CN104163846A - 一种制备曲螺酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备曲螺酮的方法。具体地，本发明公开了一种以式A化合物为原料，在催化剂和氧化剂的存在下，控制反应液pH值为8.5-10.5，将式B化合物进行氧化反应后，在酸性条件下进行脱水反应，从而得到曲螺酮。该方法操作简单、可控，产物收率高，纯度好，宜于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备曲螺酮的方法。
背景技术
曲螺酮（Drospirenone），也称屈螺酮，化学名为6β，7β，15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21,17-羧酸内酯，是一种高效、副作用小的甾体类避孕药，具有抗盐皮质激素和抗雄激素的作用，是目前最重要的避孕药之一。
1976年，德国先灵公司（Schering AG）在DE2652761中首先报道了曲螺酮化合物，其公开的制备方法如化学反应式1，由于起始原料（3β-羟基-15β,16β-亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮）价格昂贵使得曲螺酮生产成本很高，且该原料不易得到，因此，该专利报道方法不适合工业化。
化学反应式1
1983年，先灵公司又在EP0075189中报道了另一种制备方法，该方法以（3β-羟基-雄甾-5-烯-17-酮）原料，经12步反应合成曲螺酮。虽然原料易 得，但是，反应步骤长且最后步氧化形成螺内酯时采用三氧化铬作为氧化剂，三氧化铬是剧毒化学试剂，对环境和人体均不友好，易残留在产品中，且该步反应在吡啶存在下反应，在碱性条件下进行，螺环容易开环而发生重排反应，生成的许多副产物，难以纯化。
化学反应式2
1997年，中国专利CN97196035在EP0075189的基础上优化了氧化方法，采用溴酸钠为氧化剂，三氯化钌等为钌盐催化剂，避免了铬氧化剂，但是生产过程中重金属钌难以去除，容易残留在产品中。
化学反应式3
如化学反应式3的制备方法容易造成两类杂质：一类杂质是曲螺酮转化为差向立体异构体的异内酯（杂质1）；第二类杂质是曲螺酮6,7-亚甲基的开环化合物以及异内酯再开环形成的化合物（杂质2）。而该两类杂质是各国药典明确规定需要控制的杂质，两类杂质结构如下：
杂质1：
杂质2：
6,7亚甲基开环化合物
2006年，专利WO2006016860对这步氧化提出了改进，使用IBX为氧化剂，但是质量收率只有46%，且精制后的产品液相纯度只有94.5%，远远不能达到产品药典标准。
化学反应式4
同年，专利WO2006061309也对这步氧化提出了改进，使用TEMPO或其衍生物存在下，以次卤化物、碘、在CuCl存在下的氧，过硫酸氢钾（KHSO5）和1，3，5-三氯-2,4,6-三嗪三酮为氧化剂进行氧化，但是粗品质量收率只有54.1%。
化学反应式5
另外，中国专利CN200610027940对EP0075189报道最后三步形成螺环进行了改进，提出了一种新的曲螺酮合成方法，但是，最后一步采用的氧化剂还是铬试剂，毒性很大，且该脱水过程在碱性条件下进行仍可能使螺环开环而发 生重排反应，得到异内酯及其6,7-亚甲基开环化合物等，杂质很多，需要进一步过柱纯化，粗品质量收率也只有55%。
化学反应式6
发明内容
本发明的目的是提供一种安全、环境友好、操作(尤其是后处理)简单的曲螺酮制备方法。
在本发明的第一方面中，提供了一种制备曲螺酮的方法，包括步骤：
(a)在催化剂和氧化剂的存在下，控制反应液pH值为8.5-10.5，将式A化合物进行氧化反应，从而得到式B化合物；
其中，所述催化剂为四甲基哌啶衍生物；所述氧化剂选自下组：次卤酸盐、过一硫酸氢钾复合盐(由过硫酸氢钾、硫酸氢钾和硫酸钾组成)、卤代琥珀酰胺、卤代异氰尿酸、或海因；
(b)在酸性条件下，将式B化合物进行脱水反应，从而得到曲螺酮；
在另一优选例中，步骤(a)中，所述氧化剂选自下组：碱金属次氯酸盐、碱土金属次氯酸盐、过一硫酸氢钾复合盐、三氯异氰尿酸、三溴异氰尿酸、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二氯-5,5-二甲基海因、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、或其组合。
在另一优选例中，所述氧化剂选自下组：次氯酸钠、次氯酸钙、过一硫酸 氢钾复合盐、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、三氯异氰尿酸、N-溴代琥珀酰亚胺。
在另一优选例中，步骤(a)中，控制反应液pH值为9.0-10.0。
在另一优选例中，步骤(a)中，控制反应液pH值的方法包括步骤：在反应体系中加入碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸锂水溶液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、硼砂-氢氧化钠缓冲液、或碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述催化剂选自下组：2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMPO)、2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐、N-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐、4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、