CN113387993A - 一种屈螺酮的合成方法 - Google Patents

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CN113387993A CN202110760487.3A CN202110760487A CN113387993A CN 113387993 A CN113387993 A CN 113387993A CN 202110760487 A CN202110760487 A CN 202110760487A CN 113387993 A CN113387993 A CN 113387993A
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张学良
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Abstract

本发明提供了一种屈螺酮的合成方法，属于有机合成领域。本申请以具有式II所示结构的化合物为起始原料，其结构上17位的羰基与有机锂试剂发生亲核加成反应，羰基转化为羟基，并引入丙基甲醚，再发生水解反应，得到具有式III所示结构的化合物，然后在贵金属催化剂和过硫酸盐的作用下，3位的羟基被氧化转化为羰基，同时17α位的丙基上的羟基被氧化成醛基，随后发生羟醛缩合形成五元羧酸内酯环，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物，发生消去反应，得到具有式I所示结构的化合物屈螺酮，本发明提供的合成方法，大部分原料均较廉价，省略高压催化氢化以及使用有毒铬试剂的同时，在温和的反应条件下制备得到了产率可达77％、纯度为99.6％的屈螺酮。

Description

一种屈螺酮的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种屈螺酮的合成方法。
背景技术
屈螺酮(Drospirenone)，化学名为6β,7β,15β,16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21,17-羧酸内酯，具有抗雄激素和抗盐皮质激素的作用，是一种高效、副作用小的甾体类避孕药。随着我国经济的发展及人民生活水平的提高，避孕方式也将随之改变，其中口服避孕药的市场前景非常广阔，而屈螺酮作为一种优秀的口服避孕药组分，有非常大的开发前景。因此，以经济且环保的方式合成屈螺酮具有重要的意义。
现有技术制备屈螺酮过程中多采用高压催化氢化，对工艺和设备要求高，且反应过程中使用了含重金属铬的铬试剂作为氧化剂，毒性大，对环境污染严重，同时会有较多的副反应发生，而且原料价格昂贵，增加了生产成本。因此，现在亟需一种以廉价及环保的原料为起始材料，在更为温和以及安全的反应条件下、高收率的合成屈螺酮的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种屈螺酮的合成方法，本发明提供的屈螺酮的合成方法，大部分原料均较廉价，省略高压催化氢化以及使用有毒铬试剂的同时，在温和的反应条件下制备得到了屈螺酮。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种屈螺酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)将金属锂、3-溴丙基甲基醚和非质子有机溶剂混合进行金属化反应，得到有机锂试剂；
(2)将所述步骤(1)得到的有机锂试剂、具有式Ⅱ所示结构的化合物和非质子有机溶剂混合进行亲核取代反应，然后再与有机酸和水混合进行水解反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
Figure BDA0003149518540000021
(3)将所述步骤(2)得到的具有式Ⅲ所示结构的化合物与贵金属催化剂、过硫酸盐、水和非质子有机溶剂混合，依次进行氧化反应和内酯化反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；
Figure BDA0003149518540000022
(4)将所述步骤(3)得到的具有式Ⅳ所示结构的化合物与脱水剂、无机酸和非质子有机溶剂混合进行消去反应，得到具有式I所示结构的化合物屈螺酮；
