CN105367618A - 氢化可的松的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氢化可的松的制备方法,包括:以醋酸可的松为原料,依次经3、20-位酮基保护反应、11-位酮基还原反应、21-位羟基酯化反应、3、20-位酮基脱保护反应、21-位乙酸酯水解反应得到氢化可的松。本发明提供了一种先酯化、再脱保护的新的合成路线,大幅度提高了反应的选择性、脱保护反应产物更易于析出,避免了传统脱保护反应工艺过程中繁琐的大量溶剂多次萃取的后处理方式,同时避免了传统工艺后处理中淬灭反应引发的副反应;酯水解反应在混合溶剂和惰性气体保护下完成,避免在水解反应产生副产物。本发明工艺路线新颖,操作过程简捷、生产成本低,适合工业规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域,具体涉及氢化可的松的制备方法。
背景技术
氢化可的松(11β、17α、21-三羟基-孕甾-4烯-3,20-二酮)的结构式为:
。
氢化可的松属于肾上腺皮质激素药物,具有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等多种药理作用。甾体化合物结构中的11β-羟基是抗炎药物必须的基团,在氢化可的松的制备过程中如何引入11β-羟基是整个工艺的关键步骤,现有工艺主要有微生物转化法和化学法两种。国内普遍采用犁头霉为氧化菌种,通过一步微生物转化在底物RSA上引入11β-羟基。该工艺存在转化率低,副产物种类多、比例高,投料浓度低等缺陷;与其相比,微生物法引入11α-羟基具有转化率高,转化专一性强,底物投料浓度相对较高等优点;由于11α-羟基不具有抗炎活性,需要通过化学法转变为11β-羟基。化学法主要有氧化—还原法:先将11α-羟基氧化为11-酮基,再通过选择性还原得到;化学法主要还有消除—卤素加成—还原法:先将11α-羟基进行消除得到△9(11),再通过上卤、脱卤得到,该方法的关键需要控制在消除反应时生成副产物△11(12)。
氧化—还原法制备氢化可的松的现有技术是以醋酸可的松为起始原料,通过3位和20位酮基缩氨基脲保护、11位酮基还原、3位和20位脱保护的方法进行制备。在其中的3位和20位脱保护反应中,传统工艺用亚硝酸钠溶液和盐酸溶液的体系进行反应,反应完全后用尿素作为淬灭试剂,氯仿多次萃取(一般为14~18次),浓缩后析出氢化可的松粗品结晶;氢化可的松粗品再经精制得到氢化可的松。该工艺路线脱保护步骤存在以下不足:脱保护反应选择性差,反应产生大量杂质,致使脱保护收率极低;在反应后处理过程,由于反应产物基本溶解在酸性溶剂体系,产物结晶析出困难,需要采用大量溶剂多次萃取的操作方式,溶剂消耗量大,浓缩蒸出溶剂耗时长,大幅增加了生产成本。其具体工艺路线为:
中国专利CN102827231采用上述工艺路线,以非均相体系方式完成脱保护反应制备得到氢化可的松粗品。专利介绍该反应方式可以直接析出物料,省去了萃取步骤,相应地提高了收率。本发明申请人按照该专利工艺进行摸索,在脱保护反应工序可以析出氢化可的松粗品,但直接析出粗品的质量收率仅为30%~35%,即使在后处理过程采用加入饱和氯化钠水溶液方式也无法提高直接析出粗品的一次质量收率,只有采用辅以溶剂多次萃取的方式后,粗品质量总收率才得以提高到60%~65%。
现有技术由醋酸可的松制备氢化可的松的工艺路线中,脱保护反应工序普遍存在着反应选择性差,产物结晶困难,需要溶剂多次萃取以保证收率、生产成本高的弊端。
发明内容
本发明针对现有技术的不足,提供一种氢化可的松的制备方法。本方法通过采用新的合成路线,避免了传统工艺繁琐的大量溶剂多次萃取的操作方式,提高了脱保护反应的收率水平,大幅缩短了生产周期,降低了生产成本低,适合工业规模化生产。
本发明的技术方案是采用如下工艺路线实现的:
本发明的方法具体包括如下步骤:
⑴、3、20-位酮基保护
