CN107176965B - 一种合成醋酸阿比特龙新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成醋酸阿比特龙新方法，属于药物合成领域，更具体地说，涉及治疗晚期前列腺癌药物醋酸阿比特龙新的合成方法以及合成方法中涉及到的新的中间体化合物的制备方法。本发明采用醋酸妊娠双烯醇酮为原料，经甲基R基亚砜锂试剂的加成和重排反应得到丙烯醇产物3，丙烯醇3经氧化及杂D‑A、异构化、乙酰化等反应合成目标化合物醋酸阿比特龙。本发明解决了现有技术存在的合成原料较贵的成本问题，提供了一种收率高，环境污染小，纯化简便的制备阿比特龙和醋酸阿比特龙的方法，此法比较易于放大到工业化生产。

Description

一种合成醋酸阿比特龙新方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种新型的制备阿比特龙和醋酸阿比特龙的方法。
背景介绍
阿比特龙(abiraterone)是甾体类孕酮衍生物，是CYP17
(17α-羟化酶和C17,20-裂解酶)的选择性、不可逆甾体类抑制剂，通过抑制酶活性从而阻止睾丸、肾上腺和肿瘤中的睾酮合成。
醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)是阿比特龙的前体药，
在体内可以迅速转化为阿比特龙，醋酸阿比特龙与阿比特龙相比具有更高的生物利用度和稳定性(水解等)。因此醋酸阿比特龙获得批准上市，学名(3β)-17-(3-pyridinyl)-Androsta-5,16-dien-3-ol Acetate，其结构如(1)所示。
Figure BDA0000937346770000011
美国食品药品管理局(FDA)于2011年4月批准醋酸阿比特龙上市，商品名：Zytiga；用于治疗晚期前列腺癌。醋酸阿比特龙可以降低睾丸素的产生，从而阻止癌细胞的生长，与泼尼松联用可以治疗晚期前列腺癌，延长前列腺癌患者的生命。与目前的常规治疗方法相比，疗效更好，副作用更低，开创了抗雄激素治疗的先河。
目前文献报道的主要方法为：
(1)以醋酸脱氢表雄酮作为初始原料，先制备它的三氟甲磺酰衍生物，然后和二乙基(3-吡啶基)硼烷偶联，两步得到目标化合物醋酸阿比特龙(见专利WO2006021777)。该路线的优点是合成路线较短；缺点是反应过程会产生很多难分离的副产物，难放大生成。此外由于合成中使用了价格较昂贵的三氟甲磺酸酐和二乙基(3-吡啶基)硼烷，因而合成成本较高。
Figure BDA0000937346770000021
(2)为降低原料成本，先将原料醋酸脱氢表雄酮中的酮羰基转化成腙，再经历碘代、Suzuki偶联反应得到醋酸阿比特龙(见专利CN102816200)。该合成路线与前路线相比虽然在步骤上多了一步，但采用了较便宜的试剂，降低了成本也减少了副产物。但其原料醋酸脱氢表雄酮和二乙基(3-吡啶基)硼烷的价格较高。
Figure BDA0000937346770000022
(3)为降低原料成本，将原料醋酸脱氢表雄酮换成醋酸妊娠双烯醇酮，先经过肟化反应得到羟胺化合物，然后经过重排反应得到酰胺化合物，再在盐酸作用下水解得到醋酸脱氢表雄酮(见专利CN201210245957.3)。由醋酸脱氢表雄酮出发经两到三步转化到醋酸阿比特龙。
Figure BDA0000937346770000031
鉴于现有以醋酸脱氢表雄酮作为原料的合成路线合成成本较高，而由醋酸妊娠双烯醇酮作为原料则存在路线较长，而且也没有避开另一个较贵的原料，即二乙基(3-吡啶基)硼烷。因此为了避开国外专利仿制合成此药物，急需发展一种新型的替代合成路线，满足便捷、经济和大规模生产制备醋酸阿比特龙的要求。
发明内容
本发明的目的在于避开国内外专利及降低合成成本，提供一条便捷、经济的制备醋酸阿比特龙的方法。
本发明的阿比特龙与醋酸阿比特龙的制备方法，其包括以下步骤：
(1)甲基酮转化为丙烯醇反应：以醋酸妊娠双烯醇酮(2)作为起始原料，2与原位生成的甲基R基亚砜锂试剂发生亲核加成反应，然后在碱性条件下发生脱水，重排得到丙烯醇中间体3；此操作可分步进行，也可连续操作,连续操作比分步操作收率高，操作简单省去中间分离纯化的过程。