Figure BDA0003149518540000023
优选地，所述步骤(1)中金属锂的质量和3-溴丙基甲基醚的体积以及所述步骤(2)中具有式Ⅱ所示结构的化合物的质量之比为(1.5～2.5)g:(30～50)mL:(8～12)g。
优选地，所述步骤(2)中的亲核取代反应在氮气气氛中进行，亲核取代反应的温度为室温，亲核取代反应的时间为4～10h。
优选地，所述步骤(2)中的水解反应的温度为室温，水解反应的时间为5～14h。
优选地，所述步骤(3)中的贵金属催化剂为三氯化钌、氯化铱、氯铂酸和醋酸钯中的一种，过硫酸盐为过硫酸钠、过硫酸钾和过硫酸铵中的一种。
优选地，所述步骤(3)中具有式Ⅲ所示结构的化合物、贵金属催化剂和过硫酸盐的质量比为(8～10)g:(40～50)mg:(16～20)g。
优选地，所述步骤(3)中的氧化反应和内酯化反应的温度为室温，氧化反应和内酯化反应的总时间为5～8h。
优选地，所述步骤(4)中的脱水剂为五氧化二磷的脱水剂、硫酸钠和硫酸钾中的一种，无机酸为醋酸、盐酸和硫酸的一种。
优选地，所述步骤(4)中的具有式Ⅳ所示结构的化合物和脱水剂的质量比为(8～12):(15～30)。
优选地，所述步骤(4)中的消去反应的温度为室温，消去反应的时间为3～6h。
本发明提供了一种屈螺酮的合成方法，首先利用金属锂和3-溴丙基甲基醚制备金属有机锂试剂，以具有式II所示结构的化合物(3β,5β-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮)为起始原料，其结构上17位的羰基与有机锂试剂发生立体选择性亲核加成反应，羰基转化为羟基，并引入正丙基甲醚，再发生水解反应，17α位的丙基甲醚转化为丙基羟基，得到具有式III所示结构的化合物，然后在贵金属催化剂和过硫酸盐的作用下，3位的羟基被氧化转化为羰基，同时17β位的丙基上的羟基被氧化成醛基，随后和17α位的羟基发生内酯化反应(或羟醛缩合)，形成五元内酯环，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物，然后在脱水剂作用下5位发生分子内消去反应，脱去一分子水，形成共轭双键，得到终产物具有式I所示结构的化合物屈螺酮；而现有技术制备屈螺酮过程中，17位的亲核加成反应需要具有立体选择性，需要用丙炔醇在t-BuOK试剂存在发生羰基α-位的烷基化反应，后再经过高压催化氢化还原得到正丙基羟基，并且3号位羟基和17号位的羟基需要利用琼斯试剂(由三氧化铬、硫酸与水配成的水溶液)分别氧化为酮和羧酸，但是本发明提供的合成方法，大部分原料均较廉价，省略上述高压催化氢化过程以及使用有毒铬试剂的同时，在温和的反应条件下制备得到了屈螺酮。实施例的结果显示，利用本申请提供的方法，省略高压催化氢化以及使用有毒铬试剂同时，制备得到了产率可达77％、纯度为99.6％的屈螺酮。
附图说明
图1为本发明实施例合成屈螺酮的过程图。
具体实施方式
本发明提供了一种屈螺酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)将金属锂、3-溴丙基甲基醚和非质子有机溶剂混合进行加成反应，得到有机锂试剂；
(2)将所述步骤(1)得到的有机锂试剂、具有式Ⅱ所示结构的化合物和非质子有机溶剂混合进行亲核取代反应，然后再与有机酸和水混合进行水解反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
Figure BDA0003149518540000041
(3)将所述步骤(2)得到的具有式Ⅲ所示结构的化合物与贵金属催化剂、过硫酸盐、水和非质子有机溶剂混合，依次进行氧化反应和内酯化反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；
Figure BDA0003149518540000042
(4)将所述步骤(3)得到的具有式Ⅳ所示结构的化合物与脱水剂、无机酸和非质子有机溶剂混合进行消去反应，得到具有式I所示结构的化合物屈螺酮；
Figure BDA0003149518540000051
在本发明中，若无特殊说明，所采用的原料均为本领域常规市售产品。
本发明将金属锂、3-溴丙基甲基醚和非质子有机溶剂混合进行加成反应，得到有机锂试剂。
