KR20100028543A - 아로마타제 억제제의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
다음 화학식 (II)의 화합물을 용매 존재하에 산과 반응시키는 것을 포함하여 이루어지는 화학식 (I)의 아로마타제 억제제 제조 방법 및 엑세메스탄의 신규한 결정형이 제공된다.
상기 식에 있어서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬이고 R는 메틸렌이다.
아로마타제 억제제, 엑세메스탄
Description
본 출원은 2007년 5월 4일자 미국 임시 특허 출원 제60/927,626호의 우선권을 주장한다. 상기 미국 임시 특허 출원 제60/927,626호의 전체 내용을 본 명세서에 참고로 포함시킨다.
본 발명은 엑세메스탄 (exemestane) 등의 아로마타제 억제제인 6-알킬리덴안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 유도체 및 엑세메스탄의 신규한 다형체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
에스트로겐은 유방암, 자궁내막암 및 난소암 등의 몇 가지 호르몬 의존성 암종의 생장과 관련된 병원성 세포 변화에 연루되는 호르몬이다. 에스트로겐은 전립선 비대증의 병인(病因)에도 역시 연루된다. 내인성 에스트로겐은 결국 직접 전구체인 안드로스테네디온 또는 테스토스테론 중 어느 하나로부터 형성된다. 가장 중요한 반응은 아로마타제 효소에 의하여 수행되는 스테로이드 A환의 방향족화이다. 방향족화는 독특한 반응이며 에스토로겐의 생합성 중의 일련의 단계 중에서 최종 단계이므로, 방향족화 단계와 상호 작용할 수 있는 화합물로부터 발생되는 아로마타제의 효율적인 억제는 에스트로겐의 순환량, 재생성시 에스트로겐 의존 공정 및 에스트로겐 의존 암을 조절하는 데 유용하게 적용할 수 있다고 생각되어 왔다. 미국 특허 제4,904,650호의 컬럼 1, 10 내지 30줄 참조.
엑세메스탄 등의 6-알킬리덴안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 유도체류는 아로마타제 억제 작용이 있는 것으로 보고되어 있다. 엑세메스탄 [상품명 아로마신 (Aromasin®)]은 화학적으로는 6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온이라고 기재된다. 이것의 분자식은 C20H24O2 이며, 그의 구조식은 다음과 같다.
미국 특허 제4,876,045호는 17-하이드록시 전구체를 포름알데히드 및 아민과 반응시키고, 이어서 그 결과 생성된 화합물을 산화시킴으로써 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 6-메틸렌 유도체를 제조하는 방법을 교시하고 있다. 미국 특허 제4,990,653호는 안드로스타-3,5-디엔-17온을 포름알데히드 및 아민과 반응시키고, 이어서 그 결과 생성된 화합물을 탈수소화함으로써 안드로스타-1,4-디엔-3,17 디온의 6-메틸렌 유도체를 제조하는 방법을 교시하고 있다. PCT 공개 공보 제2005/070951호는 엑세메스탄을 제조하는 이단계 공정을 개시하고 있다. 상기 공정은 다음의 단계, 즉 1) 다음 화학식,
의 6-하이드록시메틸 유도체를 디클로로메탄 등의 용매 중에서 양성자 제거제
(예컨대, 트리알킬아민) 및 R5SO2X (여기서, R5는 C1 내지 C5 알킬이고, X는 할로겐
이다)와 반응시켜 다음 화학식,
의 메실산 중간체를 얻는 단계와,
2) 이어서, 상기 메실산 중간체를 용매 중에서 염기와 반응시켜서 엑세메스탄
을 생산하는 단계
를 포함한다.
엑세메스탄 등의 아로마타제 억제제를 제조하는 여러 가지 방법이 이 기술 분야에 설명되어 있으나, 상업적 규모로 고수율 및 고순도의 엑세메스탄 등의 아로마타제 억제제를 간단하고 효율적으로 제조하는 방법이 지속적으로 요망되고 있다.
발명의 요약
따라서, 본 발명자들은 다음 화학식 (I)의 아로마타제 억제제를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 식 중에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬이다. 한 가지 형태에 있어서, 상기 아로마타제 억제제는 R1, R2, R3 및 R4가 수소인 엑스타민이다.
