CN111333494A - 6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种6‑甲氧基‑1‑萘满酮的合成方法，属于医药合成技术领域。该方法包括如下步骤：(1)苯甲醚于路易斯酸和溶剂中与酰化剂在‑10‑40℃条件下反应生成中间体1，所述路易斯酸、酰化剂与苯甲醚的摩尔比为1‑10：1‑10：1，所述路易斯酸选自浓硫酸、磷酸、多聚磷酸、氯化锌、三氯化铝、超酸和杂多酸中的一种或几种；(2)中间体1无需分离，升高温度至70‑120℃，中间体1继续反应生成6‑甲氧基‑1‑萘满酮；(3)反应产物经过降温、加水终止反应、萃取提纯和脱溶得到6‑甲氧基‑1‑萘满酮粗品，粗品经过溶剂精制得到高纯度的产品。本合成方法采用一锅法，缩短反应步骤，提高收率。

Description

6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法。
背景技术
甾体药物的发现及成功合成是近半个世纪以来医药工业取得的最引人注目的成就之一，甾体药物也成为仅次于抗生素的第二大类药物。自 50 年代墨西哥发现薯蓣皂素后，除某些特殊激素产品需从动物体中提炼外，绝大多数甾体药物都以薯蓣皂素为起始原料进行生产，薯蓣皂素及由此衍生的合成技术成为这一行业的主要技术。到了 70 年代中期，由于薯蓣皂素价格开始上涨，一些跨国医药企业转而研发新的甾体药物全合成方法。
因此，以6-甲氧基-1-萘满酮为原料分别与甲基D环和乙基D环反应，进而通过多步化学合成可以制备出目前绝大多数的甾体药物。如：米非司酮、炔诺酮孕激素，螺内酯、依普利酮、米勃酮、诺龙、诺勃酮、左炔诺孕酮、地索高诺酮等。其中，甾体孕激素中13位乙基的化合物必须通过6-甲氧基-1-萘满酮与乙基D环全合成制备。
由于该技术具有显而易见的成本优势和便捷性，并且能够大规模的工业化生产，因此，开发操作更为简单、收率更高、成本更低的合成路线在现代甾体药物制备中具有重要的现实意义。
目前，国内外合成6-甲氧基-1-萘满酮的工艺一直沿用70年代的方法（见«医药工艺汇编»），其具体工艺路线如下：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
。
此路线共三步反应，要用到大量的浓硫酸和毒性物质三氧化铬，而且要使用氢化加氢等危险工艺，对设备要求很高。污染很大，需要使用大量的浓硫酸和有毒不易处理的三氧化铬。反应步骤较多，总收率不高约35%左右。氧化时产生4位酮基的杂质，此杂质较难分离除去。
因此，寻找一条简便、安全、环保、高收率、低成本的合成路线显得尤为重要。
发明内容
本发明提供了一种6-甲氧基-1-萘满酮的新的合成方法，其反应方程式如下：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004
该方法采用将苯甲醚溶于溶剂中，加入路易斯酸，慢慢滴加酰化剂。先低温反应一段时间，再升温反应一段时间，降温，加水终止反应得到6-甲氧基-1-萘满酮。
进一步地，本发明提供的方法包括：
(1)苯甲醚于路易斯酸和溶剂中与酰化剂在-10-40℃条件下反应生成中间体1，路易斯酸、酰化剂与苯甲醚的摩尔比为1-10：1-10：1，路易斯酸选自浓硫酸、磷酸、多聚磷酸、氯化锌、三氯化铝、超酸和杂多酸等中的一种或几种，酰化剂的结构式为
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE006
，中间体1的结构式为：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE008
；其中，R1=F、Cl、Br或I等，R2=Cl、Br、I、
Figure DEST_PATH_IMAGE010
或
Figure DEST_PATH_IMAGE012
等。该过程中，酰化剂于最后缓慢加入以减少异构体的产生。
(2)中间体1无需分离，升高温度至70-120℃，中间体1继续反应生成6-甲氧基-1-萘满酮。