N-羟基-4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、4-苄氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-苄氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐、4-苄氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、N-羟基-4-苄氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐、4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、N-羟基-4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐、4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、或N-羟基-4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶。
在另一优选例中，所述催化剂选自下组：2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐、4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、N-羟基-4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述催化剂与式A化合物的摩尔比为0.01-0.20：1.0；和/或所述氧化剂与式A化合物的摩尔比为1.0-6.0：1.0。
在另一优选例中，所述催化剂与式A化合物的摩尔比为0.02-0.10:1.0；和/或所述氧化剂与式A化合物的摩尔比为2.0-3.0:1.0。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述酸选自下组：盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、甲酸、醋酸、甲烷磺酸、或对甲苯磺酸或其水合物。
在另一优选例中，所述酸选自下组：盐酸、对甲苯磺酸或其水合物、氢溴酸、醋酸、甲烷磺酸、硫酸、磷酸、氢氟酸。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤(c):对步骤(b)得到的曲螺酮进行纯化处理。
在另一优选例中，所述纯化处理包括步骤：
(i)将步骤(b)得到的曲螺酮溶解于乙腈中；
(ii)往上述溶液中添加异丙醚，析出晶体，从而得到经纯化的曲螺酮。
在另一优选例中，所述经纯化的曲螺酮纯度≥99％；较佳地≥99.5％。
在本发明第二方面中，提供了一种高纯曲螺酮，所述高纯曲螺酮纯度≥99.5％，且其中杂质1的含量≤0.2％。
在另一优选例中，所述高纯曲螺酮纯度≥99.8％。
在另一优选例中，所述杂质1的含量≤0.1％。
在另一优选例中，其中杂质2的含量≤0.1％；较佳地为0％。
在另一优选例中，所述高纯曲螺酮由内本发明第一方面所述的方法制得。
在本发明第三方面中，提供了一种制备式B化合物的方法，包括步骤：在催化剂和氧化剂的存在下，控制反应液pH值为8.5-10.5，将式A化合物进行氧化反应，从而得到式B化合物；
其中，所述催化剂为四甲基哌啶衍生物；所述氧化剂选自下组：次卤酸盐、过一硫酸氢钾复合盐、卤代琥珀酰胺、卤代异氰尿酸、或海因；
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，发明人发现将反应体系pH值控制在适当范围内，可将式A化合物氧化得到高纯度的曲螺酮中间体式B化合物，克服了现有技术中中间体易开环的缺陷；将得到的式B化合物进行酸化脱水反应，产物无需复杂的后处理即可得到纯度非常高、符合药典要求的曲螺酮产品，其中，异内酯和开环化合物杂质可控制在0.1%以下。本发明方法绿色环保、操作简单可控、收率高(达80%以上)，的生产成本低，工业化应用价值高。在此基础上，发明人完成了 本发明。
本发明提供了一种纯度≥99.5％(较佳地≥99.8％)的高纯曲螺酮。所述高纯曲螺酮中，杂质1的含量≤0.2％(较佳地≤0.1％)和/或杂质2的含量≤0.1％(较佳地为0％)。
本发明还提供了一种优选地制备曲螺酮的方法，所述方法包括步骤：
(a)在催化剂和氧化剂的存在下，控制反应液pH值为8.5-10.5，在一定温度(如20-25℃或室温)下，将式A化合物进行氧化反应一段时间(如0.1-10小时或0.5-5小时)，从而得到式B化合物；
在另一优选例中，所述步骤(a)的氧化反应在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、DMF、甲苯、DMSO等等。当所述惰性溶剂水溶性较差时(例如二氯甲烷、甲苯等)，可在所述反应体系中添加一些相转移催化剂，例如季铵盐：常用的季铵盐相转移催化剂包括：苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵（TBAB）、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等。