본 발명의 한 가지 실시 상태에 따르면, 다음 화학식 (II)의 화합물을 유기 용매인 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 디클로메탄, 아세트산 에틸, 디옥산, 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 또는 이들의 혼합액 등의 적절한 용매 존재하에 파라-톨루엔술폰산, 황산, 캄포술폰산, 염산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 등의 산과 반응시켜 화학식 (I)의 아로마타제 억제제를 생성시킨다.
상기 식 중에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬이고, R는 메틸렌이다.
화학식 (I)의 화합물의 합성은 60℃ 이상의 온도에서 수행하는 것이 좋다.
선행 기술의 방법과 비교시, 본 발명에 따른 방법에서는 화학식 (I)의 화합물이 고수율로 생성된다. 특히, 미국 특허 제4,876,045호에 개시된 방법에 따르면, 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 6-메틸렌 유도체의 수율은 30.7% (실시예 1)이고, 6-메틸렌 유도체로부터의 엑세메스탄의 제조 수율은 79% (실시예 2)이다. 그러나, 본 발명자들의 생산 라인으로부터 수집된 역사적인 자료에 따르면, 6-하이드록시메틸-안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 제조 수율은 약 80%이고, 6-하이드록시메틸-안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온으로부터의 엑세메스탄의 제조 수율은 약 80 내지 90%이다 (후술하는 실시예 참조).
그 밖에, PCT 특허 공개 번호 제2005/070951호에 개시되어 있는 이단계 공정에서는 수종의 시약 및 용매가 필요한데, 이는 비용을 증가시키고, 이들 시약 및 용매로부터 전달된 불순물이 더 함유될 수 있다. 반대로, 본 발명에 따른 일단계 공정은 상기 반응물 외에, 적절한 용매의 존재하에 촉매량의 산만을 요한다. 상기 일단계 방법은 단순 조작에 의하여 수행될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 이점으로는 단순 조작, 저비용, 고순도 및 고수율을 들 수 있다.
본 발명은 엑세메스탄의 신규 결정형도 역시 제공한다. 상기 엑세메스탄의 결정형의 X선 분말 회절 패턴 및 적외선 스펙트럼은 본 발명의 명세서에 개시되어 있다.
상기 결정형 엑세메스탄은 10.9±0.1, 16.0±0.1 및 18.2±0.1°2θ에서 피크가 나타나 있는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하고, 상기 결정형 엑세메스탄은 14.6±0.1, 19.8±0.1, 21.5±0.1, 23.5±0.1, 26.3±0.1 및 29.3±0.1°2θ에서 추가의 피크를 포함하는 것이 좋다. 상기 결정형 고체 엑세메스탄은 도 1에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것이 더 좋다.
상기 결정형 고체 엑세메스탄은 1732 ± 2 cm-1, 1658 ± 2 cm-1 및 1620 ± 2 cm-1에서 밴드를 포함하는 적외선 스펙트럼을 나타내는 것이 좋다. 상기 결정형 고체 엑세메스탄은 도 2에 도시된 바와 같은 적외선 스펙트럼을 나타내는 것이 더 좋다.
본 발명에 따라 얻은 여러 가지 결정형 고체 엑세메스탄 시료의 안정성을 여러 가지 조건하에서 검정하였다. HPLC를 이용하여 시간 경과에 따른 엑세메스탄의 분해도를 측정하였다. 결정형 고체 엑세메스탄의 시료는 각각 25℃/60 %RH 및 40℃/75 %RH에서 6개월간 유지하였다. 본 발명자들은 이들 시료의 순도를 HPLC 분석법으로 검정하고, 이들의 순도 변화를 관찰하였다. 6개월의 안정성 검정 후 및 안정성 검정 전 (O 일)에 수집한 이들 시료의 총불순물의 정도는 0.05% 미만이었다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에 따른 엑세메스탄의 순도는 HPLC 분석법에 의하여 얻은 피크 면적 백분율에 기초하여 측정시 95% 이상이다. 실제로, 본 발명에 따른 일단계 공정으로 생성시킨 엑세메스탄은 더 재결정하는 일이 없이 고순도를 달성할 수 있다. 아래 실시예 1 내지 3을 참조하면, 엑세메스탄 조생성물 (재결정전)은 95% 이상의 HPLC 피크 면적을 얻을 수 있다.
본 발명의 특징을 설명하는 여러 가지 신규성의 특성들은 본 명세서에 첨부되어 본 명세서의 일부를 구성하는 청구항들 중에 상세히 지적되어 있다. 본 발명과 그의 조작상의 이점 및 그의 사용에 의하여 얻는 특정의 목적을 더 양호하게 이해하려면, 본 발명의 양호한 실시 상태들을 예시 및 설명하고 있는 도면 및 기재 사항을 참조하여야 할 것이다.
