CN105503986A - 一种醋酸泼尼松龙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种醋酸泼尼松龙的制备方法，包括：以醋酸泼尼松为原料，依次经3、20-位酮基保护反应和11-位酮基还原反应、21-位羟基酯化反应、3、20-位酮基脱保护反应得到醋酸泼尼松龙。本发明提供了一种先酯化、再脱保护的新的合成路线，在脱保护工序革去了亚硝化淬灭反应和树脂水解反应，大幅简化了工艺流程，降低了生产成本，适合工业规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种醋酸泼尼松龙的制备方法。
背景技术
醋酸泼尼松龙（11β、17α、21-三羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯）的结构式为：
醋酸泼尼松龙为糖皮质激素药物，可外用于治疗过敏性、非感染性皮肤病和一些增生性皮肤疾患，也可用于治疗过敏性与自身免疫性炎症疾病，胶原性疾病等。醋酸泼尼松龙是合成泼尼松龙和其他甾体药物的重要中间体，在甾体药物领域应用极为广泛。
醋酸泼尼松龙传统的制备方法分为生物转化和化学合成两钟，具体为：
⑴、以醋酸氢化可的松为转化底物，节杆菌发酵法制备醋酸泼尼松龙，转化反应式为：
中国专利CN200710060202.5、CN200810152878.1等采用上述微生物转化法进行制备。该制备方法存在底物醋酸氢化可的松成本高、底物投料浓度低（投料浓度为5～8g/L）、生产周期长（菌种培养和转化周期为58～84小时）、后处理过程分离纯化困难等不足。
⑵、以17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮为原料，经溴化、脱溴、上碘、置换制备得到醋酸泼尼松龙。合成工艺路线为：
中国专利CN200710061258.2采用上述工艺路线制备醋酸泼尼松龙。该制备方法存在脱溴反应中使用到金属铬，容易在产品中引入重金属；上碘反应需要用到贵重原料单质碘，且上碘产物不稳定，生产过程中存在坏料风险等弊端。
⑶、以17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮为原料，经溴化、还原、溴代、置换制备得到醋酸泼尼松龙。合成工艺路线为：
中国专利CN201310348285.3采用上述工艺路线制备醋酸泼尼松龙，该制备方法避免使用了金属铬和单质碘，中间体稳定性也得到提高；但在还原反应中使用到金属锌，同样会在产品中引入重金属，而且在还原、溴代、置换等多步反应中需要使用到低沸溶剂乙醚，不利于在气温较高的夏季进行生产，存在较大的安全隐患。
⑷以醋酸泼尼松为原料，经3位和20位酮基缩氨基脲保护、11位酮基还原、3位和20位脱保护、21-位酯化的方法制备得到醋酸泼尼松龙。合成工艺路线为：
中国专利CN00136583.5采用上述工艺路线制备得到醋酸泼尼松龙中间体还原物，该制备工艺采用缩氨基脲保护和还原两步反应以“一锅法”方式完成，但专利方法未提及整个工艺路线的关键步骤脱保护反应。在关键工序3位和20位脱保护反应中，传统制备技术是先于亚硝酸钠溶液和盐酸溶液的体系进行反应得到亚硝化物，再进行树脂水解进一步纯化去除杂质后得到泼尼松龙。之所以采用亚硝化和树脂水解相结合的脱保护反应方式，是由于强酸性条件下对甾环结构的破坏作用较强，需要通过加入树脂水解的反应方式去除亚硝化反应过程中产生的大量杂质和改善产品外观。脱保护工序反应产物在酸性溶剂体系较大的溶解度以及增加的树脂水解步骤势必影响该工序的收率水平，脱保护工序的亚硝化和树脂水解两步反应质量总收率仅为55%～60%，该工序的收率短板使得醋酸泼尼松龙的生产成本居高不下。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种醋酸泼尼松龙的制备方法。本方法以醋酸泼尼松为初始原料，通过采用新的合成路线，省去了脱保护工序的淬灭反应和树脂水解反应，简化了工艺流程，缩短了生产周期，提高了关键工序的收率水平，降低了生产成本低，适合工业规模化生产。
本发明的技术方案是采用如下工艺路线实现的：
本发明的方法具体包括如下步骤：
⑴、3、20-位酮基保护和11-位酮基还原
以醋酸泼尼松为起始原料在盐酸氨基脲和四氢铝锂的作用下，采用甲醇作为溶剂下进行3、20-位酮基保护反应和11-位酮基还原反应，反应完毕，过滤，减压浓缩，水析降温，过滤，水洗涤至中性，干燥得到还原物；
⑵、21-位羟基酯化
将步骤⑴得到的还原物在乙酸酐的作用下，采用碱金属乙酸盐作为催化剂进行21-位酯化反应，反应完毕，蒸除溶剂降温，过滤，干燥得到酯化物；
⑶、3、20-位酮基脱保护
将步骤⑵得到的酯化物加入盐酸、水与三氯甲烷均匀混合的溶液中，搅拌溶清，滴加亚硝酸钠水溶液，反应完毕，降温，过滤，水洗涤至中性，在所得滤饼中加入醇类溶剂，升温回流后，降温过滤，干燥得到醋酸泼尼松龙粗品，粗品重结晶得到醋酸泼尼松龙。
步骤⑵所用的碱金属乙酸盐为乙酸钠或乙酸钾。