其中，所述催化剂为四甲基哌啶衍生物；优选选自下组：2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMPO)、2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐、N-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐、4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、N-羟基-4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、4-苄氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-苄氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐、4-苄氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、N-羟基-4-苄氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐、4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、N-羟基-4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐、4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、或N-羟基-4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶。作为更进一步优选的方案，所述四甲基哌啶衍生物以2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物为催化剂效果最佳。
其中，所述氧化剂可选自下组：次卤酸盐、过一硫酸氢钾复合盐、卤代琥珀酰胺、卤代异氰尿酸或海因。优选选自下组：碱金属次氯酸盐、碱土金属次 氯酸盐、过一硫酸氢钾复合盐、三氯异氰尿酸、三溴异氰尿酸、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二氯-5,5-二甲基海因、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、或其组合。
优选地，所述氧化剂与式A化合物的摩尔比为1.0-6.0：1.0；较佳地，为2.0-3.0:1.0。
优选地，所述催化剂与式A化合物的摩尔比为0.01-0.20：1.0；较佳地，为0.02-0.10:1.0。
优选地，所述控制反应液pH值的方法可包括步骤：在反应体系中加入碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸锂水溶液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、硼砂-氢氧化钠缓冲液、或碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液。
其中，所述甘氨酸–氢氧化钠缓冲液（0.05M）配制方法如下：
| pH | X | Y | pH | X | Y |
| 8.6 | 50 | 4.0 | 9.6 | 50 | 22.4 |
| 8.8 | 50 | 6.0 | 9.8 | 50 | 27.2 |
| 9.0 | 50 | 8.8 | 10.0 | 50 | 32.0 |
| 9.2 | 50 | 12.0 | 10.4 | 50 | 38.6 |
| 9.4 | 50 | 16.8 | 10.6 | 50 | 45.5 |
备注：X毫升0.2M甘氨酸水溶液+Y毫升0.2N NaOH水溶液,加水稀释至200毫升；甘氨酸分子量=75.07；0.2M甘氨酸水溶液含15.01克甘氨酸/升。
其中，所述硼砂-氢氧化钠缓冲液（0.05M硼酸根）配制方法如下：
| pH | A | B | pH | A | B |
| 9.3 | 50 | 6.0 | 9.8 | 50 | 34.0 |
| 9.4 | 50 | 11.0 | 10.0 | 50 | 43.0 |
| 9.6 | 50 | 23.0 | 10.1 | 50 | 46.0 |
备注：A毫升0.05M硼砂水溶液+B毫升0.2N NaOH水溶液，加水稀释至200毫升；硼砂Na2B4O7·10H2O,分子量=381.43；0.05M硼砂水溶液含19.07克硼砂/升。
其中，所述碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液（0.1M）配制方法如下：
| pH | 0.1M Na2CO3水溶液 | 0.1M Na2HCO3水溶液 |
[0076]
| 20℃ | 37℃ | (毫升) | (毫升) |
| 9.16 | 8.77 | 1 | 9 |
| 9.40 | 9.12 | 2 | 8 |
| 9.51 | 9.40 | 3 | 7 |
| 9.78 | 9.50 | 4 | 6 |
| 9.90 | 9.72 | 5 | 5 |
| 10.14 | 9.90 | 6 | 4 |
| 10.28 | 10.08 | 7 | 3 |
| 10.53 | 10.28 | 8 | 2 |
| 10.83 | 10.57 | 9 | 1 |
备注：Na2CO2·10H2O分子量=286.2；0.1M Na2CO2水溶液含28.62克Na2CO2/升；Na2HCO3分子量=84.0；0.1M Na2HCO3水溶液含为8.40克Na2HCO3/升。
作为进一步优选的方案，所述步骤(a)反应液pH控制在9.0-10.0时反应效果更佳。
(b)在酸性条件下，在一定温度(如20-25℃或室温)下，将式B化合物进行脱水反应一段时间(如0.1-10小时或0.5-5小时)，从而得到曲螺酮；
