CN114315946A - 甾体中间体的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种甾体化合物中间体的制备方法和应用,涉及化学合成技术领域。包括如下步骤:(a)化合物I在TEMPO类催化剂、次氯酸盐和碱试剂作用下发生氧化反应,得到化合物II;(b)化合物II在席夫碱金属络合物、氧化剂和有机碱的作用下发生氧化脱羧反应,得到化合物III。本发明采用全新的合成路线,缩短了反应时间,提高了反应温度,避免了原有路线中毒性大、臭味大的试剂,同时,也避免了使用费用高昂的氧化剂,使反应条件更为温和,易于操控,提高了生产适用性。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域,尤其是涉及一种甾体中间体的制备方法和应用。
背景技术
甾体激素类药物(steroid hormone drugs),是指分子结构中含有甾体结构的激素类药物,临床应用较广,主要包括肾上腺皮质激素和性激素两大类。其中肾上腺皮质激素具有抗炎、抗过敏、抑制免疫、增强应激反应、抗内毒素和抗休克等多种药理作用,临床上可用于治疗许多病症,是临床上不可缺少的一类重要药物,如可的松、氢化可的松皮质激素类药物。性激素包括孕激素、雌激素和雄激素,例如非那甾胺,是一种4-氮杂甾体化合物,在临床上主要用于治疗前列腺增生和男性型脱发。
孕甾-4-烯-3,20-二酮(即黄体酮)及其衍生物是一类重要的甾体激素中间体,可用来制备可的松、氢化可的松以及非那甾胺等。目前报道的制备20位酮基的甾体化合物的方法主要有以下几种:
以20-羟甲基孕甾-1,4-二烯-3-酮为原料,在N-氯代丁二酰亚胺(NCS)和二甲硫醚(Me2S,DMS)的作用下,再经碱处理制得20-甲基-3-氧代孕甾-1,4-二烯-21-醛;通空气条件下DBU/醋酸铜/联吡啶催化重排制得孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮。反应路线如下:
使用该路线的缺点是氧化反应中使用的二甲硫醚臭味大,毒性大,且反应温度低,不易于操控,生产适用性较差。
还有报道以20-羟甲基孕甾-1,4-二烯-3-酮为原料,在二氯甲烷中使用戴斯-马丁试剂氧化制得孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮。具体路线如下:
使用该路线的缺点是产品收率低,氧化试剂戴斯马丁费用高昂,反应副产物较多,这种方法不易实现工业化生产。
有鉴于此,特提出本发明。
发明内容
根据本发明的第一个方面,本发明提供了一种甾体中间体的制备方法,包括如下步骤:
(a)化合物I在TEMPO类催化剂、次氯酸盐和碱试剂作用下发生氧化反应,得到化合物II,反应式如下:
其中,化合物I和化合物II结构式中所示的R1、R2、R3和R4彼此独立地选择,且:
R1=H、甲基或卤素,卤素=F、Cl、Br或I;
R2=H或卤素,卤素=F、Cl、Br或I;
R3=H或羟基;
R4=H、甲基或OCOR5,R5为六个碳以内的烷基;
其中,虚线代表单键或双键。
进一步的,包括如下步骤:
(b)化合物II在席夫碱金属络合物、氧化剂和有机碱的作用下发生氧化脱羧反应,得到化合物III,反应式如下:
其中,化合物II和化合物III结构式中所示的R1、R2、R3和R4彼此独立地选择,且:
R1=H、甲基或卤素,卤素=F、Cl、Br或I;
R2=H或卤素,卤素=F、Cl、Br或I;
R3=H或羟基;
R4=H、甲基或OCOR5,R5为六个碳以内的烷基;
其中,虚线代表单键或双键。
进一步的,包括如下步骤:
(a)化合物I在TEMPO类催化剂、次氯酸盐和碱试剂作用下发生氧化反应,得到化合物II;
(b)化合物II在席夫碱金属络合物、氧化剂和有机碱的作用下发生氧化脱羧反应,得到化合物III,反应式如下:
其中,化合物I、化合物II和化合物III结构式中所示的R1、R2、R3和R4彼此独立地选择,且:
R1=H或F;
R2=H;
R3=H或羟基;
R4=H或甲基;
其中,虚线代表单键或双键。