본 발명의 양호한 실시 상태의 상세한 설명
본 발명의 한 가지 실시 상태에 따르면, 다음 반응도에 나타낸 바와 같은 일단계 공정으로 6-하이드록시메틸 중간체로부터 엑세메스탄을 제조할 수 있다.
상기 합성 공정의 일반적인 조건은 80 내지 90℃, 약 330 torr, 시약인 톨루엔 10 용량부 및 파라-톨루엔술폰산 (p-TsOH) 5 내지 15 중량%, 반응물인 화합물 3인 것이 좋다.
비교시, WO 공개 번호 제200/070951호의 방법에 있어서, 6-하이드록시메틸 중간체로부터 엑세메스탄을 제조하려면 다음 반응도에 나타낸 바와 같이 이단계이어야 한다.
본 발명에 관련되는 상기 중간체는 임의의 적절한 방법, 예컨대 문헌에 기재된 방법에 의하여 제조될 수도 있다. 예컨대, 미국 특허 제3,274,176호는 Δ1,4-안드로스타디엔-3,17-디온 (화합물 1)을 피롤리딘과 환류시키고, 잔사를 메탄올 중에서 결정화하여 1,3-디피롤리딜-Δ3,5-안드로스타디엔-17-온 (화합물 2)을 얻는 1,3-디피롤리딜-Δ3,5-안드로스타디엔-17-온 (화합물 2)의 제조 방법을 개시하고 있다. 독일국 특허 DD 258820에서는 6-하이드록시메틸-안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 (화합물 3)이 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 (화합물 1)으로부터 1,3-디피롤리디노안드로스타-3,5-디엔-17-온 (화합물 2)를 통하여 제조되고 있다. 다음 반응도를 참조할 것.
미국 특허 제3,274,176호화 및 독일국 특허 DD 258820을 본 명세서에 명시적으로 참고로 포함시킨다.
다음의 실시예들은 본 발명을 더 예시하기 위하여 제시되는 것으로서, 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하려는 것이 아니다. 실시예 1 내지 4는 본 발명의 몇 가지 실시 상태에 따른 엑세메스탄의 합성을 예시하고 있다. 비교 실시예 1 내지 2는 WO 특허 공개 공보 제2005/070951호에 개시되어 있는 방법과 유사한 이단계 합성 공정을 예시하기 위하여 제시된다. 실시예 5 내지 16은 엑세메스탄 조생성물의 재결정화를 예시하고 있다
도 1은 본 발명의 한 가지 실시 상태에 따른 결정형 고체 엑세메스탄의 대표적인 X선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 본 발명의 한 가지 실시 상태에 따른 결정형 고체 엑세메스탄의 대표적인 IR 스펙트럼이다.
실시예
1
6-하이드록시메틸-안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 (10.00 g), p-톨루엔술폰산 (0.50 g) 및 톨루엔 (60 ㎖)을 적절한 반응기에 가하였다. 상기 혼합액을 약 315 torr의 감압하에 가열·비등 (톨루엔의 비등점은 315 torr에서 약 80 내지 90℃)시켜 딘-스타크 (dean-stark)에 의하여 4 시간 이상 물을 제거하였다. 반응 완료 후, 혼합액을 60℃ 이하로 냉각시켰다. 이어서, 2.5% 중탄산나트륨 (50 ㎖) 용액을 가하여 혼합액을 세척하였다. 층이 분리되기 전에 상기 반응 혼합액을 프리 코트 (pre-coat) 셀라이트층을 통하여 여과하였다. 수층을 톨루엔으로 역추출하였다 (20 ㎖).
2개의 유기층을 한데 모았다. 이어서, 유기층에 물 (25 ㎖)을 가하여 세척하였다. 세척 후, 80℃ 이하의 온도에서 부피가 약 25 ㎖로 될 때까지 감압하에 톨루엔을 제거하였다. 이 반응 혼합액 (25 ㎖)에 N-헵탄을 가하여 고체를 생성하였다. 운점에서 0.5 시간 이상 유지하였다. 이어서, 실온으로 냉각하고, 2 시간 이상 유지하였다. 슬러리를 여과하고, 톨루엔/n-헵탄 (10 ㎖/15 ㎖)으로 세척하여 습식 케이크 8.75 g을 얻었다. 상기 케이크를 70℃ 이하에서 진공 건조시켜서 엑세메스탄 조생성물 7.85 g을 얻었다. 엑세메스탄 조생성물의 순도는 HPLC 분석법에 의하여 얻은 피크 면적 백분율에 기초하여 측정시 약 98%이었다. 본 명세서에 보고된 엑세메스탄의 모든 순도는 달리 표시되지 않는 한 HPLC 분석법에 근거한다.