优选地，所述酸性条件即在酸存在下，所述酸可选自下组：盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、甲酸、醋酸、甲烷磺酸、或对甲苯磺酸或其水合物。所述酸的用量可由实验人员根据实验条件调节。当所述酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸时，该酸可以是任意浓度或含量的酸水溶液，优选为稀释溶液，例如浓度或含量为1％-20％或0.1-2M的溶液。所述对甲苯磺酸水合物包括一水合物等。
在另一优选例中，所述步骤(b)的脱水反应在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环、二氯甲烷、DMF、甲苯、DMSO。
(c)对步骤(b)得到的曲螺酮进行纯化处理。
在另一优选例中，所述纯化处理包括步骤：(i)将步骤(b)得到的曲螺酮溶解于乙腈中；和(ii)往上述溶液中添加异丙醚，析出晶体，从而得到经纯化的曲螺酮。
与现有技术相比，本发明主要具有如下优点：
1.本发明提供了一种制备曲螺酮的方法。
该方法避免了使用重金属试剂(如铬试剂、钌试剂等)，降低了产品中重金属的残留，提高了安全性，同时减轻了对环境的危害，非常绿色环保。
而且，该方法操作简单、安全可控，产品纯度高(可达99.5%以上)，收率高(可达80%以上)，大大降低了曲螺酮的生产成本，工业应用价值高。
其中，氧化步骤的产物检测较为困难，纯化(如过柱等)非常困难。该方法通过控制氧化反应的反应体系pH在8.5－10.5之间(更佳地为9-10之间)，反应稳定进行，反应副产物极少，后处理非常简单，避免了过柱等纯化处理。若pH太低，反应无法完全进行；若pH太高，则反应杂质明显增加。
2.提供一种制备式B化合物的方法。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算，原料式A化合物为市售产品或按照专利CN200610027940报道方法制备而得，液相纯度为98%或以上，其他所用原料、试剂、溶剂均为市售产品。
实施例1
氩气保护下将10.00g（25.87mmol）3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯(化合物A)加入反应瓶中，加入80ml四氢呋喃和80ml二氯甲烷，搅拌溶解，加入200ml10％的碳酸氢钠水溶液，室温搅拌十分钟，体系PH值10.0，加入0.4g(2.59mmol)TEMPO，滴加10%次氯酸钠水溶液60.00g(80.60mmol)，室温（20-25℃）搅拌1小时，TLC监测反应完毕(展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)，静置分液，收集有机层，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩至干，50℃真空干燥8小时得白色固体6β，7β，15β， 16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯9.33g(化合物B)(TLC点板分析无杂质，展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)。
氩气保护下将上述6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯9.33g加入80ml四氢呋喃中，搅拌下滴加1M稀盐酸25ml，室温（20-25℃）搅拌反应1小时，TLC监测反应完毕(展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)，冷却至0-5℃，滴加去离子水100ml，继续保温搅拌3小时，过滤，真空干燥8小时得白色固体8.76g(曲螺酮)（HPLC98.9%，杂质10.07%、杂质20.04%）。
将上述白色固体加热溶解于10ml乙腈中，滴加异丙醚15ml，然后缓慢降温至室温，继续搅拌1小时，过滤，真空干燥8小时得白色固体8.15g(22.24mmol,两步摩尔收率85.97%，HPLC99.8%，杂质10.02%、无杂质2)，熔点200.5-202.3℃。
实施例2
氩气保护下将10.00g（25.87mmol）3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯(化合物A)加入反应瓶中，加入20ml四氢呋喃和140ml二氯甲烷，溶清，加入200ml10％的碳酸氢钠水溶液，室温搅拌十分钟，体系PH值,9.8，分别加入7.40g(51.75mmol)次氯酸钙和0.1g(0.64mmol)TEMPO，室温（20-25℃）搅拌1小时，TLC监测反应完毕(展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)，过滤，分液，收集有机层，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩至干，50℃真空干燥8小时得白色固体6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯9.49g(化合物B)(TLC点板分析无杂质，展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)。
氩气保护下将上述6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯9.49g加入80ml乙酸乙酯中，搅拌下加对甲苯磺酸一水合物4.75g，室温（20-25℃）搅拌反应0.5小时，TLC监测反应完毕(展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)，加入饱和碳酸氢钠30ml，分液，水相用20ml乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩至干白色固体8.79g(曲螺酮)（HPLC98.3%，杂质10.12%、杂质20.05%）。