本发明提供的甾体中间体的制备方法,采用全新的合成路线,化合物I在TEMPO类催化剂/次氯酸盐/碱试剂的作用下发生氧化反应,得到化合物II,替代了原工艺中使用N-氯代丁二酰亚胺/二甲硫醚,避免使用二甲硫醚等毒性大、臭味大的试剂,并且提高了反应温度,使反应条件更为温和,易于操控,提高了生产适用性。化合物II在席夫碱金属络合物/氧化剂/有机碱的作用下发生氧化脱羧反应,得到化合物III,提高了产物质量,缩短了反应时间,改善了反应的生产适用性。
进一步的,包括如下步骤:所述步骤(a)中,化合物I在TEMPO类催化剂、次氯酸盐、含溴化合物和碱试剂作用下发生氧化反应,得到化合物II。
进一步的,包括如下步骤:所述步骤(a)中,将化合物I、TEMPO类催化剂、次氯酸盐、任选的含溴化合物和碱试剂加入第一溶剂中,在0-10℃反应,得到化合物II。
在本发明中,所述步骤(a)中,反应的典型但非限制性的温度例如可以0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃。
进一步的,所述步骤(a)中,所述TEMPO类催化剂选自四甲基六氢吡啶氧化物。
进一步的,所述步骤(a)中,所述TEMPO类催化剂与化合物I的摩尔比为(0.005-0.02):1。
进一步的,所述步骤(a)中,所述次氯酸盐选自次氯酸钠、次氯酸钾或次氯酸钙中一种或几种的组合。
进一步的,所述步骤(a)中,所述次氯酸盐与化合物I的摩尔比为(1.5-3):1。
进一步的,所述步骤(a)中,所述含溴化合物选自溴化钾、溴化钠、溴化钙、氢溴酸或溴素中一种或几种的组合。
进一步的,所述步骤(a)中,所述溴化物与化合物I的摩尔比为(0.1-0.2:):1。
进一步的,所述步骤(a)中,所述碱试剂选自碳酸氢钠、碳酸氢钾和/或碳酸氢钙。
进一步的,所述步骤(a)中,所述碱试剂与化合物I的摩尔比为(0.2-0.4):1。
进一步的,所述步骤(a)中,所述第一溶剂选自二氯甲烷、乙腈、醋酸异丙酯或乙酸乙酯中一种或几种的组合。
进一步的,所述步骤(a)中,所述第一溶剂选自二氯甲烷。
进一步的,包括如下步骤:
(b)将化合物II、席夫碱金属络合物、氧化剂和有机碱加入第二溶剂中,在20-30℃反应,得到化合物III。
在本发明中,所述步骤(b)中,反应的典型但非限制性的温度例如可以20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃。
进一步的,所述步骤(b)中,所述席夫碱金属络合物中的金属选自钌、锰、铁、铬、镍或钴。席夫碱金属络合物中的金属为III价过渡金属,结构式如下:
其中,R代表钌、锰、铁、铬、镍或钴。
进一步的,所述步骤(b)中,所述席夫碱金属络合物的用量为催化剂量。
进一步的,所述步骤(b)中,所述氧化剂选自四丁基高碘酸铵、四丙基高碘酸铵、四乙基高碘酸铵、高碘酸钠或高碘酸钾中一种或几种的组合。
进一步的,所述步骤(b)中,所述氧化剂与化合物II的摩尔比(0.1-0.2):1。
进一步的,所述步骤(b)中,所述有机碱选自咪唑、1-甲基咪唑、三乙烯二胺(DABCO)或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中一种或几种的组合。
进一步的,所述步骤(b)中,所述有机碱与化合物II的摩尔比为(0.1-0.3):1。
进一步的,所述步骤(b)中,所述第二溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈以及C1-C3的醇类中一种或几种与水的组合。
进一步的,所述步骤(b)中,所述C1-C3的醇类选自甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步的,所述步骤(b)中,所述第二溶剂选自四氢呋喃与水的组合。
进一步的,包括如下步骤:
(a)将化合物I、TEMPO类催化剂、次氯酸盐、任选的含溴化合物和碱试剂加入第一反应溶剂,在0-5℃反应,得到化合物II;
(b)将化合物II、席夫碱金属络合物、氧化剂和有机碱加入第二溶剂中,在25-30℃反应,得到化合物III,反应式如下:
其中,化合物I、化合物II和化合物III结构式中所示的R1、R2、R3和R4彼此独立地选择,且:
R1=H;R2=H;R3=H;R4=H;
其中,虚线代表单键;
进一步的,所述步骤(a)中,所述TEMPO类催化剂选自四甲基六氢吡啶氧化物;所述次氯酸盐选自次氯酸钙;所述含溴化合物选自溴化钾;所述碱试剂选自碳酸氢钠。
进一步的,所述步骤(b)中,所述席夫碱金属络合物选自钌(III)席夫碱络合物;所述有机碱选自咪唑。
根据本发明的第三个方面,本发明提供了上述制备方法制备得到的甾体中间体或上述甾体中间体在制备甾体激素类药物中的应用。
进一步的,所述甾体激素药物选自可的松、氢化可的松或非那甾胺。
本发明中可用于制备的甾体激素类药物包括但不限于上述药物。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
本发明提供的甾体中间体的制备方法,采用全新的合成路线,化合物I在TEMPO类催化剂/次氯酸盐/碱试剂的作用下发生氧化反应,得到化合物II,替代了原工艺中使用N-氯代丁二酰亚胺/二甲硫醚,避免使用二甲硫醚等毒性大、臭味大的试剂,并且提高了反应温度,使反应条件更为温和,易于操控,提高了生产适用性。化合物II在席夫碱金属络合物/氧化剂/有机碱的作用下发生氧化脱羧反应,得到化合物III,提高了产物质量,缩短了反应时间,改善了反应的生产适用性。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
为了有助于更清楚的理解本发明,下面将结合实施例对本发明的技术方案进行进一步地说明。
实施例1-1
实施例1-1-1:
向反应瓶中加入化合物I-a 15.0g和二氯甲烷75mL,室温搅拌溶解。加入溴化钾0.5g、碳酸氢钠1.0g、TEMPO 0.04g和水7.5mL,搅拌降温至-5-0℃,开始分次加入次氯酸钙16.9g,控制温度0℃,约30min加毕,保温搅拌反应1h,TLC监测至无化合物I-a。冰浴下加入硫代硫酸钠的水溶液36mL,恢复室温搅拌30min,静置分层,水洗,分出有机层,干燥,过滤,减压浓缩得化合物II-a 14.6g,摩尔收率93.5%。HPLC纯度为99.8%。
实施例1-1-2
向反应瓶中加入化合物I-a 15.0g和乙腈75mL,室温搅拌溶解。加入溴化钠0.9g、碳酸氢钾0.9g、TEMPO 0.07g和水7.5mL,搅拌降温至-10~-5℃,开始分次加入次氯酸钠5.1g,控制温度5℃,约30min加毕,保温搅拌反应1h,TLC监测至无化合物I-a。冰浴下加入硫代硫酸钠的水溶液36mL,恢复室温搅拌30min,静置分层,水洗,分出有机层,干燥,过滤,减压浓缩得化合物II-a 14.1g,摩尔收率90.3%。HPLC纯度为95.2%。
实施例1-1-3
本实施例与实施例1-1-2的区别在于,未加入溴化钠,其余条件均相同,经后处理,得化合物II-a 12.4g,摩尔收率为79.3%,HPLC纯度为85.6%。
实施例1-2
实施例1-2-1
向反应瓶中加入化合物I-b 15.0g和醋酸异丙酯75mL,室温搅拌溶解。加入溴化钙0.9g、碳酸氢钠1.5g、TEMPO 0.1g和水7.5mL,搅拌降温至-5-0℃,开始分次加入次氯酸钾12.4g,控制温度10℃,约30min加毕,保温搅拌反应1h,TLC监测至无化合物I-b。冰浴下加入硫代硫酸钠的水溶液36mL,恢复室温搅拌30min,静置分层,水洗,分出有机层,干燥,过滤,减压浓缩得化合物II-b 13.9g,摩尔收率88.3%。HPLC纯度为93.9%。
实施例1-2-2
向反应瓶中加入化合物I-b 15.0g和乙酸乙酯75mL,室温搅拌溶解。加入碳酸氢钠1.5g、TEMPO 0.1g和水7.5mL,搅拌降温至-5-0℃,开始分次加入次氯酸钾12.4g,控制温度3℃,约30min加毕,保温搅拌反应1h,TLC监测至无化合物I-b。冰浴下加入硫代硫酸钠的水溶液36mL,恢复室温搅拌30min,静置分层,水洗,分出有机层,干燥,过滤,减压浓缩得化合物II-b 11.9g,摩尔收率75.9%。HPLC纯度为92.5%。
实施例1-3