(2)氧化及杂Diels-Alder的反应：中间体3在氧化剂的氧化下得到相应的丙烯醛化合物(结构未标出)，此化合物不稳定，需要直接与烷基乙烯基醚进行杂Diels-Alder反应得到中间体4；
(3)异构化反应：中间体4在盐酸羟胺的作用下发生异构化，得 到药物阿比特龙(5)。
(4)乙酰化反应：阿比特龙(5)经乙酰化试剂进行乙酰化得到目标化合物醋酸阿比特龙(1)。
(5)乙酰化反应与异构化反应的顺序问题：中间体4也可先进性乙酰化反应得到化合物6后再进行异构化反应得到目标化合物醋酸阿比特龙(1)。
Figure BDA0000937346770000041
步骤(1)的反应，将甲基R基亚砜溶于溶剂中，在氩气保护下于低温下加入LDA反应一小时后加入另一原料醋酸妊娠双烯醇酮，薄板检测待原料反应完后淬灭反应，萃取后浓缩直接用于下一步。将所得产物用碱处理，所用的碱可以是有机或无机碱。
步骤(2)的氧化反应与Diels-Alder反应，氧化试剂可以是各类选择性氧化丙烯醇为丙烯醛的试剂，也包括选择性氧化一级醇为醛基的氧化试剂，试剂加入量为入1.0eqiuv-20.0eqiuv。Diels-Alder反应中的乙烯基R基醚需加入1.0eqiuv-3.0eqiuv。
步骤(3)的异构化反应反应，可加入各类胺作为氮源。
步骤(4)中乙酰化反应加入的乙酰化试剂可为乙酸酐、乙酰氯与各种有机或无机碱的组合等。
中间体化合物4可以先进行乙酰化然后再进行异构化得到醋酸阿比特龙。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明使用的原料都非常便宜，大大的降低了生产成本；
(2)反应过程副反应少，产率高；
(3)反应条件容易控制，操作简单，有的反应不需纯化就可以进行下一步，简化了纯化过程适合工业上大量生产。
具体实施方法
下面结合具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明实施例述及的试剂均为本技术领域常规使用的试剂。
实施例1中间体3的合成
在一圆底烧瓶中加入甲基苯基亚砜(1.42g,10.1mmol)和四氢呋喃溶液，将反应液冷却到-78℃，在氩气保护下，将LDA(5.05mL,10.1mmol)缓缓加入到反应瓶中，搅拌反应1小时。将化合物2(2.0g,0.561mmol)加入反应瓶中，薄层色谱监测。反应完毕，饱和氯化铵溶液淬灭反应。乙醚萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸干。将残留物溶于叔丁醇中，加入叔丁醇钾(3.15g，28.1mmol)，加热至80℃回流，薄层色谱检测。待反应完毕，饱和氯化铵溶液淬灭,乙醚萃取,无水硫酸镁干燥，减压蒸干，残留物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1→2:1)，分离纯化得到1.60g化合物3，产率为86％。
HRMS(ESI):calcd for C22H32O2Na+[M+Na]+:351.2295；Found 351.2290.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ5.77–5.76(m,1H),5.37(d,J＝5.2Hz,1H),5.21(d,J＝6.0Hz,2H),4.16(m,2H),3.41(ddd,J＝21.7,11.0,5.3Hz,1H),2.28–2.13(m,4H),2.07–1.60(m,9H),1.55–1.37 (m,4H),1.13–1.12(m,1H),1.07(s,3H),1.03–1.02(m,1H),0.99(s,3H).13C NMR(100MHz,MeOD)δ:154.3,145.0,143.5,128.6,123.1,111.1,73.3,65.8,59.5,53.0,43.9,39.3,38.7,37.9,33.5,33.2,33.1,32.6,23.0,20.6,17.5.