将上述白色固体加热溶解于10ml乙腈中，滴加异丙醚15ml，然后缓慢降 温至室温，继续搅拌1小时，过滤，真空干燥8小时得白色固体8.21g(22.40mmol,两步摩尔收率86.59%，HPLC99.7%，杂质10.03%、无杂质2)，熔点200.4-202.1℃。
实施例3
将10.00g（25.87mmol）3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯加入反应瓶中，加入40ml二氧六环和120ml二氯甲烷，搅拌溶解，加入150ml10％的碳酸氢钾水溶液，室温搅拌十分钟，体系PH值10.4，分别加入11.10g(77.61mmol)次氯酸钙和0.24g(1.29mmol)4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物，室温（20-25℃）搅拌1小时，TLC监测反应完毕(展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)，过滤，分液，收集有机层，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩至干，50℃真空干燥8小时得白色固体6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯9.29g(TLC点板分析无杂质，展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)。
氩气保护下将上述6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯9.29g加入80ml四氢呋喃中，搅拌下滴加10%氢溴酸15ml，室温（20-25℃）搅拌反应1小时，TLC监测反应完毕(展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)，冷却至0-5℃，滴加去离子水100ml，继续保温搅拌3小时，过滤，真空干燥8小时得白色固体8.71g（HPLC98.7%，杂质10.11%、杂质20.02%）。
将上述白色固体加热溶解于10ml乙腈中，滴加异丙醚15ml，然后缓慢降温至室温，继续搅拌1小时，过滤，真空干燥8小时得白色固体8.18g(22.32mmol,两步摩尔收率86.27%，HPLC99.5%，杂质10.05%、无杂质2)，熔点200.7-202.3℃。
实施例4
将10.00g（25.87mmol）3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯加入反应瓶中，加入150ml二氧六环，搅拌溶解，加入200mlPH值为9.4的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液，室温搅拌十分钟，分别加入13.05g(77.61mmol)和0.5g(2.90mmol)4-羟基-2,2,6,6-四甲 基哌啶-N-氧化物，室温（20-25℃）搅拌1小时，TLC监测反应完毕(展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)，蒸除部分溶剂，加入200ml二氯甲烷，过滤，分液，收集有机层，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩至干，50℃真空干燥8小时得白色固体6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯9.38g(TLC点板分析无杂质，展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)。
氩气保护下将上述6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯9.38g加入90ml二氯甲烷中，搅拌下滴加冰醋酸1.7ml溶于5ml二氯甲烷的混合液，滴毕室温（20-25℃）搅拌反应1小时，TLC监测反应完毕(展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)，加入饱和碳酸氢钠30ml，分液，水相用20ml二氯甲烷萃取1次，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩至干白色固体8.59g（HPLC98.1%，杂质10.15%、杂质20.04%）。
将上述白色固体加热溶解于10ml乙腈中，滴加异丙醚15ml，然后缓慢降温至室温，继续搅拌1小时，过滤，真空干燥8小时得白色固体8.17g(22.29mmol,两步摩尔收率86.16%，HPLC99.5%，杂质10.05%、无杂质2)，熔点200.2-202.0℃。
实施例5
将10.00g（25.87mmol）3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯加入反应瓶中，加入150ml四氢呋喃，搅拌溶解，加入200mlPH值为9.0的硼砂-氢氧化钠缓冲液，室温搅拌十分钟，分别加入16.00g(55.83mmol)1,3-二溴-5,5-二甲基海因和0.3g(1.55mmol)4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐，室温（20-25℃）搅拌1小时，TLC监测反应完毕(展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)，蒸除部分溶剂，加入200ml二氯甲烷，过滤，分液，收集有机层，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩至干，50℃真空干燥8小时得白色固体6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯9.22g(TLC点板分析无杂质，展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)。
