JP5703295B2 - 17−スピロラクトンを得る方法 - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
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Description
Rは、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールまたはベンジルであり、かつ
R1は、水素原子またはヒドロキシル保護基である)
またはその溶媒和物に関する。
式(III)の化合物を用意し、そして
上記式(III)の化合物を、
1) 任意に、R1がヒドロキシル保護基である場合、3位のヒドロキシル基を脱保護し、
2) 3位のヒドロキシル基を酸化し、式(II)の化合物を生じさせ、
上記式(II)の化合物を、シーケンスA、B、およびCから選ばれる一連の反応に付すことを含んでなり、ここで、
シーケンスAは、以下の工程を含み:
a1) 式(II)の化合物を脱離反応または脱離/鹸化反応に付し、式(IIa)の中間体を生じさせ、
a2) 上記式(IIa)の化合物を、白金またはパラジウム触媒の存在下で、水素化反応に付し、式(IIc)の中間体を生じさせ、
a3) 上記式(IIc)の化合物を酸性条件下で処理して、ドロスピレノン(I)を生じさせ、
ここで、工程a2)およびa3)は選択的にワンポットで行われるものであり、
シーケンスBは、以下の工程を含み:
b1) 式(II)の化合物をパラジウム触媒の存在下で水素化反応に付し、式(IIb)の中間体を生じさせ、
b2) 上記式(IIb)の化合物を白金触媒の存在下で水素化反応に付し、ドロスピレノン(I)を生じさせ、
ここで、工程b1)およびb2)は選択的にワンポットで行われるものであり、
並びに、
シークエンスCは、以下の工程を含み:
c1) 式(II)の化合物を、白金触媒の存在下で水素化反応に付し、式(IId)および/または(IIe)の中間体を生じさせ、
そして、
c2) 式(IId)および/または(IIe)の化合物を、酸性条件下で処理し、ドロスピレノン(I)を生じさせ、
ここで、工程c1)およびc2)は選択的にワンポットで行われるものである。
既に定義したとおりの式(III)の化合物を用意し、
その後、
d1) 上記式(III)の化合物を、金属触媒の存在下で水素化反応に付し、式(VI)の中間体を生じさせ、
d2) R1が保護基の場合、上記式(VI)の化合物の3位のヒドロキシル基を脱保護化し、その後エステル交換反応を行って、式(VII)の化合物を生じさせ、
d4) 式(IId)の化合物を脱離反応に付し、ドロスピレノン(I)を生じさせる。
一つの側面において、本発明は、式(III)の化合物:
Rは、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールまたはベンジルであり、かつ
R1は、水素原子またはヒドロキシル保護基である)
またはその溶媒和物に関する。
別の側面において、本発明は、式(III)の化合物またはその溶媒和物を得るための方法(以下「本発明の方法」という)に関し、
Rは、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールまたはベンジルであり、かつ
R1は、水素またはヒドロキシル保護基である)
この方法は、式(IV)の化合物:
本発明の別の側面は、ドロスピレノン(I)を得る方法に関し、
−式(III)の化合物またはその溶媒和物を用意し、
Rは、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選ばれるものであり、かつ
R1は、水素およびヒドロキシル保護基から選ばれる)、そして
−上記式(III)の化合物を、
1) 任意に、R1がヒドロキシル保護基である場合、3位のヒドロキシル基を脱保護し、
2) 3位のヒドロキシル基を酸化し、式(II)の化合物を生じさせ、
−上記式(II)の化合物を、シーケンスA、B、およびC(下記)から選ばれる一連の反応に付すことを含んでなる。
Rがエチルであり、かつ、R1が水素であるか、
Rがエチルであり、かつ、R1がt−ブチルジメチルシリルであるか、または
Rがエチルであり、かつ、R1がトリメチルシリルである、式(III)の化合物の使用を包含する。
a1) 式(II)の化合物を、脱離または脱離/鹸化反応に付し、式(IIa)の化合物を生じさせ、
a2) 上記式(IIa)の化合物を、白金またはパラジウム触媒の存在下で、水素化反応に付し、式(IIc)の中間体を生じさせ、
a3) 上記式(IIc)の化合物を、酸性条件下で処理して、ドロスピレノン(I)を生じさせ、
ここで、工程a2)およびa3)は選択的にワンポットで行われる。
a)たとえばTHF、酢酸エチル、エタノールまたはジクロロメタン等の溶剤中に、たとえばp−トルエンスルホン酸または硫酸水素カリウム等の有機または無機酸を触媒量または等モル量で含む酸性媒体中で、これらの条件下では、反応は室温(約18℃から25℃)で好ましく生じ、
あるいは
b)THF、メチル−THF、アセトニトリル、メタノール、イソプロパノール、トルエンまたは水等の溶媒中に、たとえば炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等を1から3当量で含む塩基性媒体中で、これらの条件下では、反応は0℃から室温で生じる。
