CN104725460B - 雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮的制备方法 - Google Patents

雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提出一种雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮的制备方法，以雄甾-5-烯-3α-羟基-17-酮为原料，经3-位保护、环氧化、环氧开环、6,19-位环合/3-位水解、氧化-脱水五步反应，制得雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮。本发明对甾体药物合成过程中产生的副产物(废弃物)进行了有效利用，减少了环境污染，获得了甾体药物合成过程中所需的重要中间体雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮。本制备方法收率高，价格低廉。

Description

雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮的制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物制备技术领域，具体涉及雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮的制备方法。
背景技术
化合物雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮是制备19-羟基甾体及19-去甲甾体化合物的重要中间体，在计划生育药物制备中显示了重要的应用价值，如抗早孕药物米非司酮，避孕药物炔诺酮系列、特拉司酮、诺孕美特等。
过去几十年来，19-羟基甾体及19-去甲甾体化合物在工业上大多以孕甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯(俗称双烯醇酮醋酸酯)为原料，经酮肟的贝克曼重排得到重要中间体雄甾-5-烯-17-酮-3-醇醋酸酯(俗称重排物)。
以重排物进行5,6-位加成生成相应的5α-氯(或溴)-雄甾-6β,19-环氧-3-醇-17-酮，再经氧化、消除得到雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮，然后经开环、氧化、脱羧等步骤即可实现19-羟基甾体及系列19-去甲甾体化合物合成。
CN101948495报道了19-去甲-雄甾-4-烯-3,17-二酮的合成方法，其中涉及以5α-氯-雄甾-6β,19-环氧-3β-醇-17-酮经催化量2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物氧化，得到中间体5α-氯-雄甾-6β,19-环氧-3,17-二酮，进而在碱性条件下脱氯化氢得到雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮的步骤。
CN102443038报道了6β,19-环氧-雄甾-4-烯-3,17-二酮的制备方法，重排物在酸存在下与溴代试剂或氯代试剂发生溴醇化或氯醇化反应，生成5α-溴-雄甾-6β-羟基-17-酮-3β-醇醋酸酯或5α-氯-雄甾-6β-羟基-17-酮-3β-醇醋酸酯，然后在光照条件下环合得到5α-溴-雄甾-6β,19-环氧-3β-羟基-17-酮或5α-氯-雄甾-6β,19-环氧-3β-羟基-17-酮，进而氧化得到5α-溴-雄甾-6β,19-环氧-3,17-二酮或5α-氯-雄甾-6β,19-环氧-3,17-二酮，最后在碱存在下消除卤化氢得到雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮。
双烯醇酮醋酸酯来源于天然产物薯蓣皂素,而薯蓣皂素提取自植物黄山药，由于黄山药不仅生产周期需三年左右，而且在提取薯蓣皂素的过程中会产生严重的环境污染；随着近年来环境压力的不断加剧，薯蓣皂素价格也随之不断飙升。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供制备雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮的方法。本发明通过以下技术方案解决现有雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮制备中存在的原料价格昂贵以及原料获得过程中的环境问题。
本发明提出的雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮的制备方法，以雄甾-5-烯-3α-羟基-17-酮为原料，经3-位保护、环氧化、环氧开环、6,19-位环合/3-位水解、氧化-脱水五步反应，制得雄甾-4-烯-6β19-环氧-317-二酮；所述反应过程如以下所示：
本发明包括如下步骤：
(1)所述3-位保护步骤中，在反应容器中加入雄甾-5-烯-3α-羟基-17-酮、甲苯、醋酐，吡啶进行反应，得到雄甾-5-烯-17-酮-3α-醇醋酸酯；