在本发明中，所述金属锂的质量和3-溴丙基甲基醚的体积之比优选为(1.5～2.5)g:(30～50)mL，更优选为(1.8～2.2)g:(35～45)mL。在本发明中，所述非质子有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙腈中的一种。本发明对所述非质子有机溶剂的用量没有特殊的限制，实现充分溶解各组分即可。
在本发明中，所述金属锂、3-溴丙基甲基醚和非质子有机溶剂混合的方式优选为首先将非质子有机溶剂和3-溴丙基甲基醚混合后，冷却至-10～0℃，间歇加入剪成小块的金属锂，避免反应过于剧烈而造成液体飞溅。
在本发明，所述加成反应的温度优选为-10～0℃，更优选为-8～-5℃。在本发明，所述加成反应的时间优选为0.5～2h，更优选为1～1.5h。在本发明中，所述加成反应优选在搅拌的条件下进行。本发明对所述搅拌的速率没有特殊的限制，采用本领域常规的速率即可。在本发明中，所述加成反应过程中，金属锂和3-溴丙基甲基醚发生加成反应生成3-甲基醚丙基溴化锂。
得到有机锂试剂溶液后，本发明将所述有机锂试剂溶液、具有式Ⅱ所示结构的化合物和非质子有机溶剂混合进行亲核取代反应，然后再和有机酸、水混合进行水解反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物。
在本发明中，所述非质子有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙腈中的一种。本发明对所述非质子有机溶剂的用量没有特殊的限制，实现充分溶解各组分即可。
在本发明中，所述金属锂和具有式Ⅱ所示结构的化合物的质量比优选为(1.5～2.5)g:(8～12)g，更优选为(1.8～2.2)g:(9～11)g。本发明将金属锂和具有式Ⅱ所示结构的化合物的质量比控制在上述范围内有利于制备足够多的有机锂试剂，并使尽可能多的具有式Ⅱ所示结构的化合物与有机锂试剂发生亲核加成反应，具有式Ⅱ所示结构的化合物结构上17位的羰基转化为羟基，并引入亚丙基甲醚，从而后续经水解反应，转化为具有式Ⅲ所示结构的化合物，提高具有式Ⅲ所示结构的化合物的收率。
在本发明中，所述有机锂试剂溶液、具有式Ⅱ所示结构的化合物和非质子有机溶剂的混合优选为首先将具有式Ⅱ所示结构的化合物和非质子有机溶剂混合后，再逐滴滴加有机锂试剂溶液，同时控制反应体系的温度为-10～0℃。本发明将反应体系的温度控制在上述范围内，以避免反应过于剧烈而造成液体飞溅，同时有利于促进反应进行完全。
在本发明中，所述亲核取代反应优选在氮气气氛中进行。在本发明中，所述亲核取代反应的温度优选为室温。在本发明中，所述亲核取代反应的时间为4～10h，更优选为5～8h。在本发明中，所述亲核取代反应优选在搅拌的条件下进行。本发明对所述搅拌的速率没有特殊的限制，采用本领域常规的速率即可。本发明控制亲核取代反应的温度和时间在上述范围内有利于促进具有式Ⅱ所示结构的化合物较完全地发生亲核取代反应，转化为3β,5β,17β-三羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-17α-(3-甲氧基丙基)-孕甾中间体。
亲核取代反应完成后，本发明优选将所述亲核取代反应的产物和蒸馏水混合后进行萃取，得到有机层和水层。
本发明对所述亲核取代反应的产物和蒸馏水的混合方式没有特殊的限制，实现各组分混合均匀即可。在本发明，所述萃取所用萃取剂优选为乙酸乙酯；所述萃取的次数优选为3～4次。本发明对所述萃取剂的用量没有特殊的限制，实现充分溶解均匀即可。
得到有机层后，本发明优选将所述有机层进行浓缩，得到固体，然后再和有机溶剂混合，得到3β,5β,17β-三羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-17α-(3-甲氧基丙基)-孕甾中间体溶液。
在本发明中，所述浓缩的方式优选为减压蒸馏。本发明对所述减压蒸馏的压力没有特殊限制，实现除去有机溶剂，得到固体即可。在本发明中，所述有机溶剂优选为乙醇、甲醇、异丙醇和乙腈中的一种。本发明对所述有机溶剂的用量没有特殊的限制，实现充分溶解均匀即可。
得到3β,5β,17β-三羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-17α-(3-甲氧基丙基)-孕甾中间体溶液后，本发明将所述3β,5β,17β-三羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-17α-(3-甲氧基丙基)-孕甾中间体溶液、有机酸和水混合进行水解反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物。