以醋酸可的松为起始原料在游离氨基脲的作用下,采用乙醇作为溶剂下进行3、20-位酮基保护反应,反应完毕,减压浓缩,水析降温,过滤,水洗涤至中性,干燥得到缩合物;
⑵、11-位酮基还原
将步骤⑴得到的缩合物在硼氢化钾的作用下,采用甲醇作为溶剂进行11-位酮基还原反应,反应完毕,加酸中和,减压浓缩,水析降温,过滤,水洗至中性,干燥得到还原物;
⑶、21-位羟基酯化
将步骤⑵得到的还原物在乙酸酐的作用下,采用碱金属乙酸盐作为催化剂进行21-位酯化反应,反应完毕,蒸除溶剂降温,过滤,干燥得到酯化物;
⑷、3、20-位酮基脱保护
将步骤⑶得到的酯化物加入盐酸、水与三氯甲烷均匀混合的溶液中,搅拌溶清,滴加亚硝酸钠水溶液,反应完毕,经后处理得到醋酸氢化可的松粗品;
⑸、21-位乙酸酯水解
将步骤⑷得到的醋酸氢化可的松粗品加入混合溶剂中,在惰性气体的保护下滴加碱的甲醇、水溶液,反应完毕,滴加冰乙酸中和至pH6~7,浓缩蒸干溶剂,冷冻,过滤得到氢化可的松粗品,粗品重结晶得到氢化可的松。
步骤⑶所用的碱金属乙酸盐为乙酸钠或乙酸钾。
步骤⑷所述的后处理为:将反应后的物料静置,分去反应溶液,得到的粘性块状固体物料用倾析法水洗三次,分去洗水,在固体物料中加入醇类溶剂,升温回流后,降温过滤,干燥得到醋酸氢化可的松粗品。
步骤⑷后处理所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇。
步骤⑸所述的混合溶剂为甲醇-二氯甲烷。
步骤⑸所述的惰性气体为氮气或氩气。
步骤⑸所述的碱的甲醇、水溶液中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
与现有技术相比,本发明具有以下优点:
1.在脱保护反应前,先将21-位羟基进行酯化反应后再进行脱保护反应。这样通过改变脱保护反应的底物结构,有效减少脱保护反应产物在溶剂体系的溶解性,有助于醋酸氢化可的松粗品与反应溶液的分离析出;
2.在脱保护反应后处理中革出了使用量很大的尿素和碱,不仅降低了生产成本,而且避免了滴加尿素水溶液产生泡沫溢料现象的发生、同时减少了因淬灭反应所引发的副产物的生成;
3.在脱保护反应后处理中避免了传统工艺繁琐的大量溶剂多次萃取的操作方式,缩短了生产周期,降低了生产成本;
4.在酯水解反应采用混合溶剂和惰性气体保护的方式进行,有效避免了副反应的发生,保证了水解反应的产物质量和收率水平;
5.本发明通过采用新的工艺路线,脱保护反应产物易于与反应溶剂分离析出,在脱保护工序革去了亚硝化淬灭反应和多次溶剂萃取的操作方式,大幅简化了后处理操作流程;酯水解反应在混合溶剂和惰性气体保护下完成,避免在水解反应产生副产物。本发明工艺路线新颖,操作过程简捷、生产成本低,适合工业规模化生产。
具体实施方式
为了简单和清楚的目的,下文恰当地省略了公知常规生产方法的描述,以免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。
以下用实例对本发明做举例说明,这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解,这些实施例只是示例性的,本发明并不局限于此。
以氢化可的松中间体—还原物为起始物(该起始物以醋酸可的松为原料,依据J.Am.Chem.Soc.,1956,78(8),pp1736–1738:《11-OxygenatedSteroids.XVI.ThePreparationofHydrocortisonefromCortisoneAcetate》公开的方法进行制备),依次进行下述步骤,制备氢化可的松。
实施例一
依次向反应瓶中加入900ml丙酮、30g氢化可的松中间体还原物、12g乙酸钠、45ml乙酸酐、9ml乙酸,升温回流反应5小时。TLC显示反应完全,常压蒸馏回收大部分溶剂,再减压蒸干溶剂,降温至5℃以下,搅拌30分钟后,静置2小时以上,过滤,干燥得到31.3g酯化物。