向反应瓶中加入化合物I-c 15.0g和二氯甲烷75mL,室温搅拌溶解。加入1.6mL溴化氢的水溶液、碳酸氢钙2.1g、TEMPO 0.1g和水7.5mL,搅拌降温至-5-0℃,开始分次加入次氯酸钠4.9g,控制温度3℃,约30min加毕,保温搅拌反应1h,TLC监测至无化合物I-c。冰浴下加入硫代硫酸钠的水溶液36mL,恢复室温搅拌30min,静置分层,水洗,分出有机层,干燥,过滤,减压浓缩得化合物II-c 13.7g,摩尔收率87.7%。HPLC纯度为92.2%。
实施例1-4
向反应瓶中加入化合物I-d 15.0g和二氯甲烷75mL,室温搅拌溶解。加入0.25mL溴素、碳酸氢钙2.0g、TEMPO 0.03g和水7.5mL,搅拌降温至-5-0℃,开始分次加入次氯酸钠4.6g,控制温度8℃,约30min加毕,保温搅拌反应1h,TLC监测至无化合物I-d。冰浴下加入硫代硫酸钠的水溶液36mL,恢复室温搅拌30min,静置分层,水洗,分出有机层,干燥,过滤,减压浓缩得化合物II-d 13.6g,摩尔收率87.3%。HPLC纯度为90.6%。
实施例2-1
实施例2-1-1
向反应瓶中加入12g化合物II-a、60mL THF、20mL水和0.6g咪唑,室温搅拌溶解,加入四丁基高碘酸铵1.9g和钌(Ⅲ)席夫碱络合物0.01g,25℃搅拌反应4h,TLC监测至无化合物II-a,过滤,用乙酸乙酯萃取,干燥,减压浓缩,得化合物III-a 10.0g,摩尔收率91.2%,HPLC含量99.0%。
实施例2-1-2
向反应瓶中加入12g化合物II-a、60mL丙酮、20mL水和0.29g1-甲基咪唑,室温搅拌溶解,加入四丙基高碘酸铵1.3g和锰(Ⅲ)席夫碱络合物0.01g,26℃搅拌反应4h,TLC监测至无化合物II-a,过滤,用乙酸乙酯萃取,干燥,减压浓缩,得化合物III-a 9.8g,摩尔收率89.2%,HPLC含量99.2%。
实施例2-1-3
向反应瓶中加入12g化合物II-a、60mL乙腈、20mL水和1.2g三乙烯二胺,室温搅拌溶解,加入四乙基高碘酸铵2.2g和铁(Ⅲ)席夫碱络合物0.01g,20℃搅拌反应3h,TLC监测至无化合物II-a,过滤,用乙酸乙酯萃取,干燥,减压浓缩,得化合物III-a 9.4g,摩尔收率85.6%,HPLC含量96.7%。
实施例2-1-4
向反应瓶中加入12g化合物II-a、60mL甲醇、20mL水和0.8g DBU,室温搅拌溶解,加入高碘酸钠1.1g和铬(Ⅲ)席夫碱络合物0.01g,28℃搅拌反应3h,TLC监测至无化合物II-a,过滤,用乙酸乙酯萃取,干燥,减压浓缩,得化合物III-a 9.8g,摩尔收率88.9%,HPLC含量92.5%。
实施例2-1-5
向反应瓶中加入12g化合物II-a、60mL乙醇、20mL水和0.6g 1-甲基咪唑,室温搅拌溶解,加入高碘酸钾1.0g和镍(Ⅲ)席夫碱络合物0.01g,23℃搅拌反应3h,TLC监测至无化合物II-a,过滤,用乙酸乙酯萃取,干燥,减压浓缩,得化合物III-a 9.6g,摩尔收率87.3%,HPLC含量90.5%。
实施例2-1-6
向反应瓶中加入12g化合物II-a、60mL异丙醇、20mL水和1.2g三乙烯二胺(DABCO),室温搅拌溶解,加入高碘酸钾1.0g和钴(Ⅲ)席夫碱络合物0.01g,30℃搅拌反应2.5h,TLC监测至无化合物II-a,过滤,用乙酸乙酯萃取,干燥,减压浓缩,得化合物III-a 9.5g,摩尔收率86.5%,HPLC含量89.3%。
实施例2-2
向反应瓶中加入12g化合物II-b、60mL THF、20mL水和0.7g咪唑,室温搅拌溶解,加入四丙基高碘酸铵2.6g和钌(Ⅲ)席夫碱络合物0.01g,26℃搅拌反应4h,TLC监测至无化合物II-b,过滤,用乙酸乙酯萃取,干燥,减压浓缩,得化合物III-b 9.8g,摩尔收率90.0%,HPLC含量90.0%。
实施例2-3
向反应瓶中加入12.5g化合物II-c、60mL甲醇、20mL水和0.7g咪唑,室温搅拌溶解,加入四丙基高碘酸铵2.6g和锰(Ⅲ)席夫碱络合物0.01g,28℃搅拌反应3h,TLC监测至无化合物II-c,过滤,用乙酸乙酯萃取,干燥,减压浓缩,得化合物III-c 9.8g,摩尔收率85.5%,HPLC含量86.9%。