− エステル(IIa)を生じさせるために、室温で、硫酸水素カリウムまたはp−トルエンスルホン酸を用いて、テトラヒドロフラン中で、または、
− 酸(IIi)を生じさせるために、室温で、水酸化リチウムを用いて、水中で、または、
− エステル(IIa)を生じさせるために、0℃で、炭酸ナトリウムを用いて、メタノール中で、行われる。
b1) 式(II)の化合物を、パラジウム触媒の存在下で、水素化反応に付し、式(IIb)の中間体を生じさせ、
b2) 上記(IIb)の化合物に、白金触媒の存在下で、水素化反応に付し、ドロスピレン(I)を生じさせ、
ここで、工程b1)およびb2)は選択的にワンポットで行われる。
c1) 式(II)の化合物を、白金触媒の存在下で、水素化反応に付し、式(IId)および/または(IIe)の中間体を生じさせ、
そして、
c2) 式(IId)および/または(IIe)の化合物を、酸性条件下で、処理して、ドロスピレノン(I)を生じさせ、
ここで、工程c1)およびc2)は選択的にワンポットで行われる。
a) 式(IVa)の化合物:
b) 上記式(IVb)の化合物を式(Va)の化合物:
c) 上記式(IIIb)の化合物の3位の保護されたヒドロキシル基を脱保護し、式(IIIc)の化合物を生じさせ、
g) 式(IIh)の化合物を酸の存在下で処理し、ドロスピレノン(I)を生成する。
a) 式(IVa)の化合物:
b) 式(IVb)の化合物を式(Va)の化合物:
c) 上記式(IIIb)の化合物の3位の保護されたヒドロキシル基を脱保護し、式(IIIc)の化合物を生じさせ、
g) 式(IIj)の化合物を酸の存在下で処理し、ドロスピレノン(I)を生成させる。
先に定義した式(III)の化合物を用意し、
続いて、
d1) 上記式(III)の化合物を金属触媒の存在下で水素化反応に付し、式(VI)の中間体を生じさせ、
d2) R1が保護基の場合、上記式(VI)の化合物の3位のヒドロキシル基を脱保護し、その後、エステル交換反応によって式(VII)の化合物を生じさせ、
d4) 式(IId)の化合物を脱離反応に付し、ドロスピレノン(I)を生成する工程を含んでなる。
Rがエチルであり、かつ、R1が水素であるか、
Rがエチルであり、かつ、R1がt−ブチルジメチルシリルであるか、または
Rがエチルであり、かつ、R1がトリメチルシリルである、式(III)の化合物の使用を包含する。
6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3β−t−ブチルジメチルシリルオキシ−5β−ヒドロキシ−アンドロスタン−17−オン(IVb)の合成
6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3β−トリメチルシリルオキシ−5β−ヒドロキシ−アンドロスタン−17−オン(IVc)の合成
プロピオール酸エチルの添加。6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3β−t−ブチルジメチルシリルオキシ−5β,17β−ジヒドロキシ−17α−(2−エトキシカルボニル)−エチニル−アンドロスタン(IIIb)の合成
37.4g(1.63モル)のリチウムアミドを、室温で、かつ、不活性雰囲気中で、50g(0.11モル)の6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3β−t−ブチルジメチルシリルオキシ−5β−ヒドロキシ−アンドロスタン−17−オン(IVb)および1000mlのトルエンにより形成された撹拌溶液に加え、そして別途15分後、13.7ml(0.13モル)のプロピオール酸エチルを加え、その反応混合物を別途4時間撹拌しながら維持した。その後、30mlの水を加え、最終容量が250mlになるまで、減圧下で溶剤を蒸留した。その後、750mlの酢酸エチルおよび1000mlの水を加え、得られた混合物を30分間撹拌しながら維持した。得られた2相を分離し、水相を250mlの酢酸エチルで再度抽出した。得られた有機相をプールし、引き続き1000mlおよび500mlの水で洗浄した。一部の溶剤を最終容量が150mlになるまで減圧下で除去し、500mlのヘプタンを加え、当該一部の溶剤を最終容量が150mlになるまで減圧下で再度除去した。得られた懸濁液を5℃で冷却し、ろ過し、冷ヘプタンで洗浄した。得られた固体を乾燥させ、51.7gの6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3β−t−ブチルジメチルシリルオキシ−5β,17β−ジヒドロキシ−17β−(2−エトキシカルボニル)−エチニル−アンドロスタン(IIIb)を、トルエン半溶媒和物の形で、得た(収率78.1%)。