在本发明中，所述有机酸优选为对甲基苯磺酸、甲基磺酸中的一种。
在本发明中，所述3β,5β,17β-三羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-17α-(3-甲氧基丙基)-孕甾中间体溶液中3β,5β,17β-三羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-17α-(3-甲氧基丙基)-孕甾中间体的质量，以及有机酸和水的体积之比优选为(8～12)g:(1～2)g:(20～30)mL，更优选为(9～10)g:(1.2～1.6)g:(24～28)mL。本发明将3β,5β,17β-三羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-17α-(3-甲氧基丙基)-孕甾中间体溶液中(3β,5β,17β-三羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-17α-(3-甲氧基丙基)-孕甾)中间体的质量，以及有机酸和水的体积之比控制在上述范围内，有利于促进尽可能多的(3β,5β,17β-三羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-17α-(3-甲氧基丙基)-孕甾)中间体与水反应，使(3β,5β,17β-三羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-17α-(3-甲氧基丙基)-孕甾)中间体结构上17位的丙基甲醚转化为丙基羟基，转化为具有式Ⅲ所示结构的化合物，从而提高具有式Ⅲ所示结构的化合物的产率。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为室温。在本发明中，所述水解反应的时间优选为5～14h，更优选为8～12h。在本发明中，所述水解反应优选在搅拌的条件下进行。本发明对所述搅拌的速率没有特殊的限制，采用本领域常规的速率即可。本发明控制水解反应的温度和时间在上述范围内有利于3β,5β,17β-三羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-17α-(3-甲氧基丙基)-孕甾中间体较完全地转化为具有式Ⅲ所示结构的化合物。在本发明中，所述水解反应过程中，3β,5β,17β-三羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-17α-(3-甲氧基丙基)-孕甾中间体与水反应，17位的丙基甲醚转化为丙基羟基，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物。
水解反应完成后，本发明优选将所述水解反应的产物依次进行减压浓缩、冷却结晶、过滤和真空干燥，得到得到具有式Ⅲ所示结构的化合物。
在本发明中，所述减压蒸馏过程中，大部分溶剂被蒸馏出去。本发明对所述冷却结晶、过滤和真空干燥的方式没有特殊的限制，采用本领域熟知的方式即可。
得到具有式Ⅲ所示结构的化合物后，本发明将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、贵金属催化剂、过硫酸盐、水和非质子有机溶剂混合，依次进行氧化反应和内酯化反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物。
在本发明中，所述贵金属催化剂优选为三氯化钌、氯化铱、氯铂酸和醋酸钯中的一种。在本发明中，所述过硫酸盐优选为过硫酸钠、过硫酸钾和过硫酸铵中的一种。在本发明中，所述过硫酸盐作为氧化剂，结合贵金属催化剂的催化作用，可选择性的将3号位的羟基氧化为羰基，将17号位丙基羟基氧化为丙醛基。
在本发明中，所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、贵金属催化剂和过硫酸盐的质量比优选为(8～12)g：(30～70)mg：(10～30)g，更优选为(9～11)g：(40～60)mg：(10～30)，进一步优选为10.3g：50mg：20g。