苯甲醚中的甲氧基属于强给电子基团，在酰基化付克反应中具有强的邻对位效应，又由于邻位的位阻效应，因此，苯甲醚与酰化物反应绝大部分得到的是对位产物。通常，在高温（大于50℃）下反应，有少量的邻位产品，但是，当温度低于40℃时，基本检测不到邻位产物。因而，本发明人利用较低的反应温度，避免了产生异构体的可能。优选地，通过控制滴加速率，可以更好地避免产生异构体。付克酰基化反应后，产生的中间体不用分离，直接升温，进行付克烷基化关环反应。关环的温度一般较高，其催化剂与酰基化的催化剂相同，再在同样的溶剂与催化剂条件下升温进行付克烷基化关环反应。
优选地，在步骤(1)中，路易斯酸为三氯化铝。
优选地，在步骤(1)中，路易斯酸、酰化剂与苯甲醚的摩尔比为2.5-4：1-3：1，加入足量的路易斯酸保证两步反应顺利进行。
其中，在步骤(1)中，溶剂选自二氯乙烷、二氯甲烷、硝基苯、硝基乙烷、硝基甲烷、硝基丙烷或石油醚等，溶剂与苯甲醚的体积比为1-10：1。
优选地，在步骤(1)中，溶剂为二氯乙烷。
优选地，在步骤(1)中， R1为Cl或Br，R2为Cl或Br；更优选地，R1和R2均为Cl，即酰化剂为4-氯丁酰氯。
优选地，在步骤(1)中，将苯甲醚溶于溶剂中，于-10-40℃条件下，缓慢加入路易斯酸（速度没有要求，只要温度控制在范围内即可），滴加完成后搅拌反应20-40分钟（为了使路易斯酸更好的络合，也可防止升温过快），再缓慢滴加酰化剂，于2.0-2.5小时滴加完成。
优选地，在步骤(1)中，反应温度为0-15℃；在步骤(2)中，反应温度为80-100℃。
进一步地，本发明提供的合成方法还包括：
(3)反应产物经过降温、加水终止反应、萃取提纯和脱溶得到6-甲氧基-1-萘满酮粗品，粗品经过溶剂精制得到高纯度的产品（精品）。
其中，精制溶剂选自乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、石油醚和正己烷等中的一种或多种。
优选地，精制溶剂为异丙醇与石油醚按体积比1:1制成的混合溶剂。
优选地，本发明提供的6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，包括如下步骤：
(1)将苯甲醚溶于溶剂中，于0-15℃条件下，缓慢加入三氯化铝，滴加完成后搅拌反应20-40分钟，再缓慢滴加酰化剂，于2.0-2.5小时滴加完成，滴加完成后保温反应，反应完成后生成中间体1。其中，路易斯酸、酰化剂与苯甲醚的摩尔比为2.5-4：1-3：1，R1为Cl或Br，R2为Cl或Br；溶剂选自二氯乙烷、二氯甲烷、硝基苯、硝基乙烷、硝基甲烷、硝基丙烷或石油醚等，优选为二氯乙烷；路易斯酸优选为4-氯丁酰氯。
(2)中间体1无需分离，升高温度至80-100℃，中间体1继续反应生成6-甲氧基-1-萘满酮。
(3)反应产物经过降温、加水终止反应、萃取提纯和脱溶得到6-甲氧基-1-萘满酮粗品，粗品经过溶剂精制得到高纯度的产品（精品），精制溶剂选自乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、石油醚和正己烷等中的一种或多种。
本发明提供的方法具有如下优点：
(1)原料易得，便宜，适合工业化生产；
(2)采用一锅法，缩短反应步骤和时间，提高收率（优选条件下收率可到90%以上）；
(3)产品纯度高（可达95%以上，优选条件下可达99%以上），没有异构体及二酮的杂质。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例一
在1000ml的三口反应瓶中依次加入二氯乙烷500ml、苯甲醚100g降温至0℃左右，慢慢加入三氯化铝300g，搅拌30分钟。慢慢滴加4-氯丁酰氯150g，约2-2.5小时滴加完毕。
滴加完毕保温反应1小时。再次升温至80-90℃反应6-8小时。
