CN104926906A - 一种17α-羟基黄体酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种17α-羟基黄体酮的制备方法，该方法包括如下步骤：步骤a，以原甲酸酯对4-雄烯二酮的3-羰基进行保护得到醚化物；步骤b，将碳化钙在有机碱条件下与低级醇和强碱反应，再加入步骤a制得的醚化物，反应得到17β-炔基-17α-羟基取代物；步骤c，17β-炔基-17α-羟基取代物在酸性条件下经水合重排得17α-羟基黄体酮；步骤d，对步骤c得到的产品进行纯化。本发明以4-雄烯二酮为底物经过醚化、炔化、水解3步反应制得17α-羟基黄体酮，总收率达88％以上。

Description

一种17α-羟基黄体酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种17α-羟基黄体酮的制备方法，具体涉及一种由4-雄烯二酮为起始原料生产17α-羟基黄体酮的方法。
背景技术
20世纪60年代之前，我国一直是甾体药物中间体进口大国，自黄鸣龙用国产薯蓣皂素、黄姜为起始物，经双烯生产甾体化合物(4-雄烯二酮、17α-羟基黄体酮、醋酸可的松)开始，由进口大国逐步转型为出口大国。21世纪，由于造纸行业和油脂行业的发展，副产物植物甾醇全球大量积聚，经植物甾醇生产4-雄烯二酮(4-AD)的成本远低于靠传统双烯方法生产的成本。本发明阐述了一种由4-雄烯二酮生产17α-羟基黄体酮的方法。
国内目前生产17α-羟基黄体酮主要是利用汽油从黄姜中提取皂素，后经开环、酰化、氧化、水解、消除5步反应制得双烯，再经过环氧、水解、沃氏氧化、开环、脱溴5反应制得，总收率对皂素仅有44％。因为提取使用大量的汽油，所以成本高，而且在化学反应时高温高压，条件较为苛刻，还使用了重金属和强酸，污染大。
为解决上述问题，现有技术公开了多种通过化学合成制备17α-羟基黄体酮的方法。CN201310107890.1公开了一种17α－羟基黄体酮的合成方法，该方法对雄烯二酮的17位羰基采用丙酮氰醇进行加成得到化合物17α－羟基-17-β氰基雄甾-4-烯-3-酮，对其3-羰基进行保护，再对17α－羟基进行保护，最后进行甲基化、水解得到化合物17α－羟基黄体酮。CN201410122609.6公开了一种17α-羟基黄体酮的合成方法，该方法与CN201310107890.1方法相似，同样以4-雄烯-二酮为起始原料，利用丙酮氰醇对17羰基进行保护，保护3位羰基，保护17位羟基，最后用甲基氯化镁进行甲基化格氏反应，最后水解得到终产物17α-羟基黄体酮。其区别在于采用原甲酸三乙酯保护3位羰基，用乙烯基丁醚保护17位羟基。上述反应引入新的基团，不利于后期溶剂回收，且反应步骤较多，过程复杂，成本较高。
CN 201410331816.2公开了一种制备17α-羟基黄体酮的方法，该方法同样以4-雄烯二酮为初始原料，先以丙酮氰醇对其17位羰基进行保护，再对3位羰基进行缩酮保护，其特征在于将缩酮直接与氯化锌甲烷进行甲基化反应，最后在酸性条件下水解得17α-羟基黄体酮。但该方法需要在溶剂、引发剂溴化锌或氯化锌存在下使金属锌粉与氯甲烷反应生成氯化锌甲烷的步骤，增加了反应步骤和成本。
Issei N(Issei N,Shinichiro F,Hiroaki U.The Synthesis of the CorticoidSide Chain.I.An Improved Method for the Preparation of 17α-Hydroxyprogesterone rom Androst-4-ene-3,17-dione.Bull.Chem.oc.Jpn.，1985,58:978-980)等公开了以雄甾-4-烯-3,17-二酮为原料，在第一步进行特定区域选择性或立体选择性加成17-酮基，第二步在TSOH下，用原酸甲酸三甲酯在乙二醇中处理保护羰基和羟基，之后进行碘甲烷反应等处理，由17β-氰基-17-α-羟基化物(2a)在酸性条件下水合重排合成17α-羟基黄体酮(6)，该合成方法产率较低，仅为69％。
CN 201410281920.5公开了一种达那唑及其中间体的制备方法，具体为以雄甾烯二酮为起始原料，经3位烯醇醚化、17位羰基乙炔化、3位水解化、2位次甲羟化以及肟化制得达那唑，该反应中17位羰基乙炔化采用乙炔进行，其发明目的和最终产物与本发明不同。
发明内容
本发明的目的在于提供一种17α-羟基黄体酮的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种17α-羟基黄体酮的制备方法，该方法包括如下步骤：
步骤a，以原甲酸酯对4-雄烯二酮的3-羰基进行保护得到醚化物；