氩气保护下将上述6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯9.22g加入80ml二氯甲烷中，搅拌下加甲烷磺酸1.7ml 溶于5ml二氯甲烷的混合液，滴毕室温（20-25℃）搅拌反应0.5小时，TLC监测反应完毕(展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)，加入饱和碳酸氢钠30ml，分液，水相用20ml二氯甲烷萃取1次，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩至干白色固体8.55g（HPLC98.5%，杂质10.10%、杂质20.05%）。
将上述白色固体加热溶解于10ml乙腈中，滴加异丙醚15ml，然后缓慢降温至室温，继续搅拌1小时，过滤，真空干燥8小时得白色固体8.13g(22.18mmol,两步摩尔收率85.74%，HPLC99.6%，杂质10.04%、无杂质2)，熔点200.3-201.5℃。
实施例6
将10.00g（25.87mmol）3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯加入反应瓶中，加入150ml N，N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解，加入200mlPH值为9.6的甘氨酸–氢氧化钠缓冲液，室温搅拌十分钟，分别加入15.00g(64.68mmol)三氯异氰尿酸和0.6g(2.17mmol)4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物，室温（20-25℃）搅拌1小时，TLC监测反应完毕(展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)，蒸除部分溶剂，加入200ml二氯甲烷，过滤，分液，收集有机层，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩至干，50℃真空干燥8小时得白色固体6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯9.26g(TLC点板分析无杂质，展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)。
氩气保护下将上述6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯9.26g加入80ml二氧六环中，搅拌下滴加1M稀硫酸15ml，滴毕室温（20-25℃）搅拌反应1小时，TLC监测反应完毕(展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)，冷却至0-5℃，滴加去离子水100ml，继续保温搅拌3小时，过滤，真空干燥8小时得白色固体8.58g（HPLC98.9%，杂质10.08%、杂质20.03%）。
将上述白色固体加热溶解于10ml乙腈中，滴加异丙醚15ml，然后缓慢降温至室温，继续搅拌1小时，过滤，真空干燥8小时得白色固体8.12g(22.15mmol,两步摩尔收率85.62%，HPLC99.7%，杂质10.03%、无杂质2)，熔点200.4-202.1℃。
实施例7
将10.00g（25.87mmol）3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯加入反应瓶中，加入150ml二氯甲烷，搅拌溶解，加入200ml10％的碳酸氢钠水溶液和0.30g（5.61mmol）氯化铵，室温搅拌十分钟，体系PH值9.8，分别加入10.00g(56.18mmol)N-溴代琥珀酰亚胺和0.5g(3.20mmol)TEMPO，室温（20-25℃）搅拌1小时，TLC监测反应完毕(展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)，过滤，分液，收集有机层，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩至干，50℃真空干燥8小时得白色固体6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯9.22g(TLC点板分析无杂质，展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)。
氩气保护下将上述6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯9.22g加入80ml二氧六环中，搅拌下滴加1M稀磷酸15ml，滴毕室温（20-25℃）搅拌反应1小时，TLC监测反应完毕(展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)，冷却至0-5℃，滴加去离子水100ml，继续保温搅拌3小时，过滤，真空干燥8小时得白色固体8.51g（HPLC98.5%，杂质10.11%、杂质20.04%）。