在本发明中，所述非质子有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙腈中的一种。本发明对所述非质子有机溶剂的用量没有特殊的限制，实现充分溶解各组分即可。
在本发明中，所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、贵金属催化剂、过硫酸盐、水和非质子有机溶剂的混合优选为将贵金属催化剂、过硫酸盐和水分别配制贵金属催化剂的水溶液和过硫酸盐的水溶液；将具有式Ⅲ所示结构的化合物和非质子有机溶剂混合，然后在室温下逐滴滴加贵金属催化剂的水溶液，避免反应过于剧烈而造成液体飞溅，滴加完成后，再在室温下逐滴滴加过硫酸盐的水溶液，避免反应过于剧烈而造成液体飞溅。
在本发明中，所述氧化反应和内酯化反应的温度优选为室温。在本发明中，所述氧化反应和内酯化反应的总时间优选为5～8h，更优选为6～7h。在本发明中，所述氧化反应和内酯化反应优选在搅拌的条件下进行。本发明对所述搅拌的速率没有特殊的限制，采用本领域常规的速率即可。本发明将氧化反应和内酯化反应的温度和时间控制在上述范围内有利于促进具有式Ⅲ所示结构的化合物较完全地转化为具有式Ⅳ所示结构的化合物。在本发明中，所述氧化反应和内酯化反应过程中，具有式III所示结构的化合物在贵金属催化剂和过硫酸盐的催化氧化作用下，3位的羟基被氧化转化为羰基，同时17位的丙基上的羟基被氧化成醛基，随后17α位的丙醛基和17β位的羟基发生内酯化反应(或羟醛缩合)，形成五元羧酸内酯环，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物。
内酯化反应完成后，本发明优选将所述内酯化反应的产物进行萃取，得到有机层。
在本发明中，所述萃取所用的萃取剂优选为乙酸乙酯；所述萃取的次数优选为2～5次。本发明对所述萃取剂的用量没有特殊的限制，能实现充分溶解即可。
得到有机层后，本发明优选将所述有机层依次进行水洗、干燥、过滤和浓缩得到具有式Ⅳ所示结构的化合物。
本发明对所述水洗的次数没有特殊的限定，实现除去有机层中残留的水溶性有机溶剂即可。在本发明中，所述干燥所用干燥剂优选为无水硫酸镁、无水硫酸钠和无水硫酸钾中的一种。在本发明中，所述干燥的时间优选为12～24h。本发明对所述过滤的方式没有特殊的限制，实现固液分离即可。在本发明中，所述浓缩的方式优选为减压蒸馏；所述浓缩的产物优选为固体。
得到具有式Ⅳ所示结构的化合物后，本发明将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物、脱水剂、无机酸、和非质子有机溶剂混合进行消去反应，得到具有式I所示结构的化合物屈螺酮。
在本发明中，所述脱水剂优选为五氧化二磷、硫酸钠和硫酸钾中的一种。
在本发明中，所述具有式Ⅳ所示结构的化合物和脱水剂的质量比优选为(8～12):(15～30)，更优选为(9～11):(18～25)。
在本发明中，所述无机酸优选为醋酸、盐酸和硫酸的一种。在本发明中，所述无机酸的用量优选为醋酸。
在本发明中，所述非质子有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙腈中的一种。本发明对所述非质子有机溶剂的用量没有特殊的限制，实现充分溶解各组分即可。
本发明对所述具有式Ⅳ所示结构的化合物、脱水剂、无机酸、和非质子有机溶剂混合的操作没有特殊的限定，能够实现各组分的充分混合即可。
在本发明中，所述消去反应的温度优选为室温。在本发明中，所述消去反应的时间优选为3～6h，更优选为4～5h。在本发明中，所述消去反应优选在搅拌的条件下进行。本发明对所述搅拌的速率没有特殊的限制，采用本领域常规的速率即可。本发明将消去反应的温度和时间控制在上述范围内有利于促进具有式Ⅳ所示结构的化合物较完全地转化为具有式I所示结构的化合物屈螺酮。在本发明中，所述消去反应过程中，具有式Ⅳ所示结构的化合物结构上5位的羟基在脱水剂作用下发生分子内消去反应，脱去一分子水，形成共轭双键，得到终产物具有式I所示结构的化合物屈螺酮。
消去反应完成后，本发明优选将所述消去反应的产物浓缩得到固体。
在本发明中，所述浓缩的方式优选为减压蒸馏。
得到固体后，本发明优选将所述固体和有机溶剂混合，依次进行加热回流、冷却至室温、过滤、洗涤和减压蒸馏，得到具有式I所示结构的化合物屈螺酮。