0.5g(0.001モル)の6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3β−t−ブチルジメチルシリルオキシ−5β−ヒドロキシ−アンドロスタン−17−オン(IVb)を、室温で、かつ、不活性雰囲気下で、0.37g(0.016モル)のリチウムアミドおよび10mlのトルエン中0.14ml(0.0013モル)のプロピオール酸エチルにより形成された撹拌溶液に加え、4時間同一温度で撹拌しながら維持した。当該反応のプロセシングは、直接添加が用いられた上記実施例において説明されたことに従って行われ、トルエン半溶媒和物の形で、0.5gの6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3β−t−ブチルジメチルシリルオキシ−5β,17β−ジヒドロキシ−17β−(2−エトキシカルボニル)−エチニル−アンドロスタン(IIIb)を得た。
6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3β−t−ブチルジメチルシリルオキシ−5β,17β−ジヒドロキシ−17α−(2−エトキシカルボニル)−エチニル−アンドロスタン(IIIb)の合成
6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3β,5β,17β−トリヒドロキシ−17α−(2−エトキシカルボニル)−エチニル−アンドロスタン(IIIc)の合成
6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3β,5β,17β−トリヒドロキシ−17α−(2−エトキシカルボニル)−エチニル−アンドロスタン(IIIc)の合成
(IIIb)の脱保護による、6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3β,5β,17β−トリヒドロキシ−17α−(2−エトキシカルボニル)−エチニル−アンドロスタン(IIIc)の合成
6β,7β;15β,16β−ジメチレン−5β,17β−ジヒドロキシ−17α−(2−エトキシカルボニル)−エチニル−アンドロスタン−3−オン(IIf)の合成
6β,7β;15β,16β−ジメチレン−17β−ジヒドロキシ−17α−(2−エトキシカルボニル)−エチニル−アンドロスト−4−エン−3−オン(IIg)の合成
6β,7β;15β,16β−ジメチレン−17β−ジヒドロキシ−17α−(2−エトキシカルボニル)−エチニル−アンドロスト−4−エン−3−オン(IIg)の合成
6β,7β;15β,16β−ジメチレン−17β−ジヒドロキシ−17α−(2−カルボニル)−エチニル−アンドロスト−4−エン−3−オン(IIi)の合成
6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3−オキソ−17α−プレグン−4−エン−21,17−カルボラクトン(ドロスピレノン(I))の合成
6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3−オキソ−17α−プレグン−4−エン−21,17−カルボラクトン(ドロスピレノン(I))の合成
6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3−オキソ−17α−プレグン−4,20−ジエン−21,17−カルボラクトン(20Δ−ドロスピレノン(IIb))の合成
a)6β,7β;15β,16β−ジメチレン−5β,17β−ジヒドロキシ−17α−(2−エトキシカルボニル)−エチニル−アンドロスタン−3−オン(IIf)からの出発
20Δ−ドロスピレノン(IIb)由来ドロスピレノン(I)の合成
6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3β−t−ブチルジメチルシリルオキシ−5β,17β−ジヒドロキシ−17α−(2−エトキシカルボニル)−エチル−アンドロスタン(VIb)の合成
6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3β,5β−ジヒドロキシ−17α−プレグナノ−21,17−カルボラクトン(VII)の合成
6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3−オキソ−5β−ヒドロキシ−17α−プレグナノ−21,17−カルボラクトン(IId)の合成
6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3−オキソ−5β−ヒドロキシ−17α−プレグナノ−21,17−カルボラクトン(IId)の合成
6β,7β;15β,16β−ジメチレン−5β,17β−ジヒドロキシ−17α−(2−エトキシカルボニル)−エチニル−アンドロスタン−3−オン(IIf)由来ドロスピレノン(I)の合成
Claims (17)
- 以下の化合物群から選ばれる、請求項1に記載の化合物:
− R1が水素、またはトリメチルシリルおよびt−ブチルジメチルシリルから選ばれるシリル化ヒドロキシル保護基である、式(III)の化合物、
− Rが直鎖状または分岐状のC1−C8アルキルである、式(III)の化合物、および
− Rが直鎖状または分岐状のC1−C8アルキルであり、かつ、R1が水素、またはトリメチルシリルおよびt−ブチルジメチルシリルから選ばれるシリル化ヒドロキシル保護基である、式(III)の化合物。 - 塩基が、リチウムジメチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、ヘキサメチルジシラジンリチウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド、水素化リチウム、水素化ナトリウムおよびこれらの混合物から選ばれるものである、請求項4に記載の方法。