将上述白色固体加热溶解于10ml乙腈中，滴加异丙醚15ml，然后缓慢降温至室温，继续搅拌1小时，过滤，真空干燥8小时得白色固体8.11g(22.13mmol,两步摩尔收率85.54%，HPLC99.7%，杂质10.03%、无杂质2)，熔点200.1-202.1℃。
实施例8
将10.00g（25.87mmol）3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯加入反应瓶中，加入150ml甲苯，搅拌溶解，加入200ml10％碳酸钾水溶液和0.30g（5.61mmol）氯化铵，室温搅拌十分钟，体系PH值10.0，分别加入14.80g(103.48mmol)次氯酸钙和0.6g(3.20mmol)N-羟基-4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶，室温（20-25℃）搅拌1小时，TLC监测反应完毕(展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)，过滤，分液，收集有机层，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩至干，50℃真空干燥8小时得白色固体6β，7β， 15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯9.29g(TLC点板分析无杂质，展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)。
氩气保护下将上述6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯9.29g加入80ml二氧六环中，搅拌下滴加5%稀氢氟酸10ml，滴毕室温（20-25℃）搅拌反应1小时，TLC监测反应完毕(展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)，冷却至0-5℃，滴加去离子水100ml，继续保温搅拌3小时，过滤，真空干燥8小时得白色固体8.55g（HPLC98.6%，杂质10.12%、杂质20.02%）。
将上述白色固体加热溶解于10ml乙腈中，滴加异丙醚15ml，然后缓慢降温至室温，继续搅拌1小时，过滤，真空干燥8小时得白色固体8.16g(22.26mmol,两步摩尔收率86.04%，HPLC99.5%，杂质10.05%、无杂质2)，熔点200.2-202.3℃。
对比例1，氧化反应体系PH为14
氩气保护下将10.00g（25.87mmol）3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯加入反应瓶中，加入80ml四氢呋喃和80ml二氯甲烷，搅拌溶解，加入80ml1.0mol/L的氢氧化钠水溶液，室温搅拌十分钟，体系PH值14.0，加入0.5g(3.20mmol)TEMPO，滴加10%次氯酸钠水溶液60.00g(80.60mmol)，室温（20-25℃）搅拌1小时，TLC监测反应完毕(展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)，静置分液，收集有机层，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩至干，50℃真空干燥8小时得白色固体6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯9.25g(TLC点板分析有少量杂质，展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)。
氩气保护下将上述6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯9.25g加入80ml四氢呋喃中，搅拌下滴加1M稀盐酸25ml，室温（20-25℃）搅拌反应1小时，TLC监测原料反应完毕(展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)，冷却至0-5℃，滴加去离子水100ml，继续保温搅拌3小时，过滤，真空干燥8小时得白色固体8.04g（HPLC95.4%，杂质13.19%、杂质21.03%）。
将上述白色固体加热溶解于10ml乙腈中，滴加异丙醚15ml，然后缓慢降温至室温，继续搅拌1小时，过滤，真空干燥8小时得白色固体6.96g(18.99mmol, 两步摩尔收率73.40%，HPLC98.2%，杂质11.25%、杂质20.26%)，熔点198.1-201.3℃。
比对本发明实施例和对比例1的结果可知：在制备化合物B时，若反应体系pH过高，产物中会产生少量杂质，从而使得下一步的脱水产物中杂质1和杂质2的含量过高。
对比例2三氧化铬氧化
氩气保护下将10.00g（25.87mmol）3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯加入反应瓶中，加入100ml吡啶中，将三氧化铬g溶解于100ml水和50ml吡啶的混合液中，搅拌下缓慢滴加三氧化铬溶液至反应底物中，滴毕，升温至60℃反应2小时，TLC监测原料反应完毕(展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)，加入200ml二氯甲烷，过滤，滤液静置分液，收集有机层，依次用100ml水、100ml1%稀盐酸、饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩至干，50℃真空干燥8小时得白色固体6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯9.03g(TLC点板分析有少量杂质，展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)。