步骤b，将碳化钙在有机碱条件下与低级醇和强碱反应，再加入步骤a制得的醚化物或将碳化钙在有机碱条件下与低级醇、强碱、步骤a制得的醚化物共同反应，反应得到17β-炔基-17α-羟基取代物；
步骤c，17β-炔基-17α-羟基取代物在酸性条件下经水合重排得17α-羟基黄体酮；
步骤d，对步骤c得到的产品进行纯化。
进一步，步骤a所述原甲酸酯为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；更进一步，为推动反应进行加入催化剂甲苯磺酸(PTS)；反应温度为30-50℃，反应时间为2-6h。
更进一步，步骤a原甲酸酯与4-雄烯二酮的摩尔比为(1.0-5.0):1；催化剂的加入量为底物4-雄烯二酮的0.1-10％(w/w)。
更进一步，步骤b所述碳化钙与强碱、低级醇和醚化物的摩尔比为(2-10)：(1-5)：(2-10)：(0.2-2)；更进一步，所述比例为(5-8)：(2-4)：(5-8)：(0.2-2)；更进一步，所述比例为6.5:3.5:6.5:1。
更进一步，步骤b反应条件为：碳化钙在有机碱条件下与低级醇和强碱在30-50℃反应10-20h，降温至15-30℃，再加入醚化物反应2-7h，得到17β-炔基-17α-羟基取代物；
其中，所述强碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、醇钾/钠中的任意一种，所述醇钾/钠如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；所述低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇中的任意一种；所述有机碱选自乙二胺、三乙胺、二乙胺、四甲基乙二胺中的任意一种。
进一步，步骤d所述纯化方法包括重结晶、过大孔树脂柱纯化等。
反应路线如下：
本发明实现了新技术微生物发酵生产的4-雄烯二酮与传统甾体药物合成的衔接。利用碳化钙代替乙炔应用，工艺路线创新，路线短，成本低，应用性强。本发明以4-雄烯二酮为底物经过醚化、炔化、水解3步反应制得17α-羟基黄体酮，总收率达88％以上。成本仅为国内现有工艺成本的三分之一。反应条件温和，原料易得，安全性高，三废极少，易于产业化生产，具有良好的经济效益和社会效益。
附图说明
图117α-羟基黄体酮氢谱图
图217α-羟基黄体酮质谱图
具体实施方式
实施例1
将无水甲醇(25.0mL)和4-AD(11.50g)投入干燥得反应釜中(反应釜氮气吹干)搅拌，加入原甲酸三甲酯(6.80g)和PTS(0.187g)，40℃搅拌保温4h，取样点板[展开剂＝乙酸乙酯/石油醚(EA/PE)＝2.5/1]无原料后降至室温，加入三乙胺中和pH＝7，降温至-5℃，搅拌1h，过滤，适量冷甲醇淋洗干燥得3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17酮。
将氢氧化钾和碳化钙分别用搅拌机研成粉末，并过50目筛备用，将氢氧化钾(7.75g)，碳化钙(21.00g)，叔丁醇(24.5mL)和乙二胺(65.0mL)加入到500g反应瓶中，40℃保温16h，降温至25℃，加入3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17酮(11.80g)搅拌5h，氮气保护下，缓慢滴加醋酸(54.7mL)、水(300.00mL)、浓硫酸(4.4mL)，控制温度小于25℃，搅拌过夜，冲入大量水，搅拌2h，过滤得产品。再用乙醇(220.0mL)重结晶得到结晶，干燥得到17α-羟基黄体酮10.15g；收率88.3％(对4-AD计)。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)：δ＝5.63(s,1H,H-C＝C),5.25(s,1H,17-OH),2.53(dt,J＝13.2,3.1Hz,1H,16b-H),2.39(dt,J＝14.9,3.4Hz,2H:overlap of 6b-Hax and 2b-Hax),2.24(dt,J＝13.3,2.2Hz,1H,6a-Heq),2.15(dt,J＝13.3,2.2Hz,1H,2a-Heq),2.08(s,3H,21-CH3),1.96(dq,J＝13.3,2.3Hz,1H,1b-Heq),1.79(m,1H,7b-Heq),1.66-1.75(m,2H,overlap of 12b-Heq and14-H),1.51-1.66(m,4H,overlap of 15a-H,1a-Hax,8-H,and 11a-Heq),1.30-1.50(m,3H,overlap of 16a-H,11b-Hax,and 12a-Hax),1.23(m,1H,15b-H),1.12(s,3H,19-CH3),0.99(dq,J＝11.8,2.9Hz,1H,7a-Hax),0.88(dt,J＝11.9,3.1Hz,9-H),0.53(s,3H,18-CH3)。波谱图见图1。