슬러리로부터 엑세메스탄을 분리하는 별도의 방법은 다음과 같다. 슬러리를 세척하지 않고 여과 및 진공 건조시켜 습식 케이크를 얻는다. 상기 습식 케이크 및 아세토니트릴을 적절한 반응기에 투입하여 가열 용해시킨다. 그 결과 생성된 혼합액을 약 5℃로 냉각한 다음, 여과하여 정제된 엑세메스탄을 얻는다.
실시예
2
6-하이드록시메틸-안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 2.00 g, 캄포술폰산 0.10 g 및 톨루엔 20 ㎖를 적절한 반응기에 가하여 충분히 혼합하였다. 상기 혼합액을 최대 약 90℃로 가열하고 그 온도에서 7 시간 유지시켰다. 반응 완료 후, 2.5% 중탄산나트륨 10 ㎖를 상기 용액에 가하여 세척하였다. 수층을 톨루엔 5 ㎖로 역추출하였다. 2개의 유기층을 한데 모으고 건조될 때까지 증류하였다. 그 결과 생성된 고체에 이소프로판올 20 ㎖를 가하고 환류 가열하여 용해시켰다. 상기 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 냉각 후, 슬러리를 여과하고 냉(冷)이소프로판올 4 ㎖로 세척하였다. 고체를 진공 건조시켜서, HPLC 분석법에 의하여 얻은 피크 면적 백분율에 근거하여 측정시 순도가 97%인 엑세메스탄 1.21 g을 얻었다.
실시예
3
6-하이드록시-메틸-안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 2.00 g, p-톨루엔술폰산 일수화물 0.10 g 및 톨루엔 20 ㎖를 적절한 반응기에 가하고 충분히 혼합하였다. 상기 혼합액을 최대 약 90℃로 가열하고 그 온도에서 3 시간 유지하였다. 반응 완료 후, 2.5% 중탄산나트륨 20 ㎖를 가하여 세척하였다. 거의 건조될 때까지 유기층을 증류시켰다. 메탄올 20 ㎖ 및 5% 중탄산나트륨 2 ㎖를 그 결과 생성된 고체에 가하였다. 슬러리를 증류시켜 잔사 약 22 ㎖를 얻었다. 상기 용액에 물 25 ㎖를 가하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시켰다. 냉각 후, 슬러리를 여과하고 50 부피% 메탄올 수용액으로 세척하였다. 고체를 진공 건조시켜서, HPLC 분석법에 의하여 얻은 피크 면적 백분율에 근거하여 측정시 순도가 96%인 엑세메스탄 1.27 g을 얻었다.
실시예
4
6-하이드록시메틸-안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 (2.0 g), (D)(+)-10-캄포술폰산 (0.1 g) 및 아세트산에틸 (30 ㎖)를 적절한 반응기에 가하였다. 그 결과 생성된 혼합액을 32 시간 환류 (약 70 내지 80℃) 반응시켰다. 반응 완료 후, 그 결과 생성된 혼합액을 진공 건조시키고, 톨루엔 (30 ㎖)을 가하였다. 그 결과 생성된 용액을 중탄산나트륨 용액 (10 ㎖) 및 물 (5 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 진공 건조시키고, 이어서 메탄올 (20 ㎖)을 가하였다. 그 결과 생성된 혼합액에 물 (20 ㎖)을 가하고, 이어서 상기 혼합액을 실온으로 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고 습식 케이크를 건조시켜 엑세메스탄을 얻었다.