(2)所述环氧化步骤中，在反应容器中加入雄甾-5-烯-17-酮-3α-醇醋酸酯、二氯甲烷、叔丁醇、饱和硫酸铜溶液和水，加入高锰酸钾，经环氧化反应，得到雄甾-5α,6α-环氧-17-酮-3α-醇醋酸酯；
(3)所述环氧开环步骤中，在反应容器中加入雄甾-5α,6α-环氧-17-酮-3α-醇醋酸酯、丙酮，加入盐酸，再加入碳酸氢钠，经环氧开环反应，得到雄甾-5α,6β-二羟基-17-酮-3α-醇醋酸酯；
(4)所述6,19-位环合/3-位水解步骤中，在反应容器中加入雄甾-5α,6β-二羟基-17-酮-3α-醇醋酸酯、二溴海因、无水碳酸钠、过氧化苯甲酰、碘、苯，加入硫代硫酸钠，静置分层，有机层加入氢氧化钾和乙醇回流反应，调pH值中性后，得到3α,5α-二羟基雄甾-6β,19-环氧-17-酮；
(5)所述氧化-脱水步骤中，在反应容器内加入3α,5α-二羟基雄甾-6β,19-环氧-17-酮，丙酮，滴加氧化剂，再滴加亚硫酸氢钠，调pH值为中性后，得到雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮。
其中，所述原料雄甾-5-烯-3α-羟基-17-酮为甾体药物制造过程中产生的副产物残渣经分离纯化获得的雄甾-5-烯-3α-羟基-17-酮。
其中，所述3-位保护步骤中，雄甾-5-烯-3α-羟基-17-酮：甲苯：醋酐：吡啶质量比为10：28～58：15～35：3～12。
所述环氧化步骤中，雄甾-5-烯-17-酮-3α-醇醋酸酯：二氯甲烷：叔丁醇：高锰酸钾重量比为10：100～200：25～45：3～6。
所述环氧开环步骤中，雄甾-5α,6α-环氧-17-酮-3α-醇醋酸酯：丙酮：盐酸重量比为40：250～450：3～7。
所述6,19-位环合/3-位水解步骤中，雄甾-5α,6β-二羟基-17-酮-3α-醇醋酸酯：二溴海因：无水碳酸钠：过氧化苯甲酰：碘：苯：氢氧化钾：乙醇重量比为100：45～60：45～60：8～11：7～12：1200～1800：20～45：150～250。
所述氧化-脱水步骤中，3α,5α-二羟基雄甾-6β,19-环氧-17-酮：丙酮：氧化剂重量比为1：9～18：18～22。
现详细说明本发明雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮的合成方法，包括以下步骤：
第一步，3-位保护
单口瓶中加入雄甾-5-烯-3α-羟基-17-酮、甲苯、醋酐，吡啶，回流反应3～5小时。回收甲苯，加水搅拌30min，抽滤、烘干得雄甾-5-烯-17-酮-3α-醇醋酸酯。
上述第一步中，雄甾-5-烯-3α-羟基-17-酮：甲苯：醋酐：吡啶质量比为10：28～58：15～35：3～12。优选地，所述雄甾-5-烯-3α-羟基-17-酮：甲苯：醋酐：吡啶质量比为2：8～10：2～3：1～2。
第二步，环氧化
三口烧瓶中加入雄甾-5-烯-17-酮-3α-醇醋酸酯、二氯甲烷、叔丁醇、饱和硫酸铜溶液和水，回流，加入高锰酸钾粉末，回流反应12～20h。反应结束后抽滤，用二氯甲烷漂洗。合并滤液用水洗三次，回收二氯甲烷，加入甲醇回流30分钟，冷却后抽滤、烘干得雄甾-5α,6α-环氧-17-酮-3α-醇醋酸酯。
上述第二步中，雄甾-5-烯-17-酮-3α-醇醋酸酯：二氯甲烷：叔丁醇：高锰酸钾重量比为10：100～200：25～45：3～6。优选地，所述雄甾-5-烯-17-酮-3α-醇醋酸酯：二氯甲烷：叔丁醇：高锰酸钾重量比为2：28～32：6～8：1。
第三步，环氧开环
三口瓶中加入雄甾-5α,6α-环氧-17-酮-3α-醇醋酸酯、丙酮、降温至0℃加入10％盐酸，保温1～3h，加入碳酸氢钠调pH中性后浓缩干丙酮，加水搅拌30min，抽滤、烘干得雄甾-5α,6β-二羟基-17-酮-3α-醇醋酸酯。
上述第三步中，雄甾-5α,6α-环氧-17-酮-3α-醇醋酸酯：丙酮：盐酸重量比为40：250～450：3～7。优选地，所述雄甾-5α,6α-环氧-17-酮-3α-醇醋酸酯：丙酮：盐酸重量比为8：60～80：1。
第四步，6,19-位环合/3-位水解
三口瓶内依次加入雄甾-5α,6β-二羟基-17-酮-3α-醇醋酸酯、二溴海因、无水碳酸钠、过氧化苯甲酰、碘、苯。回流5～7小时，反应结束后降温至30℃，加入硫代硫酸钠的水溶液搅拌30min，静置分层，有机层加入氢氧化钾和乙醇回流反应45min，用醋酸调pH值中性后分层，有机层回收溶剂后抽滤、水洗、烘干得固体3α,5α-二羟基雄甾-6β,19-环氧-17-酮。
上述第四步中，雄甾-5α,6β-二羟基-17-酮-3α-醇醋酸酯：二溴海因：无水碳酸钠：过氧化苯甲酰：碘：苯：氢氧化钾：乙醇重量比为100：45～60：45～60：8～11：7～12：1200～1800：20～45：150～250。优选地，所述雄甾-5α,6β-二羟基-17-酮-3α-醇醋酸酯：二溴海因：无水碳酸钠：过氧化苯甲酰：碘：苯：氢氧化钾：乙醇重量比为10：5：5：1：1：130～150：3：20～25。
第五步，氧化-脱水
三口瓶内加入3α,5α-二羟基雄甾-6β,19-环氧-17-酮，丙酮，降温至10℃，滴加氧化剂，滴加结束保温1h，然后滴加20％亚硫酸氢钠水溶至过量氧化剂被消耗。减回收丙酮后加水抽滤、水洗，滤饼加入丙酮，浓硫酸，搅拌24h，用10％氢氧化钠溶液调pH为中性，回收丙酮后加水，抽滤、水洗、烘干得淡黄色结晶固体雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮。