实施例2中间体4的合成
将中间体3(73mg)溶于无水二氯甲烷中，加入过量的活性二氧化锰，室温条件下搅拌，薄层色谱跟踪监测，反应完全后，硅藻土过滤，用二氯甲烷冲洗，氩气置换3-4次，然后在氩气保护下加入Yb(fod)3和乙烯基乙醚，室温下搅拌4-5天，饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙醚萃取3-4次，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析得40mg中间体4，产率40％。
HRMS(ESI):calcd for C26H39O3 +[M+H]+:399.2894；Found399.2886.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.63–6.62(m,1H),5.47(s,1H),5.37–5.36(m,1H),4.96–4.95(m,1H),3.91–3.79(m,1H),3.63–3.55(m,1H),3.55–3.45(m,1H),2.32–2.27(m,2H),2.25–2.02(m,5H),1.98(s,1H),1.90–1.85(m,4H),1.82(s,1H),1.75–1.67(m,1H),1.65(s,1H),1.62–1.56(m,2H),1.55–1.47(m,2H),1.46–1.36(m,1H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H),1.12–0.98(m,2H),1.04(s,3H),0.94(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:152.1,141.0,137.7,137.6,122.0,122.0,121.4,110.7,110.7,96.9,96.6,71.06,63.7,63.6,57.4,57.4,50.3,46.6,46.5,42.2,37.1,36.6,36.3,36.2,31.5,31.5,30.9,30.2,30.2,26.9,26.7,21.1,19.4,19.2,19.0,16.3,16.1,15.2.
实施例3中间体5的合成
在圆底烧瓶中加入中间体4(50.0mg,0.126mmol)和盐酸羟胺(21.8mg,0.314mmol)，加入乙腈后搅拌回流,薄层色谱跟踪监测，反应完全后，加水淬灭，乙醚萃取，饱和碳酸钠溶液洗涤2-3次，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，浓缩，柱层析得22.0mg中间体5，产率50％。
MS(+1)：305.6
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.62(s,1H),8.46(s,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),6.00(s,1H),5.39(d,J＝5.0Hz,1H),3.61–3.49(m,1H),2.36–2.24(m,3H),2.10–2.03(m,3H),1.87(s,1H),1.84(s,1H),1.81–1.73(m,1H),1.71–1.62(m,3H),1.60–1.23(m,5H),1.13–1.10(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H). 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:151.6,147.8,147.7,141.2,133.7,133.0,129.2,123.0,121.5,71.6,57.5,50.4,47.3,42.3,37.2,36.7,35.2,31.8,31.6,31.5,30.4,20.8,19.3,16.6.
实施例4醋酸阿比特龙的的合成
在圆底烧瓶中，将化合物5(23mg,0.066mmol)溶于无水二氯甲烷，依次加入吡啶(7.5μL,0.099mmol)和乙酰氯(16μL,0.198mmol)，氩气保护下搅拌，薄层色谱跟踪监测，反应完全后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙醚萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析得18mg醋酸阿比特龙，产率70％。
MS(+1)：392.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.63(s,1H),8.46(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),5.99(dd,J＝2.9,1.7Hz,1H),5.42(d,J＝5.0Hz,1H),4.77–4.54(m,1H),2.39–2.33(m,2H),2.27(ddd,J＝15.7,6.4,3.2Hz,1H),2.10–2.04(m,3H),2.04(s,3H),1.88(m,2H),1.81–1.56(m,7H),1.49(td,J＝12.1,5.2Hz,1H),1.20–1.08(m,2H),1.08(s,3H),1.05(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:170.5,151.6,147.9,147.8,140.0,133.6,132.9,129.2,123.0,122.3,73.8,57.4 50.2,47.2,38.1,36.8,36.7,35.1,31.7,31.4,30.3,27.7,21.4,20.8,19.2,16.5.
实施例5中间体6的合成
在圆底烧瓶中，将化合物4(16mg,0.04mmol)溶于无水二氯甲烷，依次加入吡啶(4.5μL,0.06mmol)和乙酰氯(6.5μL,0.08mmol)，氩气保护下搅拌，薄层色谱跟踪监测，反应完全后，加入饱和氯化铵 溶液淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得17mg中间体6，产率97％。
MS(+1)：441.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.63(d,J＝4.4Hz,1H),5.48(s,1H),5.40(d,J＝5.2Hz,1H),4.97(t,J＝3.2Hz,1H),4.89(s,1H),3.96–3.75(m,1H),3.59(dq,J＝9.5,7.1Hz,1H),2.57–2.36(m,2H),2.23(s,3H),2.15–1.95(m,5H),1.95–1.83(m,4H),1.77–1.47(m,7H),1.47–1.37(m,2H),1.32–1.19(m,6H),1.09(s,3H),0.95(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:171.2,152.2,140.0,137.8,137.7,122.5,122.0,110.8,110.7,97.0,96.7,74.2,63.7,57.4,50.3,46.7,46.6,38.3,36.9,36.2,31.5,30.9,30.3,29.7,27.9,27.0,26.8,21.7,21.1,19.6,19.2,19.1,16.4,16.2,15.2.