MS m/z calcd for C21H30O3[M+H]+330.2,found 331.0，波谱图见图2。
与文献公开的数据一致，鉴定为17α-羟基黄体酮。
实施例2
将无水乙醇(25.0mL)和4-AD(11.00g)投入干燥得反应釜中(反应釜氮气吹干)搅拌，加入原甲酸三乙酯(7.80g)和PTS(0.187g)，40℃搅拌保温4h，取样点板(展开剂＝EA/PE＝2.5/1)无原料后降至室温，加入三乙胺中和pH＝7，降温至-5℃，搅拌1h，过滤，适量冷甲醇淋洗干燥得3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17酮。
将氢氧化钾和碳化钙分别用搅拌机研成粉末，并过80目筛备用，将氢氧化钾(7.75g)，碳化钙(21.00g)，叔丁醇(24.5mL)和乙二胺(65.0mL)加入到500g反应瓶中，40℃保温16h，降温至25℃，加入3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17酮(11.80g)搅拌5h，氮气保护下，缓慢滴加醋酸(54.5mL)、水(300.00mL)、浓硫酸(4.4mL)，控制温度小于25℃，搅拌过夜，冲入大量水，搅拌2h，过滤得产品。再用乙醇(220.00mL)重结晶得到结晶，干燥得到17α-羟基黄体酮9.70g，纯度大于99.5％；收率88.1％(对4-AD计)。
实施例3
将无水甲醇(25.0mL)和4-AD(10.00g)投入干燥得反应釜中(反应釜氮气吹干)搅拌，加入原甲酸三甲酯(6.80g)和PTS(0.187g)，40℃搅拌保温4h，取样点板(展开剂＝EA/PE＝2.5/1)无原料后降至室温，加入三乙胺中和pH＝7，降温至-5℃，搅拌1h，过滤，适量冷甲醇淋洗干燥得3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17酮。
将氢氧化钠和碳化钙分别用搅拌机研成粉末，并过50目筛备用，将氢氧化钠(5.85g)，碳化钙(21.00g)，丙醇(19.6mL)和二乙胺(70.0mL)加入到500g反应瓶中，40℃保温16h，降温至25℃，加入3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17酮搅拌5h，氮气保护下，缓慢滴加醋酸、水、浓硫酸，控制温度小于25℃，搅拌过夜，冲入大量水，搅拌2h，过滤得产品。再用乙醇重结晶得到结晶，干燥得到17α-羟基黄体酮8.88g，纯度大于99.5％，收率88.8％(对4-AD计)。
实施例4
将无水乙醇(25.0mL)和4-AD(11.00g)投入干燥得反应釜中(反应釜氮气吹干)搅拌，加入原甲酸三乙酯(7.80g)和PTS，40℃搅拌保温4h，取样点板(展开剂＝EA/PE＝2.5/1)无原料后降至室温，加入三乙胺中和pH＝7，降温至-5℃，搅拌1h，过滤，适量冷甲醇淋洗干燥得3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17酮。
将叔丁醇钾和碳化钙分别用搅拌机研成粉末，并过80目筛备用，将叔丁醇钾(14.5g)，碳化钙(21.00g)，乙醇(15.0mL)和三乙胺(78.0mL)加入到500g反应瓶中，40℃保温16h，降温至25℃，加入3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17酮搅拌5h，氮气保护下，缓慢滴加醋酸、水、浓硫酸，控制温度小于25℃，搅拌过夜，冲入大量水，搅拌2h，过滤得产品。再用乙醇重结晶得到结晶，干燥得到17α-羟基黄体酮9.81g，纯度大于99.5％，收率89.2％(对4-AD计)。
实施例5
将无水甲醇(25.0mL)和4-AD(11.50g)投入干燥得反应釜中(反应釜氮气吹干)搅拌，加入原甲酸三甲酯(6.80g)和PTS(0.187g)，40℃搅拌保温4h，取样点板[展开剂＝乙酸乙酯/石油醚(EA/PE)＝2.5/1]无原料后降至室温，加入三乙胺中和pH＝7，降温至-5℃，搅拌1h，过滤，适量冷甲醇淋洗干燥得3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17酮。