上述第五步中，3α,5α-二羟基雄甾-6β,19-环氧-17-酮：丙酮：氧化剂重量比为1：9～18：18～22。优选地，所述3α,5α-二羟基雄甾-6β,19-环氧-17-酮：丙酮：氧化剂重量比为1：10～15：2。
本发明对甾体药物合成过程中产生的副产物(废弃物)进行了有效利用，不仅减少了环境污染，而且获得了甾体药物合成过程中所需的重要中间体雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮，本制备方法收率高，价格低廉。
附图说明
图1所示为实施例中制备的雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮的核磁共振氢谱图(400MHz，CDCl3)。
图2所示为实施例中制备的雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮的核磁共振碳谱图(100MHz，CDCl3)
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1：制备雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮的方法
以19-去甲雄甾-4-烯-3,17-二酮生产过程中产生的的副产物雄甾-5-烯-3α-羟基-17-酮为起始原料，经3-位保护、环氧化、环氧开环、6,19-位环合/3-位水解、氧化-脱水五步反应制得雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮。具体包括以下步骤：
第一步：3-位保护
单口瓶中加入雄甾-5-烯-3α-羟基-17-酮50g、甲苯250ml、醋酐50ml，吡啶25ml，回流反应3～5小时。回收甲苯，加300ml水搅拌30min，抽滤、烘干得56g雄甾-5-烯-17-酮-3α-醇醋酸酯。收率：98％。
第二步：环氧化
三口烧瓶中加入50g雄甾-5-烯-17-酮-3α-醇醋酸酯、650ml二氯甲烷、150ml叔丁醇、饱和硫酸铜溶液100ml和水100ml，回流，加入高锰酸钾粉末25g,回流反应12～20h。反应结束后抽滤，用100ml二氯甲烷漂洗。合并滤液用水洗三次，回收二氯甲烷，加入75ml甲醇回流30分钟，冷却后抽滤、烘干得43g雄甾-5α,6α-环氧-17-酮-3α-醇醋酸酯。收率：82％。
第三步：环氧开环
三口瓶中加入40g雄甾-5α,6α-环氧-17-酮-3α-醇醋酸酯、400ml丙酮、降温至0℃加入10％盐酸5ml，保温1～3h，加入碳酸氢钠3.2g调pH中性后浓缩干丙酮，加水300ml搅拌30min，抽滤、烘干得41.2g雄甾-5α,6β-二羟基-17-酮-3α-醇醋酸酯。收率：98％。
第四步：6,19-位环合/3-位水解
三口瓶内依次加入40g雄甾-5α,6β-二羟基-17-酮-3α-醇醋酸酯、二溴海因20g、无水碳酸钠20g、过氧化苯甲酰4g、碘4g、苯600ml。回流5～7小时，反应结束后降温至30℃，加入硫代硫酸钠的水溶液(12g硫代硫酸钠/200ml水)搅拌30min，静置分层，有机层加入12g氢氧化钾和100ml乙醇回流反应45min，用醋酸调pH值中性后分层，有机层回收溶剂后抽滤、水洗、烘干得28g固体3α,5α-二羟基雄甾-6β,19-环氧-17-酮。收率：80％。
第五步：氧化-脱水
三口瓶内加入30g3α,5α-二羟基雄甾-6β,19-环氧-17-酮，丙酮450ml，降温至10℃，滴加氧化剂60g(氧化剂配比为铬酐/水/硫酸＝1/2.7/1.67)，滴加结束保温1h，然后滴加20％亚硫酸氢钠水溶至过量氧化剂被消耗。减回收丙酮后加水300ml抽滤、水洗，滤饼加入丙酮360ml，浓硫酸9ml，搅拌24h，用10％氢氧化钠溶液调pH为中性，回收丙酮后加水300ml，抽滤、水洗、烘干得23g淡黄色结晶固体雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮。收率：82％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.83(s,1H),4.75(d,1H,J＝4.7Hz),4.23(d,1H,J＝8.2Hz),3.54(d,1H,J＝8.2Hz),2.50-2.35(m,3H),2.27-2.17(m,2H),2.14-2.00(m,2H),1.93-1.83(m,3H),1.80-1.74(m,1H),1.70-1.59(m,2H),1.56-1.43(m,2H),1.41-1.32(m,2H),0.97(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ219.35,198.42,171.09,115.14,76.84,75.60,50.12,49.66,48.32,45.85,39.87,35.59,33.46,33.12,31.07,26.46,23.19,21.48,14.08.HRMS(ESI):calcd301.1807forC19H25O3[M+H]+,found301.1809.