将30g酯化物投入由210ml质量百分比浓度为36%的盐酸、390ml水、15ml三氯甲烷配制的溶液,于25℃~30℃搅拌30分钟溶清。降温,于5℃~10℃滴加由15g亚硝酸钠和150ml水配制的溶液。加毕,继续于5℃~10℃反应2小时。TLC显示反应完全,反应体系呈粘性块状固体物料与溶剂体系分离的状态,静置10分钟,分去反应溶液,残留粘性块状固体物料用倾析法200ml水×3洗涤,分去洗水。向残留粘性块状固体中加入80ml甲醇升温回流30分钟,降温,于-10℃~-5℃搅拌0.5小时,静置2小时以上,过滤,干燥得到22.3g醋酸氢化可的松粗品。
将20g醋酸氢化可的松粗品加入由300ml甲醇和30ml二氯甲烷配制的溶液,于25℃~30℃搅拌30分钟,降温至5℃以下,通入氮气保护,控制温度0℃~5℃滴加由2g氢氧化钠、5ml水、50ml甲醇配制的溶液,于0℃~5℃保温反应2小时。控制温度0℃~5℃滴加冰乙酸中和至pH6~7。停止通氮,浓缩蒸干溶剂,加入50ml甲醇升温回流30分钟,降温,于-12℃~-10℃搅拌0.5小时,静置2小时以上,过滤,干燥得到17.3g氢化可的松粗品。氢化可的松粗品再于甲醇中脱色精制得到15.4g氢化可的松,HPLC纯度99.1%。
实施例二
依次向反应瓶中加入900ml丙酮、30g氢化可的松中间体还原物、15g乙酸钾、51ml乙酸酐、9ml乙酸,升温回流反应6小时。TLC显示反应完全,常压蒸馏回收大部分溶剂,再减压蒸干溶剂,降温至5℃以下,搅拌30分钟后,静置2小时以上,过滤,干燥得到31.5g酯化物。
将30g酯化物投入由210ml质量百分比浓度为36%的盐酸、390ml水、15ml三氯甲烷配制的溶液,于25℃~30℃搅拌30分钟溶清。降温,于5℃~10℃滴加由15g亚硝酸钠和150ml水配制的溶液。加毕,继续于5℃~10℃反应2小时。TLC显示反应完全,反应体系呈粘性块状固体物料与溶剂体系分离的状态,静置10分钟,分去反应溶液,残留粘性块状固体物料用倾析法200ml水×3洗涤,分去洗水。向残留粘性块状固体中加入65ml乙醇升温回流30分钟,降温,于-10℃~-5℃搅拌0.5小时,静置2小时以上,过滤,干燥得到22.2g醋酸氢化可的松粗品。
将20g醋酸氢化可的松粗品加入由300ml甲醇和30ml二氯甲烷配制的溶液,于25℃~30℃搅拌30分钟,降温至5℃以下,通入氩气保护,控制温度0℃~5℃滴加由2g氢氧化钾、4ml水、50ml甲醇配制的溶液,于0℃~5℃保温反应2小时。控制温度0℃~5℃滴加冰乙酸中和至pH6~7。停止通入氩气,浓缩蒸干溶剂,加入60ml甲醇升温回流30分钟,降温,于-15℃~-10℃搅拌0.5小时,静置2小时以上,过滤,干燥得到17.0g氢化可的松粗品。氢化可的松粗品再于甲醇中脱色精制得到15.2g氢化可的松,HPLC纯度99.4%。
Claims (7)
1.一种氢化可的松的制备方法,包括如下步骤:
该工艺路线由以下反应步骤构成:
⑴、3、20-位酮基保护
以醋酸可的松为起始原料在游离氨基脲的作用下,采用乙醇作为溶剂下进行3、20-位酮基保护反应,反应完毕,减压浓缩,水析降温,过滤,水洗涤至中性,干燥得到缩合物;
⑵、11-位酮基还原
将步骤⑴得到的缩合物在硼氢化钾的作用下,采用甲醇作为溶剂进行11-位酮基还原反应,反应完毕,加酸中和,减压浓缩,水析降温,过滤,水洗至中性,干燥得到还原物;
⑶、21-位羟基酯化
将步骤⑵得到的还原物在乙酸酐的作用下,采用碱金属乙酸盐作为催化剂进行21-位酯化反应,反应完毕,蒸除溶剂降温,过滤,干燥得到酯化物;
⑷、3、20-位酮基脱保护
将步骤⑶得到的酯化物加入盐酸、水与三氯甲烷均匀混合的溶液中,搅拌溶清,滴加亚硝酸钠水溶液,反应完毕,经后处理得到醋酸氢化可的松粗品;
⑸、21-位乙酸酯水解
将步骤⑷得到的醋酸氢化可的松粗品加入混合溶剂中,在惰性气体的保护下滴加碱的甲醇、水溶液,反应完毕,滴加冰乙酸中和至pH6~7,浓缩蒸干溶剂,冷冻,过滤得到氢化可的松粗品,粗品重结晶得到氢化可的松。