反应完毕，降温至室温，将反应混合液慢慢倾倒入装有1000ml冰水的烧杯中，边倒边搅拌。混合液静置，分去水层，水层再用200ml的二氯乙烷萃取一次，合并二氯乙烷层，200ml水析一次。减压蒸干二氯乙烷，用100ml乙酸乙酯溶解，再加入60-90℃的石油醚100ml，冷却至0℃，析出大量白色固体物6-甲氧基-1-萘满酮140g，摩尔收率85.8%，经检测纯度99.1%。
实施例二
在1000ml的三口反应瓶中依次加入二氯乙烷500ml、苯甲醚100g降温至0℃左右，慢慢加入三氯化铝300g，搅拌30分钟。直接加入4-氯丁酰氯150g，约10分钟内加完。
滴加完毕保温反应1小时。再次升温至80-90℃反应6-8小时。
反应完毕，降温至室温，将反应混合液慢慢倾倒入装有1000ml冰水的烧杯中，边倒边搅拌。混合液静置，分去水层，水层再用200ml的二氯乙烷萃取一次，合并二氯乙烷层，200ml水析一次。减压蒸干二氯乙烷，用100ml乙酸乙酯溶解，再加入60-90℃的石油醚100ml，冷却至0℃，析出大量白色固体物6-甲氧基-1-萘满酮120g，摩尔收率73.5%，经检测纯度90.3%，其中异构体含量8.9%。
从实施例一和实施例二的对比可知，通过控制酰化剂的加入速度，可减少异构体的产生。
实施例三
在2000ml的三口反应瓶中依次加入二氯乙烷500ml、苯甲醚100g降温至0℃左右，慢慢加入三氯化铝300g，搅拌30分钟。慢慢滴加4-溴丁酰氯200g，约2-2.5小时滴加完毕。
滴加完毕保温反应1小时。再次升温至80-90℃反应6-8小时。
反应完毕，降温至室温，将反应混合液慢慢倾倒入装有1000ml冰水的烧杯中，边倒边搅拌。混合液静置，分去水层，水层再用200ml的二氯乙烷萃取一次，合并二氯乙烷层，200ml水析一次。减压蒸干二氯乙烷，用100ml乙酸乙酯溶解，再加入60-90℃的石油醚100ml，冷却至0℃，析出大量白色固体物6-甲氧基-1-萘满酮135g，摩尔收率82.8%，经检测纯度99.0%。
实施例四
在2000ml的三口反应瓶中依次加入二氯乙烷500ml、苯甲醚100g降温至0℃左右，慢慢加入氯化锌350g，搅拌30分钟。慢慢滴加4-氯丁酰氯150g，约2-2.5小时滴加完毕。
滴加完毕保温反应1小时。再次升温至80-90℃反应6-8小时。
反应完毕，降温至室温，将反应混合液慢慢倾倒入装有1000ml冰水的烧杯中，边倒边搅拌。混合液静置，分去水层，水层再用200ml的二氯乙烷萃取一次，合并二氯乙烷层，200ml水析一次。减压蒸干二氯乙烷，用100ml乙酸乙酯溶解，再加入60-90℃的石油醚100ml，冷却至0℃，析出大量白色固体物6-甲氧基-1-萘满酮80g，摩尔收率49%，经检测纯度95.3%。
实施例五
在2000ml的三口反应瓶中依次加入二氯乙烷500ml、苯甲醚100g降温至0℃左右，慢慢加入三氯化铝300g，搅拌30分钟。慢慢滴加4-对甲苯磺酸酯丁酰氯300g，约2-2.5小时滴加完毕。
滴加完毕保温反应1小时。再次升温至80-90℃反应6-8小时。
反应完毕，降温至室温，将反应混合液慢慢倾倒入装有1000ml冰水的烧杯中，边倒边搅拌。混合液静置，分去水层，水层再用200ml的二氯乙烷萃取一次，合并二氯乙烷层，200ml水析一次。减压蒸干二氯乙烷，用100ml乙酸乙酯溶解，再加入60-90℃的石油醚100ml，冷却至0℃，析出大量白色固体物6-甲氧基-1-萘满酮105g，摩尔收率64.4%，经检测纯度98.3%。
实施例六
在1000ml的三口反应瓶中依次加入硝基乙烷500ml、苯甲醚100g降温至-10℃左右，慢慢加入三氯化铝300g，搅拌30分钟。慢慢滴加4-氯丁酰氯150g，约2-2.5小时滴加完毕。
滴加完毕保温反应1小时。慢慢升温至80-90℃反应3-5小时。