在本发明中，所述有机溶剂优选为乙酸乙酯。本发明对所述有机溶剂的用量没有特殊的限制，实现充分溶解即可。在本发明中，所述加热回流的时间优选为2～4h。本发明对所述过滤的方式没有特殊的限制，实现固液分离即可。在本发明中，所述洗涤所用洗涤液优选为乙酸乙酯。在本发明中，减压蒸馏的产物为具有式I所示结构的化合物固体。
本发明提供的合成方法，大部分原料均较廉价，省略高压催化氢化以及使用有毒铬试剂的同时，在温和的反应条件下制备得到了屈螺酮。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
屈螺酮的合成方法：
(1)在三口烧瓶中加入100mL的无水四氢呋喃(THF)和40mL的3-溴丙基甲基醚，通入氮气进行保护，并将反应体系冷却到0℃，间隙加入剪成小块2g金属锂，避免反应过于剧烈而造成液体飞溅，然后在0℃搅拌下进行加成反应1h，得到有机锂试剂溶液。
(2)将所述步骤在(1)得到的有机锂试剂溶液、10g的3β,5β-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮(式Ⅱ所示结构的化合物)和100mL的THF混合，再逐滴滴加所述步骤(1)得到的有机锂试剂溶液至反应体系中，滴加完毕后，在室温搅拌下亲核取代反应5～8h，TLC监测反应完成后，将反应混合溶液倒入250mL蒸馏水中，使用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层并减压浓缩得到固体，再使用100mL的乙醇溶解所述得到的固体，再与0.1～0.3g的对甲基苯磺酸和20～30mL的水混合，在室温搅拌下进行水解反应8～12h，反应完毕后，依次进行减压浓缩、冷却结晶、过滤和真空干燥，得到10.3g的3β,5β-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-孕甾-17β-羟基-21-醇(具有式Ⅲ所示结构的化合物)，产率为87％；
所述步骤(1)中金属锂的质量和3-溴丙基甲基醚的体积以及所述步骤(2)中具有式Ⅱ所示结构的化合物的质量之比为2g:40mL:10g。
(3)首先将50mg三氯化钌和5mL蒸馏水混合，得到三氯化钌的水溶液，然后将20g过硫酸钠和100mL蒸馏水混合，得到过硫酸钠的水溶液；在三口瓶中加入10.3g所述步骤(2)得到的具有式Ⅲ所示结构的化合物，和200mL无水DMF混合，再在室温下逐滴滴加入所述三氯化钌的水溶液到三口瓶中，滴加完成后，然后室温下逐滴滴过硫酸钠的水溶液到三口瓶中，在室温搅拌下进行氧化反应和内酯化反应5h，反应完全后反应混合液使用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，然后多次使用蒸馏水洗涤，将乙酸乙酯中残留的DMF洗掉，然后再使用无水硫酸镁干燥过夜，过滤后减压浓缩得到8.5g的5β-羟基-3-羰基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-17α-孕甾-21,17-羧酸内酯(具有式Ⅳ所示结构的化合物)，产率为85％；
所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、贵金属催化剂和过硫酸盐的质量比优选为10.3g：50mg：20g。
(4)在三口瓶中加入10g所述步骤在(3)得到的具有式Ⅳ所示结构的化合物、150mL无水THF溶剂、5mL醋酸和20g五氧化二磷，在室温搅拌下消去反应3h，TCL进行监测反应完成后，然后减压浓缩得到固体，然后将所述固体和100mL乙酸乙酯混合，加热回流3h，冷却至室温，过滤，使用少量的乙酸乙酯洗涤，减压蒸馏得到7.2g的屈螺酮(具有式I所示结构的化合物)，产率为77％，经HPLC检测纯度为99.6％；
所述具有式Ⅳ所示结构的化合物和脱水剂的质量比为10:20。