비교
실시예
1
6-하이드록시메틸-안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 5.00 g 및 피리딘 80 ㎖를 적절한 반응기에 가하여 충분히 혼합하였다. 상기 혼합액을 0℃로 냉각시켰다. 염 화톨루엔술폰산 6.20 g을 가하고 0℃에서 2일간 유지하였다. 반응 완료 후, 물 135 ㎖를 가하여 반응액을 급냉시켰다. 염화메틸렌 20 ㎖를 가하여 추출하였다. 수층을 염화메틸렌 20 ㎖로 역추출하였다. 2개의 유기층을 한데 모으고 식염수/물 (v/v=1/1) 40 ㎖로 세척하였다. 잔사 30 ㎖가 남을 때까지 유기층을 증류시켰다. 상기 혼합액에 식염수/메탄올 (v/v=1/1) 60 ㎖ 및 수산화칼륨 1.32 g을 가하고 65℃까지 가열하였다. 상기 혼합액을 65℃에서 2 시간 유지하였다. 반응 완료 후, 물 130 ㎖를 가하고 실온으로 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고 메탄올/물 (v/v=1/1) 30 ㎖로 세척하였다. 케이크를 50℃에서 진공 건조시켜서, HPLC 분석법에 의하여 얻은 피크 면적 백분율에 근거하여 측정시 순도가 87%인 엑세메스탄 2.35 g을 얻었다.
비교
실시예
2
6-하이드록시메틸-안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 5.00 g 및 피리딘 80 ㎖를 적절한 반응기에 가하여 충분히 혼합하였다. 상기 혼합액을 0℃로 냉각시켰다. 염화톨루엔술폰산 6.20 g을 가하고 0℃에서 2일간 유지하였다. 반응 완료 후, 물 135 ㎖ 및 염화메틸렌 20 ㎖을 가하여 추출하였다. 수층을 염화메틸렌 20 ㎖로 역추출하였다. 2개의 유기층을 한데 모으고 식염수/물 (v/v=1/1) (식염수는 포화 염화나트륨 수용액이다) 40 ㎖로 세척하였다. 유기층을 잔사 30 ㎖가 남을 때까지 증류시켰다. 상기 혼합액에 식염수 30 ㎖, 메탄올 30 ㎖ 및 수산화칼륨 1.32 g을 가하고 65℃까지 가열하였다. 상기 혼합액을 65℃에서 2 시간 유지하였다. 반응 완료 후, 물 80 ㎖를 가하고 실온으로 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고 메탄올/물 (v/v=1/1) 20 ㎖로 세척하였다. 케이크를 50℃에서 진공 건조시켜서, HPLC 분석법에 의하여 얻은 피크 면적 백분율에 근거하여 측정시 순도가 85%인 엑세메스탄 1.16 g을 얻었다.
실시예
5
엑세메스탄 조생성물 (3.0 g) 및 아세톤 (15 ㎖)을 적절한 반응기에 투입하였다. 그 결과 생성된 혼합액을 고체가 거의 용해될 때까지 교반하여 50 내지 60℃로 가온하였다. 50 내지 60℃에서 물 (9 ㎖)을 투입하고 그 온도에서 0.5 시간 교반하엿다. 그 결과 생성된 슬러리를 15℃/hr의 속도로 20 내지 30℃로 냉각시키고, 20 내지 30℃의 온도에서 1 시간 이상 유지하였다. 슬러리를 여과하고, 이어서 습식 케이크를 50℃에서 건조시켜서 기대 수율 85 내지 90 중량%의 순수한 엑세메스탄 2.72 g을 얻었다.
실시예
6
엑세메스탄 조생성물 (3.0 g) 및 톨루엔 (9 ㎖)을 적절한 반응기에 투입하였다. 그 결과 생성된 혼합액을 고체가 거의 용해될 때까지 교반하여 90 내지 100℃까지 가온하였다. 90 내지 100℃에서 헵탄 (9 ㎖)를 투입하고 그 온도에서 0.5 시간 교반하였다. 그 결과 생성된 슬러리를 15℃/hr의 속도로 20 내지 30℃로 냉각시키고 20 내지 30℃에서 1 시간 이상 유지하였다. 슬러리를 여과하고, 이어서 50℃에서 습식 케이크를 건조시켜서 예상 수율 85 내지 95%의 순수한 엑세메스탄 2.81 g을 얻었다.
실시예
7
엑세메스탄 조생성물 (3.0 g) 및 ACN (아세토니트릴) (12 ㎖)을 적절한 반응 기에 투입하였다. 그 결과 생성된 혼합액을 고체가 거의 용해될 때까지 교반하여 70 내지 80℃까지 가온하였다. 70 내지 80℃에서 물 (15 ㎖)을 투입하고 그 온도에서 0.5 시간 교반하였다. 그 결과 생성된 슬러리를 20 내지 30℃에서 15℃/hr의 속도로 20 내지 30℃로 냉각시키고 20 내지 30℃에서 1 시간 이상 유지하였다. 슬러리를 여과하고, 이어서 습식 케이크를 50℃에서 건조시켜서 예상 수율 85 내지 95%의 순수한 엑세메스탄 2.79 g을 얻었다.