2.根据权利要求1所述的氢化可的松的制备方法,其特征在于:反应步骤⑶中,所用的碱金属乙酸盐为乙酸钠或乙酸钾。
3.根据权利要求1所述的氢化可的松的制备方法,其特征在于:步骤⑷所述的后处理为:将反应后的物料静置,分去反应溶液,得到的粘性块状固体物料用倾析法水洗三次,分去洗水,在固体物料中加入醇类溶剂,升温回流后,降温过滤,干燥得到醋酸氢化可的松粗品。
4.根据权利要求3所述的氢化可的松的制备方法,其特征在于:步骤⑷后处理所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇。
5.根据权利要求1所述的氢化可的松的制备方法,其特征在于:步骤⑸所述的混合溶剂为甲醇-二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的氢化可的松的制备方法,其特征在于:.步骤⑸所述的惰性气体为氮气或氩气。
7.根据权利要求1所述的氢化可的松的制备方法,其特征在于:步骤⑸所述的碱的甲醇、水溶液中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110642911A (zh) * | 2019-10-18 | 2020-01-03 | 海南顿斯医药科技有限公司 | 一种1/10水氢化可的松化合物 |
CN113583071A (zh) * | 2021-08-12 | 2021-11-02 | 丽江映华生物药业有限公司 | 一种氢化可的松粗品制备方法 |
CN114195847A (zh) * | 2021-12-15 | 2022-03-18 | 河南利华制药有限公司 | 一种泼尼松龙及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB817176A (en) * | 1955-07-25 | 1959-07-29 | Chimiotherapie Lab Franc | Improvements in or relating to cyclopentanophenanthrene compounds |
CN102827231A (zh) * | 2012-09-25 | 2012-12-19 | 河南利华制药有限公司 | 一种氢化可的松的制备工艺 |
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Patent Citations (2)
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GB817176A (en) * | 1955-07-25 | 1959-07-29 | Chimiotherapie Lab Franc | Improvements in or relating to cyclopentanophenanthrene compounds |
CN102827231A (zh) * | 2012-09-25 | 2012-12-19 | 河南利华制药有限公司 | 一种氢化可的松的制备工艺 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110642911A (zh) * | 2019-10-18 | 2020-01-03 | 海南顿斯医药科技有限公司 | 一种1/10水氢化可的松化合物 |
CN113583071A (zh) * | 2021-08-12 | 2021-11-02 | 丽江映华生物药业有限公司 | 一种氢化可的松粗品制备方法 |
CN114195847A (zh) * | 2021-12-15 | 2022-03-18 | 河南利华制药有限公司 | 一种泼尼松龙及其制备方法 |
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