反应完毕，降温至室温，将反应混合液慢慢倾倒入装有1000ml冰水的烧杯中，边倒边搅拌。混合液静置，分去水层，水层再用200ml的二氯乙烷萃取一次，合并二氯乙烷层，200ml水析一次。减压蒸干有机溶剂，用80ml异丙醇溶解，再加入正己烷100ml，冷却至0℃，析出大量白色固体物6-甲氧基-1-萘满酮13g，摩尔收率79.7%，经检测纯度99.3%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)苯甲醚于路易斯酸和溶剂中与酰化剂在-10-40℃条件下反应生成中间体1，所述路易斯酸、酰化剂与苯甲醚的摩尔比为1-10：1-10：1，所述路易斯酸选自浓硫酸、磷酸、多聚磷酸、氯化锌、三氯化铝、超酸和杂多酸中的一种或几种，所述酰化剂的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，所述中间体1的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
其中，R1=F、Cl、Br或I，R2=Cl、Br、I、
Figure DEST_PATH_IMAGE006
或
Figure DEST_PATH_IMAGE008
；
(2)中间体1无需分离，升高温度至70-120℃，中间体1继续反应生成6-甲氧基-1-萘满酮。
2.根据权利要求1所述的6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述路易斯酸为三氯化铝。
3.根据权利要求1所述的6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述路易斯酸、酰化剂与苯甲醚的摩尔比为2.5-4：1-3：1。
4.根据权利要求1所述的6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述溶剂选自二氯乙烷、二氯甲烷、硝基苯、硝基乙烷、硝基甲烷、硝基丙烷或石油醚。
5.根据权利要求1所述的6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述R1为Cl或Br，R2为Cl或Br。
6.根据权利要求1所述的6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，将苯甲醚溶于溶剂中，于-10-40℃条件下，缓慢加入路易斯酸，滴加完成后搅拌反应20-40分钟，再缓慢滴加酰化剂，于2.0-2.5小时滴加完成。
7.根据权利要求1所述的6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应温度为0-15℃；在步骤(2)中，反应温度为80-100℃。
8.根据权利要求1所述的6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，其特征在于，所述方法还包括：
反应产物经过降温、加水终止反应、萃取提纯和脱溶得到6-甲氧基-1-萘满酮粗品，粗品经过溶剂精制得到高纯度的产品。
9.根据权利要求8所述的6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，其特征在于，所述精制溶剂为异丙醇与石油醚按体积比1:1制成的混合溶剂。
10.根据权利要求1所述的6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将苯甲醚溶于溶剂中，于0-15℃条件下，缓慢加入三氯化铝，滴加完成后搅拌反应20-40分钟，再缓慢滴加酰化剂，于2.0-2.5小时滴加完成，滴加完成后保温反应，反应完成后生成中间体1；所述路易斯酸、酰化剂与苯甲醚的摩尔比为2.5-4：1-3：1，所述R1为Cl或Br，R2为Cl或Br；
(2)中间体1无需分离，升高温度至80-100℃，中间体1继续反应生成6-甲氧基-1-萘满酮；
(3)反应产物经过降温、加水终止反应、萃取提纯和脱溶得到6-甲氧基-1-萘满酮粗品，粗品经过溶剂精制得到高纯度的产品，精制溶剂选自乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、石油醚和正己烷中的一种或多种。
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