실시예
8
엑세메스탄 조생성물 (20 g) 및 CH2Cl2 (106 g)를 적절한 반응기에 투입하였다. 그 결과 생성된 혼합액을 고체가 거의 용해될 때까지 교반하여 40 내지 50℃까지 가온하였다. 40 내지 50℃에서 헵탄 (41.0 g)을 투입하고 그 온도에서 0.5 시간 교반하였다. 그 결과 생성된 슬러리를 15 ℃/hr의 속도로 20 내지 30℃로 냉각시키고 20 내지 30℃에서 1 시간 이상 유지하였다. 슬러리를 여과하고, 이어서 습식 케이크를 50℃에서 건조시켜서 예상 수율 80 내지 90%의 순수한 엑세메스탄 16.5 g을 얻었다.
실시예
9
엑세메스탄 조생성물 (5.0 g) 및 CH2Cl2 (20 ㎖)를 적절한 반응기에 투입하였다. 그 결과 생성된 혼합액을 고체가 거의 용해될 때까지 교반하여 40 내지 50℃까지 가온하였다. 40 내지 50℃에서 MTBE (13 ㎖)를 투입하고 그 온도에서 0.5 시간 교반하였다. 그 결과 생성된 슬러리를 15 ℃/hr의 속도로 20 내지 30℃로 냉각 시키고 20 내지 30℃에서 1 시간 이상 유지하였다. 슬러리를 여과하고, 이어서 습식 케이크를 50℃에서 건조시켜서 예상 수율 85 내지 95%의 순수한 엑세메스탄 4.7 g을 얻었다.
실시예
10
엑세메스탄 조생성물 (3.0 g) 및 아세트산에틸 (EtOAc) (15 ㎖)을 적절한 반응기에 투입하였다. 그 결과 생성된 혼합액을 고체가 거의 용해될 때까지 교반하여 65 내지 75℃까지 가온하였다. 65 내지 75℃에서 헵탄 (12 ㎖)을 투입하고 그 온도에서 0.5 시간 교반하였다. 그 결과 생성된 슬러리를 15℃/hr의 속도로 20 내지 30℃로 냉각시키고 20 내지 30℃에서 1 시간 이상 유지하였다. 슬러리를 여과하고, 이어서 습식 케이크를 50℃에서 건조시켜서 예상 수율 70 내지 80%의 순수한 엑세메스탄 2.25 g을 얻었다.
실시예
11
엑세메스탄 조생성물 (3.0 g) 및 95% 에틸알코올 EtOH (12 ㎖)을 적절한 반응기에 투입하였다. 그 결과 생성된 혼합액을 고체가 거의 용해될 때까지 교반하여 75 내지 85℃까지 가온하였다. 75 내지 85℃에서 물 (9 ㎖)을 투입하고 그 온도에서 0.5 시간 교반하였다. 그 결과 생성된 슬러리를 15℃/hr의 속도로 20 내지 30℃로 냉각시키고 20 내지 30℃에서 1 시간 이상 유지하였다. 슬러리를 여과하고, 이어서 습식 케이크를 50℃에서 건조시켜서 예상 수율 85 내지 95%의 순수한 엑세메스탄 2.82 g을 얻었다.
실시예
12
엑세메스탄 조생성물 (2.0 g) 및 아세트산 (6 ㎖)을 적절한 반응기에 투입하였다. 그 결과 생성된 혼합액을 고체가 거의 용해될 때까지 교반하여 40 내지 50℃까지 가온하였다. 40 내지 50℃에서 물 (6 ㎖)을 투입하고 그 온도에서 0.5 시간 교반하였다. 그 결과 생성된 슬러리를 15℃/hr의 속도로 20 내지 30℃로 냉각시키고 20 내지 30℃에서 1 시간 이상 유지하였다. 슬러리를 여과하고, 이어서 습식 케이크를 50℃에서 건조시켜서 예상 수율 80 내지 90%의 순수한 엑세메스탄 1.73 g을 얻었다.