实施例6醋酸阿比特龙的制备
将原料(10mg，1,0eq)溶于乙腈中，加入盐酸羟胺后搅拌，薄层色谱监测，先蒸去溶剂，然后加入二氯甲烷稀释，碳酸钠溶液洗2-3次后，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂得醋酸阿比特龙9mg，产率97％。
MS(+1)：392.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.63(s,1H),8.46(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),5.99(dd,J＝2.9,1.7Hz,1H),5.42(d,J＝5.0Hz,1H),4.77–4.54(m,1H),2.39–2.33(m,2H),2.27(ddd,J＝15.7,6.4,3.2Hz,1H),2.10–2.04(m,3H),2.04(s,3H),1.88(m,2H),1.81–1.56(m,7H),1.49(td,J＝12.1,5.2Hz,1H),1.20–1.08(m,2H),1.08(s,3H),1.05(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:170.5,151.6,147.9,147.8,140.0,133.6,132.9,129.2,123.0,122.3,73.8,57.4 50.2,47.2,38.1,36.8,36.7,35.1,31.7,31.4,30.3,27.7,21.4,20.8,19.2,16.5。

Claims (4)

1.一种合成式1结构的醋酸阿比特龙的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
Figure FDA0002790720830000011
(1)以醋酸妊娠双烯醇酮2作为起始原料，与原位生成的甲基R1基亚砜锂试剂发生亲核加成反应，然后在碱性条件下发生脱水，重排得到中间体化合物3；
Figure FDA0002790720830000012
其中甲基R1基亚砜试剂其R1基可为芳基和烷基；
所用的碱包括各类无机或有机碱；
(2)在中间体化合物3经氧化后与R2基乙烯基醚反应，得到中间体化合物4；
Figure FDA0002790720830000013
其中氧化试剂是各类选择性氧化一级醇为醛基的试剂；
R2基乙烯基醚中的R2基可为各类烷基和烯基；
(3)中间体化合物4与乙酰化试剂发生酯化反应，得到中间体化合物5；
Figure FDA0002790720830000021
其中乙酰化试剂选自乙酸酐、乙酰氯和各类有机碱或无机碱配合进行乙酰化；
(4)中间体化合物5在胺的作用下异构化得到醋酸阿比特龙1；
Figure FDA0002790720830000022
(5)中间体化合物4也可以先转化为阿比特龙6，然后再乙酰化得到醋酸阿比特龙1
Figure FDA0002790720830000023
2.如权利要求1所述的醋酸阿比特龙的制备，其特征在于：步骤(1)的甲基酮官能团转化为烯丙醇，当原料醋酸妊娠双烯醇酮2完全溶于溶剂后，与原位生成的甲基R1基亚砜锂试剂发生亲核加成反应，所述R1基选自芳基和烷基，所得的产物可以纯化，也可不纯化与碱反应，所用的碱包括各类无机或有机碱，在碱性条件下发生脱水，重排得到中间体丙烯醇化合物3。
3.如权利要求2所述的醋酸阿比特龙的制备，其特征在于：步骤(2)的氧化反应与杂Diels-Alder反应：在氧化丙烯醇为丙烯醛的反应中，其氧化试剂是各类选择性氧化一级醇为醛基的氧化试剂；所得的丙烯醛产物纯化或不经进一步纯化直接进行杂Diels-Alder反应，丙烯醛官能团与乙烯基R2基醚反应，其中的R2基可为各类烷基和烯基；其原料与氧化剂的物料配比是1：1～20；杂Diels-Alder反应丙烯醛产物与乙烯基R2基醚的物料配比是1：1～3。
4.如权利要求3所述的醋酸阿比特龙的制备，其特征在于：步骤(4)异构化反应，中间体5在盐酸羟胺的作用下发生异构化，得到药物醋酸阿比特龙1。
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"The Total Synthesis of Cystodytins";Marco A. Ciufolini et al.;《J. Am. Chem. Soc.》;19911231;第8016-8024页 *

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