述化合物II与叔丁胺反应,以产生在第二反应液中的化合物III,并从所述第二反应液中分离出所述化合物III;
3)将所述化合物III溶于有机溶剂中,在第三反应条件下,在2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌和N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺的存在下,使所述化合物III发生脱氢反应,以产生在第三反应液中的17α-非那雄胺,从所述第三反应液中分离出产物17α-非那雄胺;
反应式为:
在一种具体的实施方式中,所述第一反应条件包括:首先升温至回流反应2~3h,然后缓慢降温至20~25℃,并在搅拌状态下保持20~25℃反应2~3h,最后缓慢降温至0~5℃,并在搅拌状态下保持0~5℃反应2~3h。
在一种具体的实施方式中,所述第一反应条件中两次缓慢降温的速率均为5℃/h。
在一种具体的实施方式中,所述第二反应条件包括:升温至回流反应2~3h。
在一种具体的实施方式中,所述第三反应条件包括:30~35℃反应20~24h后,再升温至回流反应1.0~1.5h。
在一种具体的实施方式中,从所述第一反应液中分离出所述化合物II具体为:所述第一反应液经过滤、洗涤、干燥得到所述化合物II。
在一种具体的实施方式中,从所述第二反应液中分离出所述化合物III具体为:将所述第二反应液加入至饱和氯化铵溶液中,分出有机相,有机相经减压蒸馏后,加入稀酸调节pH值至7~8,再搅拌析晶、过滤、洗涤、干燥得到所述化合物III。
在一种具体的实施方式中,从所述第三反应液中分离出产物17α-非那雄胺具体为:反应结束后,加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应,再经过滤、分液得到有机相,将有机相减压蒸馏至干,得到残留物,将所述残留物洗涤纯化后,干燥得到产物17α-非那雄胺。
在一种具体的实施方式中,步骤1)中,所述小分子醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或至少两种的混合物,优选地,所述小分子醇为甲醇。
在一种具体的实施方式中,步骤2)中,所述溶剂为四氢呋喃,所述格氏试剂为烷基卤化镁的四氢呋喃溶液,优选地,所述格氏试剂为乙基溴化镁的四氢呋喃溶液。
本发明的有益效果至少包括:
1、本发明以化合物I为起始原料,通过三步反应制备得到高纯度的17α-非那雄胺,反应条件温和,易于控制,所得产品质量稳定,且能满足非那雄胺产品的质量研究的需求。
2、本发明制备产品17α-非那雄胺使用的原料毒性小、污染小,且生产成本低。
附图说明
图1是实施例1制备得到的产物17α-非那雄胺的液相谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例和附图对本申请作进一步详细说明。以下实施例仅对本申请进行进一步说明,不应理解为对本申请的限制。
本发明提供了一种非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法,所述方法以化合物I为起始原料,经三步反应得到产物17α-非那雄胺,反应式为:
所述制备方法包括以下步骤:
1)在第一反应条件下,在小分子醇和浓盐酸存在下,使化合物I差向构异化以产生在第一反应液中的化合物II,并从所述第一反应液中分离出所述化合物II;
优选地,所述小分子醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或至少两种的混合物,更为优选地,所述小分子醇为甲醇。
优选地,化合物I和小分子醇的料液比为1:(3~10)g/m。
优选地,小分子醇和浓盐酸的体积比为(10~20):1。
优选地,所述第一反应条件包括:首先升温至回流反应2~3h,然后缓慢降温至20~25℃,并在搅拌状态下保持20~25℃反应2~3h,最后缓慢降温至0~5℃,并在搅拌状态下保持0~5℃反应2~3h。
升温至回流反应的时间过短会影响转化率,反应时间过长基本没有影响,但结合生产成本考虑,升温至回流反应时间优选2~3h;保持20~25℃反应2~3h,当反应温度超过25℃或低于20℃均会影响产物(化合物II)的纯度,当反应时间小于2h,也会影响产物纯度,而反应时间过长基本没有影响,但需要结合生产成本进行考虑;保持0~5℃反应2~3h,当反应温度小于0℃会影响产物纯度,当反应温度大于5℃,则会影响产物的收率;当反应时间小于2h,会影响产物收率,而反应时间过长基本没有影响,但需要结合生产成本进行考虑。优选地,所述第一反应条件中两次缓慢降温的速率均为5℃/h,通过控制降温速率可以提高产品的纯度,降温太快会导致产品纯度降低。
优选地,从所述第一反应液中分离出所述化合物II具体为:所述第一反应液经过滤、洗涤、干燥得到所述化合物II。
步骤1)具体为:
将化合物Ⅰ悬浮于小分子醇中,加入适量浓盐酸,升温至回流搅拌2~3h,以5℃/h的降温速率缓慢降温至20~25℃,在搅拌状态下,保持20~25℃反应2~3h,以5℃/h的降温速率缓慢降温至0~5℃,在搅拌状态下,保持0~5℃反应2~3h,反应完成后,过滤,少量甲醇淋洗,60℃鼓风干燥得化合物Ⅱ,计算收率。
2)在第二反应条件下,在溶剂和格氏试剂的存在下,使所述化合物II与叔丁胺反应,以产生在第二反应液中的化合物III,并从所述第二反应液中分离出所述化合物III;
优选地,所述溶剂为四氢呋喃,所述格氏试剂为烷基卤化镁的四氢呋喃溶液,优选地,所述格氏试剂为乙基溴化镁的四氢呋喃溶液。
优选地,所述格氏试剂和叔丁胺的体积比为(2~10):1。
优选地,所述化合物II和叔丁胺的质量比为:1:(1~3)。
优选地,所述第二反应条件包括:升温至回流反应2~3h。
通过控制反应时间以保证产物(化合物III)的收率,当反应时间过短会导致反应不完全,当反应时间过长,产物的收率不会发生变化或变化较小,结合生产成本进行考虑,优选升温至回流反应时间为2~3h。
优选地,从所述第二反应液中分离出所述化合物III具体为:将所述第二反应液加入至饱和氯化铵溶液中,分出有机相,有机相经减压蒸馏后,加入稀酸调节pH值至7~8,再搅拌析晶、过滤、洗涤、干燥得到所述化合物III。
步骤2)具体为:
将步化合物Ⅱ溶于四氢呋喃(THF)中,加入适量叔丁胺和乙基溴化镁的THF溶液(浓度为2mol/L),加热至回流反应2~3h,将完成反应后的第二反应液加入饱和氯化铵溶液中,分出有机相,减压蒸馏至约200ml体积,加入稀盐酸调节值至7~8,搅拌析晶,过滤,水淋洗至中性,60℃鼓风干燥得化合物Ⅲ,计算收率。
3)将所述化合物III溶于有机溶剂中,在第三反应条件下,在2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)和N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)的存在下,使所述化合物III发生脱氢反应,以产生在第三反应液中的17α-非那雄胺,从所述第三反应液中分离出产物17α-非那雄胺。
优选地,所述有机溶剂为苯类溶剂,更为优选地,所述有机溶剂为甲苯。
优选地,DDQ和BSTFA的重量比为1:(3~5)。优选地,所述化合物III和氧化剂DDQ的重量比为:1:(0.6~1)。
优选地,所述第三反应条件包括:30~35℃反应20~24h后,再升温至回流反应1.0~1.5h。
通过控制反应温度和反应时间以保证收率和产品纯度。当温度过低和时间过短,会导致脱氢不完全;当温度过高和时间过长,会导致有较多的过度脱氢产物,影响产品质量。
优选地,从所述第三反应液中分离出产物17α-非那雄胺具体为:反应结束后,加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应,再经过滤、分液得到有机相,将有机相减压蒸馏至干,得到残留物,将所述残留物洗涤纯化后,干燥得到产物17α-非那雄胺。
优选地,洗洗纯化所述残留物所用溶剂为丙酮。
步骤3)具体为:将化合物Ⅲ加入到有机溶剂中,加入适量的DDG(2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌)氧化剂和BSTFA(N,O-双(三甲基硅基)三氟乙酰胺),30~35℃反应20~24小时后,然后升温至回流反应1.0~1.5小时,反应完成后,加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应,再过滤,分液,有机相加压蒸馏近干,加入丙酮,搅拌打散,过滤,少量丙酮淋洗,60℃鼓风干燥得化合物Ⅲ,计算收率。
实施例1:
化合物II的制备:
将30g化合物Ⅰ悬浮于150ml甲醇中,加入10ml浓盐酸,升温至回流搅拌2小时,缓慢降温至25℃,降温速度为5℃/h,保持25℃搅拌2小时,降温至0℃搅拌2小时,过滤,少量甲醇淋洗,60℃鼓风干燥得化合物Ⅱ,收率87.9%。
化合物III的制备:
将25g化合物Ⅱ溶于800ml四氢呋喃,加入40ml叔丁胺,加入150ml乙基溴化镁的THF溶液(2M),加热至回流反应2h,将反应液加入饱和氯化铵溶液在,分出有机相,减压蒸馏至约200ml体积,加入约600ml稀盐酸,搅拌析晶,过滤,水淋洗至中性,60℃鼓风干燥得化合物Ⅲ,收率95.3%。
产物17α-非那雄胺的制备:
将25g化合物Ⅲ加入到500ml甲苯中,加入20g DDG,80g BSTFA,35℃反应24小时后升温至回流反应1.5小时,加入600ml亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应,过滤,分液,有机相加压蒸馏近干,加入50ml丙酮,搅拌打散,过滤,少量丙酮淋洗,60℃鼓风干燥得化合物Ⅲ,收率82.6%,纯度为99.24%。
实施例1制备得到的产物17α-非那雄胺的液相谱图详见图1。
实施例2
化合物II的制备:
将60g化合物Ⅰ悬浮于300ml甲醇中,加入20ml浓盐酸,升温至回流搅拌3小时,缓慢降温至20℃,降温速度为5℃/h,保持20℃搅拌3h,降温至0℃搅拌3小时,过滤,少量甲醇淋洗,60℃鼓风干燥得化合物Ⅱ,收率89.4%。