실시예
13
엑세메스탄 조생성물 (2.0 g) 및 IPA (이소프로필 알코올) (10 ㎖)를 적절한 반응기에 투입하였다. 그 결과 생성된 혼합액을 고체가 거의 용해될 때까지 교반하여 75 내지 85℃까지 가온하였다. 그 결과 생성된 슬러리를 15℃/hr의 속도로 20 내지 30℃로 냉각시키고 20 내지 30℃에서 1 시간 이상 유지하였다. 슬러리를 여과하고, 이어서 습식 케이크를 50℃에서 건조시켜서 예상 수율 85 내지 95%의 순수한 엑세메스탄 1.82 g을 얻었다.
실시예
14
엑세메스탄 조생성물 (3.0 g) 및 MeOH (18 ㎖)를 적절한 반응기에 투입하였다. 그 결과 생성된 혼합액을 고체가 거의 용해될 때까지 교반하여 55 내지 65℃까지 가온하였다. 55 내지 65℃에서 물 (6 ㎖)을 투입하고 그 온도에서 0.5 시간 교반하였다. 그 결과 생성된 슬러리를 15℃/hr의 속도로 20 내지 30℃로 냉각시키고 20 내지 30℃에서 1 시간 이상 유지하였다. 슬러리를 여과하고, 이어서 습식 케이 크를 50℃에서 건조시켜서 예상 수율 85 내지 95%의 순수한 엑세메스탄 2.68 g을 얻었다.
실시예
15
엑세메스탄 조생성물 (2.0 g) 및 n-부탄올 (6 ㎖)을 적절한 반응기에 투입하였다. 그 결과 생성된 혼합액을 고체가 거의 용해될 때까지 교반하여 90 내지 100℃까지 가온하였다. 그 결과 생성된 슬러리를 15℃/hr의 속도로 20 내지 30℃로 냉각시키고 20 내지 30℃에서 1 시간 이상 유지하였다. 슬러리를 여과하고, 이어서 습식 케이크를 50℃에서 건조시켜서 예상 수율 80 내지 90%의 순수한 엑세메스탄 1.67 g을 얻었다.
실시예
16
엑세메스탄 조생성물 (3.0 g) 및 THF (테트라하이드로푸란) (9 ㎖)를 적절한 반응기에 투입하였다. 그 결과 생성된 혼합액을 고체가 거의 용해될 때까지 교반하여 40 내지 50℃까지 가온하였다. 40 내지 70℃에서 물 (6 ㎖)을 투입하고 그 온도에서 0.5 시간 교반하였다. 그 결과 생성된 슬러리를 15℃/hr의 속도로 20 내지 30℃로 냉각시키고 20 내지 30℃에서 1 시간 이상 유지하였다. 슬러리를 여과하고, 이어서 습식 케이크를 50℃에서 건조시켜서 예상 수율 80 내지 90%의 순수한 엑세메스탄 2.54 g을 얻었다.
이상과 같이, 비교 실시예 1 내지 2의 이단계 공정에서 얻은 엑세메스탄의 순도는 본 발명에 따라 얻은 엑세메스탄 (예컨대, 실시예 1 내지 4)에 비하여 훨씬 낮았다. 그러므로, 본 발명에 개시된 일단계 공정으로 형성된 부산물 또는 불순물 은 이단계 공정보다 훨씬 적다. 특히, 실시예 1은 엑세메스탄의 양호한 제조 공정을 설명하고 있다. 톨루엔을 반응 용매, 그리고 n-헵탄을 침전용 역용매로 사용하는 경우에 고수율을 얻을 수 있다. 그 결과 생성된 혼합액으로부터 엑세메스탄을 단리시키는 데 아세토니트릴을 사용함으로써 고순도를 얻을 수 있고, 탈색하는 데 도움이 될 수 있다.
실시예 1 내지 4에 기재된 공정에 의하여 제조된 엑세메스탄 조생성물을 실시예 5 내지 16에 기재된 공정에 의하여 재결정화시켜서 도 1 및 2에 나타낸 바와 같은 XRD 패턴과 IR 스펙트럼을 나타내는 결정형을 얻을 수 있다.
도 1을 얻는 데 사용된 XRD 검정법은 다음과 같았다. 검정 시료를 분쇄하여 X선 장치인 신태그 엑스투 어드밴스 디프랙션 (Scintag X2 Scintag Advance Diffractioin)의 접시에 균질하게 올려놓고, 범위 5.00 내지 40.00 (도)의 연속 주사 속도 2.00 도/분 및 파장 1.540562에서 검정하였다.