图1为实施例合成屈螺酮的过程图，由图1可知，实施例的合成过程较短。由实施例和图1可知，利用本申请提供的屈螺酮的合成方法，大部分原料均较廉价，省略高压催化氢化以及使用有毒铬试剂的同时，在温和的反应条件下制备得到了产率可达77％、纯度为99.6％的屈螺酮。本申请首先利用金属锂和3-溴丙基甲基醚制备金属有机锂试剂，以具有式II所示结构的化合物(3β,5β-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮)为起始原料，其结构上17位的羰基与有机锂试剂发生亲核加成反应，羰基转化为羟基，并引入丙基甲醚，再发生水解反应，17α位的亚丙基甲醚转化为丙基羟基，得到具有式III所示结构的化合物，然后在贵金属催化剂和过硫酸盐的作用下，3位的羟基被氧化转化为羰基，同时17α位的丙基上的羟基被氧化成醛基，随后和17β位的羟基发生内酯化反应(或羟醛缩合)，形成五元羧酸内酯环，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物，然后在脱水剂作用下5位发生分子内消去反应，脱去一分子水，形成共轭双键，得到终产物具有式I所示结构的化合物屈螺酮；而现有技术制备屈螺酮过程中，17位的亲核加成反应需要具有立体选择性，需要用丙炔醇在t-BuOK试剂存在发生羰基α-位的烷基化反应，后再经过高压催化氢化还原得到正丙基羟基，并且3号位羟基和17号位的羟基需要利用琼斯试剂(由三氧化铬、硫酸与水配成的水溶液)分别氧化为酮和羧酸，但是本发明提供的合成方法，省略上述高压催化氢化过程以及使用有毒铬试剂。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种屈螺酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)将金属锂、3-溴丙基甲基醚和非质子有机溶剂混合进行金属化反应，得到有机锂试剂；
(2)将所述步骤(1)得到的有机锂试剂、具有式Ⅱ所示结构的化合物和非质子有机溶剂混合进行亲核取代反应，然后与有机酸和水混合进行水解反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
Figure FDA0003149518530000011
(3)将所述步骤(2)得到的具有式Ⅲ所示结构的化合物与贵金属催化剂、过硫酸盐、水和非质子有机溶剂混合，依次进行氧化反应和内酯化反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；
Figure FDA0003149518530000012
(4)将所述步骤(3)得到的具有式Ⅳ所示结构的化合物与脱水剂、无机酸和非质子有机溶剂混合进行消去反应，得到具有式I所示结构的化合物屈螺酮；
Figure FDA0003149518530000013
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中金属锂的质量和3-溴丙基甲基醚的体积以及所述步骤(2)中具有式Ⅱ所示结构的化合物的质量之比为(1.5～2.5)g:(30～50)mL:(8～12)g。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的亲核取代反应在氮气气氛中进行，亲核取代反应的温度为室温，亲核取代反应的时间为4～10h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的水解反应的温度为室温，水解反应的时间为5～14h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的贵金属催化剂为三氯化钌、氯化铱、氯铂酸和醋酸钯中的一种，过硫酸盐为过硫酸钠、过硫酸钾和过硫酸铵中的一种。
6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中具有式Ⅲ所示结构的化合物、贵金属催化剂和过硫酸盐的质量比为(8～10)g:(40～50)mg:(16～20)g。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的氧化反应和内酯化反应的温度为室温，氧化反应和内酯化反应的总时间为5～8h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的脱水剂为五氧化二磷的脱水剂、硫酸钠和硫酸钾中的一种，无机酸为醋酸、盐酸和硫酸的一种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的脱水剂和具有式Ⅳ所示结构的化合物的质量比为(15～30):(8～12)。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的消去反应的温度为室温，消去反应的时间为3～6h。
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