步骤⑶所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.在脱保护反应前，先将21-位羟基进行酯化反应后再进行脱保护反应。这样增大了脱保护反应底物和反应产物在酸性溶剂体系的稳定性；通过改变脱保护反应的底物结构，有效降低脱保护反应产物在溶剂体系的溶解性，有助于促进醋酸泼尼松龙粗品结晶的析出；
2.在脱保护反应后处理中不需要加入淬灭试剂，避免了因淬灭反应所引发的副产物的生成，提高了产品纯度，降低了生产成本；
3.在脱保护工序省去了树脂水解反应，缩短了生产周期，降低了生产成本；
4.本发明通过采用新的工艺路线，脱保护工序革去了亚硝化淬灭反应和树脂水解反应，大幅简化了工艺流程，缩短了生产周期，脱保护反应质量收率较现有技术水平有着较大幅度的提升，适合工业规模化生产。
具体实施方式
为了简单和清楚的目的，下文恰当地省略了公知常规生产方法的描述，以免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。
以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。
以醋酸泼尼松龙中间体—还原物为起始物（该起始物以醋酸泼尼松为原料，依据中国专利CN00136583.5：《泼尼松龙缩合还原物的生产工艺方法》公开的方法制得），依次进行下述步骤，制备醋酸泼尼松龙。
实施例一
依次向反应瓶中加入750ml丙酮、30g醋酸泼尼松龙中间体还原物、12g乙酸钠、50ml乙酸酐、8ml乙酸，升温回流反应4小时。TLC显示反应完全，常压蒸馏回收大部分溶剂，再减压蒸干溶剂，降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，过滤，干燥得到32.0g酯化物。
将30g酯化物投入由150ml质量百分比浓度为36%的盐酸、240ml水、15ml三氯甲烷配制的溶液，于25℃～30℃搅拌30分钟溶清。降温，于18℃～22℃滴加由30g亚硝酸钠和1050ml水配制的溶液。加毕，继续于18℃～22℃反应3小时。TLC显示反应完全，降温至0℃，于0℃～5℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗至中性，向所得滤饼中加入45ml甲醇升温回流30分钟，降温，于-5℃～0℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，干燥得到21.6g醋酸泼尼松龙粗品。醋酸泼尼松龙粗品再于乙醇中脱色精制得到19.3g醋酸泼尼松龙，HPLC纯度98.8%。
实施例二
依次向反应瓶中加入750ml丙酮、30g醋酸泼尼松龙中间体还原物、15g乙酸钾、51ml乙酸酐、9ml乙酸，升温回流反应4.5小时。TLC显示反应完全，常压蒸馏回收大部分溶剂，再减压蒸干溶剂，降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，过滤，干燥得到31.9g酯化物。
将30g酯化物投入由150ml质量百分比浓度为36%的盐酸、240ml水、15ml三氯甲烷配制的溶液，于25℃～30℃搅拌30分钟溶清。降温，于18℃～22℃滴加由30g亚硝酸钠和1050ml水配制的溶液。加毕，继续于18℃～22℃反应3小时。TLC显示反应完全，降温至0℃，于0℃～5℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗至中性，向所得滤饼中加入30ml乙醇升温回流30分钟，降温，于-5℃～0℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，干燥得到21.8g醋酸泼尼松龙粗品。醋酸泼尼松龙粗品再于乙醇中脱色精制得到19.5g醋酸泼尼松龙，HPLC纯度99.0%。
Claims (3)
1.一种醋酸泼尼松龙的制备方法，包括如下步骤：
该工艺路线由以下反应步骤构成：
⑴、3、20-位酮基保护和11-位酮基还原
以醋酸泼尼松为起始原料在盐酸氨基脲和四氢铝锂的作用下，采用甲醇作为溶剂下进行3、20-位酮基保护反应和11-位酮基还原反应，反应完毕，过滤，减压浓缩，水析降温，过滤，水洗涤至中性，干燥得到还原物；
⑵、21-位羟基酯化
将步骤⑴得到的还原物在乙酸酐的作用下，采用碱金属乙酸盐作为催化剂进行21-位酯化反应，反应完毕，蒸除溶剂降温，过滤，干燥得到酯化物；
⑶、3、20-位酮基脱保护
将步骤⑵得到的酯化物加入盐酸、水与三氯甲烷均匀混合的溶液中，搅拌溶清，滴加亚硝酸钠水溶液，反应完毕，降温，过滤，水洗涤至中性，在所得滤饼中加入醇类溶剂，升温回流后，降温过滤，干燥得到醋酸泼尼松龙粗品，粗品重结晶得到醋酸泼尼松龙。
2.根据权利要求1所述的一种醋酸泼尼松龙的制备方法，其特征在于：反应步骤⑵中，所用的碱金属乙酸盐为乙酸钠或乙酸钾。
3.根据权利要求1所述的一种醋酸泼尼松龙的制备方法，其特征在于：反应步骤⑶中，所用的醇类溶剂为甲醇或乙醇。
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