实施例2-4
向反应瓶中加入13.2g化合物II-d、60mL异丙醇、20mL水和0.7g咪唑,室温搅拌溶解,加入四丙基高碘酸铵2.6g和钌(Ⅲ)席夫碱络合物0.01g,30℃搅拌反应2.5h,TLC监测至无化合物II-d,过滤,用乙酸乙酯萃取,干燥,减压浓缩,得化合物III-d 13.5g,摩尔收率88.6%,HPLC含量90.5%。
最后应说明的是:以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的甾体中间体的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(b)将化合物II、席夫碱金属络合物、氧化剂和有机碱加入第二溶剂中,在20-30℃反应,得到化合物III。
3.根据权利要求1或2所述的甾体中间体的制备方法,其特征在于,所述步骤(b)中,所述席夫碱金属络合物中的金属选自钌、锰、铁、铬、镍或钴;
所述氧化剂选自四丁基高碘酸铵、四丙基高碘酸铵、四乙基高碘酸铵、高碘酸钠或高碘酸钾中一种或几种的组合;
所述有机碱选自咪唑、1-甲基咪唑、三乙烯二胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中一种或几种的组合;
所述第二溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈以及C1-C3的醇类中一种或几种与水的组合。
5.根据权利要求4所述的甾体中间体的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:所述步骤(a)中,化合物I在TEMPO类催化剂、次氯酸盐、含溴化合物和碱试剂作用下发生氧化反应,得到化合物II。
6.根据权利要求4或5所述的甾体中间体的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:所述步骤(a)中,将化合物I、TEMPO类催化剂、次氯酸盐、任选的含溴化合物和碱试剂加入第一溶剂中,在0-10℃反应,得到化合物II。
7.根据权利要求6所述的甾体中间体的制备方法,其特征在于,所述步骤(a)中,所述TEMPO类催化剂选自四甲基六氢吡啶氧化物;
所述次氯酸盐选自次氯酸钠、次氯酸钾或次氯酸钙中一种或几种的组合;
所述含溴化合物选自溴化钾、溴化钠、溴化钙、氢溴酸或溴素中一种或几种的组合;
所述碱试剂选自碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢钙中的一种或几种的组合;
所述第一溶剂选自二氯甲烷、乙腈、醋酸异丙酯或乙酸乙酯中一种或几种的组合。
8.根据权利要求7所述的甾体中间体的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(a)将化合物I、TEMPO类催化剂、次氯酸盐、任选的含溴化合物和碱试剂加入第一反应溶剂,在0-5℃反应,得到化合物II;
(b)将化合物II、席夫碱金属络合物、氧化剂和有机碱加入第二溶剂中,在25-30℃反应,得到化合物III,反应式如下:
其中,化合物I、化合物II和化合物III结构式中所示的结构式中所示的R1、R2、R3和R4彼此独立地选择,且:
R1=H;R2=H;R3=H;R4=H;
其中,虚线代表单键;
所述步骤(a)中,所述TEMPO类催化剂选自四甲基六氢吡啶氧化物;所述次氯酸盐选自次氯酸钙;所述含溴化合物选自溴化钾;所述碱试剂选自碳酸氢钠。
所述步骤(b)中,所述席夫碱金属络合物选自钌(III)席夫碱络合物;所述有机碱选自咪唑。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到的甾体中间体。
10.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到的甾体中间体或权利要求9所述的甾体中间体在制备甾体激素类药物中的应用;所述甾体激素药物选自可的松、氢化可的松、非那甾胺。
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