化合物III的制备:
将50g化合物Ⅱ溶于1600ml四氢呋喃,加入80ml叔丁胺,加入300ml乙基溴化镁的THF溶液(2M),加热至回流反应3h,将反应液加入饱和氯化铵溶液在,分出有机相,减压蒸馏至约400ml体积,加入约1200ml稀盐酸,搅拌析晶,过滤,水淋洗至中性,60℃鼓风干燥得化合物Ⅲ,收率96.1%。
产物17α-非那雄胺的制备:
将50g化合物Ⅲ加入到1000ml甲苯中,加入40g DDQ,160gBSTFA,30℃反应20小时后,升温至回流反应1小时,加入1200ml亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应,过滤,分液,有机相加压蒸馏近干,加入100ml丙酮,搅拌打散,过滤,少量丙酮淋洗,60℃鼓风干燥得化合物Ⅲ,收率81.7%。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明作的进一步详细说明,不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干简单推演和替换,都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法,其特征在于,包括:
1)在第一反应条件下,在小分子醇和浓盐酸存在下,使化合物I差向构异化以产生在第一反应液中的化合物II,并从所述第一反应液中分离出所述化合物II;所述第一反应条件包括:首先升温至回流反应2~3h,然后缓慢降温至20~25℃,并在搅拌状态下保持20~25℃反应2~3h,最后缓慢降温至0~5℃,并在搅拌状态下保持0~5℃反应2~3h;其中,所述小分子醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或至少两种的混合物;
2)在第二反应条件下,在溶剂和格氏试剂的存在下,使所述化合物II与叔丁胺反应,以产生在第二反应液中的化合物III,并从所述第二反应液中分离出所述化合物III;所述第二反应条件包括:升温至回流反应2~3h;其中,所述溶剂为四氢呋喃,所述格氏试剂为烷基卤化镁的四氢呋喃溶液;其中,所述格氏试剂和叔丁胺的体积比为(2~10):1,所述化合物II和叔丁胺的质量体积比为:1:(1~3);
3)将所述化合物III溶于有机溶剂中,在第三反应条件下,在2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌和N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺的存在下,使所述化合物III发生脱氢反应,以产生在第三反应液中的17α-非那雄胺,从所述第三反应液中分离出产物17α-非那雄胺;所述第三反应条件包括:30~35℃反应20~24h后,再升温至回流反应1.0~1.5h;
反应式为:
2.根据权利要求1所述的非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法,其特征在于,所述第一反应条件中两次缓慢降温的速率均为5℃/h。
3.根据权利要求1所述的非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法,其特征在于,从所述第一反应液中分离出所述化合物II具体为:所述第一反应液经过滤、洗涤、干燥得到所述化合物II。
4.根据权利要求1所述的非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法,其特征在于,从所述第二反应液中分离出所述化合物III具体为:将所述第二反应液加入至饱和氯化铵溶液中,分出有机相,有机相经减压蒸馏后,加入稀酸调节pH值至7~8,再搅拌析晶、过滤、洗涤、干燥得到所述化合物III。
5.根据权利要求1所述的非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法,其特征在于,从所述第三反应液中分离出产物17α-非那雄胺具体为:反应结束后,加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应,再经过滤、分液得到有机相,将有机相减压蒸馏至干,得到残留物,将所述残留物洗涤纯化后,干燥得到产物17α-非那雄胺。
6.根据权利要求1所述的非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法,其特征在于,步骤1)中,所述小分子醇为甲醇。
7.根据权利要求1所述的非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法,其特征在于,步骤2)中,所述格氏试剂为乙基溴化镁的四氢呋喃溶液。
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