- 式(IV)の化合物と式(V)の化合物との反応が、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタンおよびトルエンから選ばれる有機溶剤の存在下で行われる、請求項4または5に記載の方法。
- ドロスピレノン(I)を得る方法であって:
−式(III)の化合物:
Rは、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選ばれ、
R1は、水素およびヒドロキシル保護基から選ばれる)
またはその溶媒和物を用意し、そして
−上記式(III)の化合物を、
1)任意に、R1がヒドロキシル保護基である場合、3位のヒドロキシル基を脱保護し、および
2)3位のヒドロキシル基を酸化し、式(II)の化合物とし:
そして、
−上記式(II)の化合物を、下記シーケンスA、B、およびCから選ばれる一連の反応に付すことを含んでなり、ここで、
シーケンスAは以下の工程を含み:
a1) 式(II)の化合物を、脱離または脱離/鹸化反応に付し、式(IIa)の化合物を生じさせ、
a2) 上記式(IIa)の化合物を、白金またはパラジウム触媒の存在下で、水素化反応に付し、式(IIc)の中間体を生じさせ、
a3) 上記式(IIc)の化合物を、酸性条件下で処理し、ドロスピレノン(I)を生じさせ、
ここで、工程a2)およびa3)は、選択的にワンポットで行われるものであり、
シーケンスBは以下の工程を含み:
b1) 式(II)の化合物を、パラジウム触媒の存在下で、水素化反応に付し、式(IIb)の中間体を生じさせ、
b2) 上記(IIb)の化合物を、白金触媒の存在下で、水素化反応に付し、ドロスピレン(I)を生じさせ、
ここで、工程b1)およびb2)は選択的にワンポットで行われるものであり、
並びに、
シーケンスCは以下の工程を含み:
c1) 式(II)の化合物を、白金触媒の存在下で水素化反応に付し、式(IId)および/または(IIe)の中間体を生じさせ、
そして
c2) 式(IId)および/または(IIe)の化合物を、酸性条件下で処理し、ドロスピレノン(I)を生じさせ、
ここで、工程c1)およびc2)は選択的にワンポットで行われるものである、方法。 - a) 式(IVa)の化合物:
b) 上記式(IVb)の化合物を、式(Va)の化合物:
c) 上記式(IIIb)の化合物の3位の保護されたヒドロキシル基を脱保護し、式(IIIc)の化合物を生じさせ、
g) 式(IIh)の化合物を酸の存在下で処理して、ドロスピレノン(I)を生じさせる工程
を含んでなる、請求項7に記載のドロスピレノン(I)を得る方法。 - a) 式(IVa)の化合物:
b) 式(IVb)の化合物を式(Va)の化合物:
c) 上記式(IIIb)の化合物の3位の保護ヒドロキシル基を脱保護し、式(IIIc)の化合物を生じさせ、
g) 式(IIj)の化合物を酸の存在下で処理して、ドロスピレノン(I)を生じさせる工程
を含んでなる、請求項7に記載のドロスピレノン(I)を得る方法。 - 下記ドロスピレノン(I)を得る方法であって:
RはC1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールまたはベンジルであり、かつ
R1は水素またはヒドロキシル保護基である)
続いて、
d1) 上記式(III)の化合物を白金またはパラジウム触媒の存在下で水素化反応に付し、式(VI)の中間体を生じさせ、
d2) R1が保護基の場合、上記式(VI)の化合物の3位のヒドロキシル基を脱保護し、その後、エステル交換反応によって式(VII)の化合物を生じさせ、
d4) 式(IId)の化合物を脱離反応に付して、ドロスピレノン(I)を生じさせる工程を含んでなる、方法。 - ヒドロキシル基脱保護工程が、フッ化物塩の存在下で行われる、請求項7〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 酸化工程が、次亜塩素酸カルシウム、トリクロロイソシアヌル酸、TEMPO、およびこれらの混合物からなる群から選択される酸化種の存在下で行われる、請求項7〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 離脱反応が、p−トルエンスルホン酸、硫酸水素カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で行われ、かつ、脱離反応および鹸化反応が水酸化リチウムの存在下で行われる、請求項7〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 酸性条件下での処理工程が、p−トルエンスルホン酸または硫酸水素カリウムを用いて行われる、請求項7〜10のいずれか一項に記載の方法。
- パラジウム触媒がパラジウム炭素であり、かつ、白金触媒が白金炭素である、請求項7〜10のいずれか一項に記載の方法。
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