氩气保护下将上述6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯9.03g加入80ml四氢呋喃中，搅拌下滴加1M稀盐酸25ml，室温（20-25℃）搅拌反应1小时，TLC监测原料反应完毕(展开剂：环己烷：乙酸乙酯＝1：2)，冷却至0-5℃，滴加去离子水100ml，继续保温搅拌3小时，过滤，真空干燥8小时得白色固体7.56g（HPLC92.8%，杂质14.26%、杂质21.78%）。
将上述白色固体加热溶解于10ml乙腈中，滴加异丙醚15ml，然后缓慢降温至室温，继续搅拌1小时，过滤，真空干燥8小时得白色固体6.31g(17.21mmol,两步摩尔收率66.52%，HPLC97.4%，杂质11.44%、杂质20.21%)，熔点197.7-200.6℃。
比对本发明实施例和对比例2的结果可知：在制备化合物B时，若反应体系pH过高，产物中会产生少量杂质，从而使得下一步的脱水产物中杂质1和杂质2的含量过高。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种制备曲螺酮的方法，其特征在于，包括步骤：
(a)在催化剂和氧化剂的存在下，控制反应液pH值为8.5-10.5，将式A化合物进行氧化反应，从而得到式B化合物；
其中，所述催化剂为四甲基哌啶衍生物；所述氧化剂选自下组：次卤酸盐、过一硫酸氢钾复合盐、卤代琥珀酰胺、卤代异氰尿酸、或海因；
(b)在酸性条件下，将式B化合物进行脱水反应，从而得到曲螺酮；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述氧化剂选自下组：碱金属次氯酸盐、碱土金属次氯酸盐、过一硫酸氢钾复合盐、三氯异氰尿酸、三溴异氰尿酸、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二氯-5,5-二甲基海因、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、或其组合。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，控制反应液pH值为9.0-10.0。
4.如权利要求1或3所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，控制反应液pH值的方法包括步骤：在反应体系中加入碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸锂水溶液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、硼砂-氢氧化钠缓冲液、或碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述催化剂选自下组：2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐、N-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐、4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、N-羟基-4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、4-苄氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-苄氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐、4-苄氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、N-羟基-4-苄氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐、4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、N-羟基-4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐、4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、或N-羟基-4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，
所述催化剂与式A化合物的摩尔比为0.01-0.20：1.0；和/或
所述氧化剂与式A化合物的摩尔比为1.0-6.0：1.0。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述酸选自下组：盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、甲酸、醋酸、甲烷磺酸、或对甲苯磺酸或其水合物。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤(c):对步骤(b)得到的曲螺酮进行纯化处理。
9.一种高纯曲螺酮，其特征在于，所述高纯曲螺酮纯度≥99.5％，且其中杂质1的含量≤0.2％。
10.一种制备式B化合物的方法，其特征在于，包括步骤：在催化剂和氧化剂的存在下，控制反应液pH值为8.5-10.5，将式A化合物进行氧化反应，从而得到式B化合物；
其中，所述催化剂为四甲基哌啶衍生物；所述氧化剂选自下组：次卤酸盐、过一硫酸氢钾复合盐、卤代琥珀酰胺、卤代异氰尿酸、或海因；
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