将氢氧化钾和碳化钙分别用搅拌机研成粉末，并过50目筛备用，将氢氧化钾(7.75g)，碳化钙(21.00g)，叔丁醇(24.5mL)和乙二胺(65.0mL)加入到500g反应瓶中，再加入3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17酮(11.80g)搅拌35h，氮气保护下，缓慢滴加醋酸(54.7mL)、水(300.00mL)、浓硫酸(4.4mL)，控制温度小于25℃，搅拌过夜，冲入大量水，搅拌2h，过滤得产品。再用乙醇(220.0mL)重结晶得到结晶，干燥得到17α-羟基黄体酮10.12g；收率88.1％(对4-AD计)。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)：δ＝5.63(s,1H,H-C＝C),5.25(s,1H,17-OH),2.53(dt,J＝13.2,3.1Hz,1H,16b-H),2.39(dt,J＝14.9,3.4Hz,2H:overlap of 6b-Hax and 2b-Hax),2.24(dt,J＝13.3,2.2Hz,1H,6a-Heq),2.15(dt,J＝13.3,2.2Hz,1H,2a-Heq),2.08(s,3H,21-CH3),1.96(dq,J＝13.3,2.3Hz,1H,1b-Heq),1.79(m,1H,7b-Heq),1.66-1.75(m,2H,overlap of 12b-Heq and 14-H),1.51-1.66(m,4H,overlap of 15a-H,1a-Hax,8-H,and 11a-Heq),1.30-1.50(m,3H,overlap of 16a-H,11b-Hax,and 12a-Hax),1.23(m,1H,15b-H),1.12(s,3H,19-CH3),0.99(dq,J＝11.8,2.9Hz,1H,7a-Hax),0.88(dt,J＝11.9,3.1Hz,9-H),0.53(s,3H,18-CH3)。波谱图见图1。
MS m/z calcd for C21H30O3[M+H]+330.2,found 331.0，波谱图见图2。

Claims (7)

1.一种17α-羟基黄体酮的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
步骤a，以原甲酸酯对4-雄烯二酮的3-羰基进行保护得到醚化物；
步骤b，将碳化钙在有机碱条件下与低级醇和强碱反应，再加入步骤a制得的醚化物，或将碳化钙在有机碱条件下与低级醇、强碱、步骤a制得的醚化物共同反应，反应得到17β-炔基-17α-羟基取代物；
步骤c，17β-炔基-17α-羟基取代物在酸性条件下经水合重排得17α-羟基黄体酮；
步骤d，对步骤c得到的产品进行纯化。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a所述原甲酸酯为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中加入催化剂甲苯磺酸；反应温度为30-50℃，反应时间为2-6h。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中碳化钙、强碱、低级醇和醚化物的摩尔比为(2-10)：(1-5)：(2-10)：(0.2-2)。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述碳化钙、强碱、低级醇和醚化物的摩尔比6.5:3.5:6.5:1。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b反应条件为：碳化钙在有机碱条件下与低级醇和强碱在30-50℃反应10-20h，降温至15-30℃，再加入醚化物反应2-7h，得到17β-炔基-17α-羟基取代物。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b所述强碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、醇钾或醇钠中的任意一种，所述醇钾或醇钠如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；所述低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇中的任意一种；所述有机碱选自乙二胺、三乙胺、二乙胺、四甲基乙二胺中的任意一种。
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