本发明属于甾体药物生产过程绿色化范畴，以来源于甾体药物生产过程中产生的的副产物残渣(废弃物)、经分离纯化获得的雄甾-5-烯-3α-羟基-17-酮为原料，经五步反应高效制得雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮，不仅可作为甾体药物制造过程中的重要中间体，而且减少了环境污染，具有重要的经济价值和社会意义。

Claims (7)

1.一种雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮的制备方法，其特征在于，以雄甾-5-烯-3α-羟基-17-酮为原料，经3-位保护、环氧化、环氧开环、6,19-位环合/3-位水解、氧化-脱水五步反应，制得雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮；所述反应过程如以下所示：
所述方法包括如下步骤：
(1)所述3-位保护步骤中，在反应容器中加入雄甾-5-烯-3α-羟基-17-酮、甲苯、醋酐，吡啶进行反应，得到雄甾-5-烯-17-酮-3α-醇醋酸酯；
(2)所述环氧化步骤中，在反应容器中加入雄甾-5-烯-17-酮-3α-醇醋酸酯、二氯甲烷、叔丁醇、饱和硫酸铜溶液和水，加入高锰酸钾，经环氧化反应，得到雄甾-5α,6α-环氧-17-酮-3α-醇醋酸酯；
(3)所述环氧开环步骤中，在反应容器中加入雄甾-5α,6α-环氧-17-酮-3α-醇醋酸酯、丙酮，加入盐酸，再加入碳酸氢钠，经环氧开环反应，得到雄甾-5α,6β-二羟基-17-酮-3α-醇醋酸酯；
(4)所述6,19-位环合/3-位水解步骤中，在反应容器中加入雄甾-5α,6β-二羟基-17-酮-3α-醇醋酸酯、二溴海因、无水碳酸钠、过氧化苯甲酰、碘、苯，加入硫代硫酸钠，静置分层，有机层加入氢氧化钾和乙醇回流反应，调pH值中性后，得到3α,5α-二羟基雄甾-6β,19-环氧-17-酮；
(5)所述氧化-脱水步骤中，在反应容器内加入3α,5α-二羟基雄甾-6β,19-环氧-17-酮，丙酮，滴加氧化剂，再滴加亚硫酸氢钠，调pH值为中性后，得到雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原料雄甾-5-烯-3α-羟基-17-酮为甾体药物制造过程中产生的副产物残渣经分离纯化获得的雄甾-5-烯-3α-羟基-17-酮。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述3-位保护步骤中，雄甾-5-烯-3α-羟基-17-酮：甲苯：醋酐：吡啶质量比为10：28～58：15～35：3～12。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环氧化步骤中，雄甾-5-烯-17-酮-3α-醇醋酸酯：二氯甲烷：叔丁醇：高锰酸钾重量比为10：100～200：25～45：3～6。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环氧开环步骤中，雄甾-5α,6α-环氧-17-酮-3α-醇醋酸酯：丙酮：盐酸重量比为40：250～450：3～7。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述6,19-位环合/3-位水解步骤中，雄甾-5α,6β-二羟基-17-酮-3α-醇醋酸酯：二溴海因：无水碳酸钠：过氧化苯甲酰：碘：苯：氢氧化钾：乙醇重量比为100：45～60：45～60：8～11：7～12：1200～1800：20～45：150～250。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化-脱水步骤中，3α,5α-二羟基雄甾-6β,19-环氧-17-酮：丙酮：氧化剂重量比为1：9～18：18～22。
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