도 2를 얻는 데 사용된 IR 검정법은 다음과 같았다. 시료 약 3 ㎎을 칭량하고, 이 시료를 건식 KRr 300 mg에 균질하게 분산시킨 다음, 400 내지 4000 cm-1 스펙트럼을 즉시 확산 반사에 의하여 기록하였다. 상기 시료에는 단일 검정을 행하였다. IR 장치는 니콜렛 마그나-IR 560 스펙트로미터 (Nicolet Magna-IR 560 Spectrometer)이었다. 시료의 주사수(走査數)는 32이었다. 백그라운드 주사수는 32이었다. 해상도는 4이었다. 시료 이득은 8이었다. 미러 속도 (mirror velocity)는 0.6329이었다. 구경은 100이었다.
따라서, 본 발명의 양호한 실시 상태에 적용된 바와 같이 본 발명의 기본적인 신규의 특징들이 도시되고 설명 및 지적되어 있으나, 본 발명의 정신을 벗어나는 일이 없이 예시된 방법의 형태와 세부 사항들 및 이들의 조작법에 대한 여러 가지 생략과 치환 및 변경이 이 기술 분야의 숙련자들에 의하여 행해질 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 예컨대, 이들 요소 및/또는 동일한 결과를 얻기 위하여 실질적으로 동일한 방법으로 실질적으로 동일한 기능을 수행하는 공정 단계의 모든 조합은 본 발명의 범위에 속한다는 것을 명백하게 하려는 것이다. 더욱이, 본 발명의 개시된 형태 또는 실시 상태와 관련하여 도시 및/또는 설명한 구조 및/또는 공정 단계들은 일반적인 설계 선택의 문제로서 기타 임의의 개시 또는 설명 또는 제안된 형태나 실시 상태에 병합시킬 수 있다는 것을 인식하여야 한다. 그러므로, 본 발명은 본 명세서에 첨부된 청구항의 범위에 의하여 지적된 바와 같이 한정하려는 것이다.
Claims (16)
- 다음 화학식 (II)의 화합물을 용매 존재하에 산과 반응시키는 것을 포함하여 이루어지는 화학식 (I)의 아로마타제 억제제의 제조 방법.
상기 각 식에 있어서,R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소, 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬이고, R는 메틸렌이다. - 제1항에 있어서, 상기 산은 파라-톨루엔술폰산, 황산, 캄포술폰산, 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 용매는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 디클로로메탄, 아세트산에틸, 디옥산, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 tert-부틸 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매인 것인 제조 방법.
- 제1항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소인 것인 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 산은 파라-톨루엔술폰산인 것인 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 용매는 톨루엔인 것인 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 화합물과 산을 반응시킨 후에 생성된 혼합액에 역용매를 가하여 상기 화학식 (I)의 아로마타제 억제제를 침전시키는 단계를 더 포함하는 것인 제조 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 역용매는 n-헵탄인 것인 제조 방법.
- 제7항에 있어서,(a) 상기 화학식 (I)의 아로마타제 억제제의 침전물을 수집하는 단계와,(b) 수집된 침전물을 고온하에 아세토니트릴에 용해시키는 단계와,(c) 단계 (b)의 결과 생성된 혼합액을 냉각시켜 화학식 (I)의 아로마타제 억제제를 침전시키는 단계를 더 포함하는 것인 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 반응은 60℃ 이상의 온도에서 수행되는 것인 제조 방법.
- 10.9±0.1, 16.0±0.1 및 18.2±0.1°2θ에서 피크가 나타나는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형 엑세메스탄.
- 제1항에 있어서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 14.6±0.1, 19.8±0.1, 21.5±0.1, 23.5±0.1, 26.3±0.1 및 29.3±0.1°2θ에서 피크를 더 포함하는 것인 결정형 고체 엑세메스탄.
- 제11항에 있어서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 도 1에 도시된 것인 결정형 고체 엑세메스탄.
- 제11항에 있어서, 1732±2 cm-1, 1658±2 cm-1 및 1620±2 cm-1에 밴드를 포함하는 적외선 스펙트럼을 나타내는 것인 결정형 고체 엑세메스탄.
- 제11항에 있어서, 적외선 스펙트럼은 도 2에 도시된 것인 결정형 고체 엑세메스탄.
- 순도가 HPLC 분석 피크 면적 기준으로 95% 이상인 엑세메스탄 화합물.
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