CN106008660B

CN106008660B - 地夫可特的制备方法

Info

Publication number: CN106008660B
Application number: CN201610443896.XA
Authority: CN
Inventors: 胡爱国; 谢来宾; 吴来喜
Original assignee: Hunan Kerey Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hunan Kerey Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-06-20
Filing date: 2016-06-20
Publication date: 2018-02-23
Anticipated expiration: 2036-06-20
Also published as: CN106008660A

Abstract

地夫可特的制备方法，以4AD合成的16(17)‑环氧泼尼松龙为原料，先合成羟胺物，将16(17)a‑环氧泼尼松龙在有机溶剂中与氨气在10‑50℃，1‑2个大气压下反应16‑18小时，处理得羟胺物17a‑氨基，16a‑羟基‑泼尼松龙；再将羟胺物与醋酐在有机溶剂中，用酸催化在10‑50℃反应6‑8小时，处理得地夫可特粗品，再用酒精、活性碳脱色精制得地夫可特产品，HPLC含量99.0%以上，熔点255‑256度，合成重量总收率80‑85%。本发明原料价廉易得，工艺操作简便，合成路线短，产品收率高，能显著降低生产成本，反应溶剂回收循环套用，经济环保，非常适合工业化生产。

Description

地夫可特的制备方法

技术领域

本发明属于甾体激素药物制备工艺技术，具体是指一种用两步反应合成地夫可特的制备方法。

背景技术

地夫可特（分子式C23H29NO4）是第三代甾体糖皮质激素药物，在临床上主要用于原发及继发性肾上皮质功能减退、风湿病、胶原性疾病、皮肤病、爆发性和播散性肺结核、造血系统疾病、溃疡性结肠炎、造血系统恶心肿瘤等许多疾病的治疗，副作用低，效果好，市场前景广阔。地夫可特传统生产方法，是以薯蓣植物中提取的薯蓣皂素，经六步化学反应，两步微生物发酵获得的重要激素药物中间体—霉菌脱氢物（简称霉脱）为原料，经11位氧化、20位酰肼保护、17位胺化、16,17位缩合、脱保护、3,20位双保护、11位还原、脱保护等八步反应，制得关键中间体D8，D8经上碘、置换两步反应制得地夫可特，其工艺路线见附图1。其合成路线长，合成总收率低，而且其中薯蓣皂素的提取及其后多步合成化学反应产生废水较多，且不易处理，易污染环境。更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物，也因人工、化肥等种植成本的日益上升，导致皂素、霉脱的生产成本成倍增长，致使地夫可特生产成本与市场价格大幅增长，对地夫可特药物的全球市场产生了重大影响。

发明内容

本发明的目的是提供一种两步反应合成地夫可特的制备方法，大幅提高合成总收率，显著降低其生产成本，以避免地夫可特传统生产工艺中生产原料贵、污水处理难、工艺操作复杂，生产成本高等诸多缺陷。

本发明的技术方案是：地夫可特的制备方法，用4-雄烯二酮（简称4AD）合成制得的16(17)a-环氧泼尼松龙为原料，其特征在于：经胺化开环、缩合闭环同时乙酯化两步反应合成地夫可特；

A、合成羟胺物，将16(17)a-环氧泼尼松龙在有机溶剂中与氨气反应开环，得羟胺物17a-氨基，16a-羟基-泼尼松龙；

B、合成地夫可特，将羟胺物与醋酐在有机溶剂中，用酸催化反应，经16,17位缩合同时在21位乙酯化，合成地夫可特。

进一步地，地夫可特制备方法的具体操作步骤如下：

A、合成羟胺物，将a-环氧泼尼松龙（简称环氧物）溶解于有机溶剂中，于10-50℃通入氨气，在1-2个大气压下反应16～18小时，TLC确认反应终点，反应完后，真空除氨气，加入饱和食盐水洗涤2-3次，水洗1次，回收有机溶剂，然后以乙酸乙酯、活性炭脱色重结晶，得羟胺物，含量97.0-98.5，重量收率90-95%；

其中：环氧物：有机溶剂=1g：3~8ml，环氧物：氨气=1g：0.3～0.5g；

B、合成地夫可特，将上述羟胺物溶入有机溶剂中，加入醋酐，搅拌，在酸催化剂作用下，保温于10～50℃反应6-8小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入氨水调pH，降温水析，离心，滤液用氨水调pH为中性，减压回收有机溶剂后排入废水处理池，滤饼干燥，得地夫可特粗品HPLC，含量96.0-98.5，重量收率110-115%；粗品经C4以下低碳醇重结晶，得地夫可特产品，HPLC含量99.0%以上，本步重量收率85-90%，两步重量总收率80-85%；

其中：羟胺物：醋酐：酸催化剂=1g：1～2ml：0.01～0.10g；羟胺物：有机溶剂=1g：3~8ml；

前述羟胺物合成中所述有机溶剂包括：甲苯、氯仿、DMF、四氢呋喃、DMSO、二氧六环、硝基甲烷、C4以下低碳醇及其复合溶剂，最好是DMF与氯仿混合溶剂；反应温度是10-50℃，最好是30-40℃；反应物间的重量配比是，环氧物：氨气=1g：0.3～0.5g；最好为1g：0.4g；反应物与溶剂间的配比是：环氧物：有机溶剂=1g：3~8ml：最好是1g：6ml；

前述地夫可特合成中所述有机溶剂包括：甲苯、氯仿、DMF、四氢呋喃、DMSO、冰醋酸，二氧六环、硝基甲烷、C4以下低碳醇等，最好是冰醋酸；酸催化剂包括：无机酸的盐酸、硫酸，或有机酸的对甲苯磺酸、三氟乙酸等，最好是硫酸；反应温度是10-50℃，最好是30-40℃；反应物间的重量配比是，羟胺物：醋酐：酸催化剂=1g：1～2ml：0.01～0.10g，反应物与溶剂间的配比是，羟胺物：有机溶剂=1g：3~8ml，最好是1g：6ml；。

本发明的有益效果是：以4AD制备的16（17）a-环氧泼尼松龙为原料经羟胺化、缩合两步反应制备地夫可特，相对以薯蓣皂素作原料的传统方法，原料来源广泛，工艺经济环保，生产操作简便，合成路线短，产品收率高，质量好，同时显著降低产品生产成本；工艺中使用的溶剂，可回收循环套用，十分利于工业化生产。

附图说明

图1是地夫可特传统方法合成工艺路线图；

图2是本发明二步法合成地夫可特的工艺路线图。

具体实施方式

为了更方便地说明本发明的要点与精神，下面举例予以说明：

实施例一

A：羟胺物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入20g 16（17）a-环氧泼尼松龙、30ml的DMF、300ml氯仿，保温于30-35℃搅拌通入8g氨气，于1-2个大气压下反应16～20小时，TLC检测反应终点，反应完后，真空排尽氨气，加入3x100ml饱和食盐水洗涤3次，再加100ml纯净水洗涤1次，然后，减压浓缩氯仿至干，加入200ml乙酸乙酯，1g活性炭，搅拌回流60-90分钟，降温至50-55度，趁热抽滤，1-2ml乙酸乙酯洗碳，合并滤液和洗液，然后在50℃以下减压浓缩出95%的乙酸乙酯，将体系冷却到-5-0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，0.5-1ml乙酸乙酯洗涤，洗液和滤液合并套下批；滤饼70℃以下烘干，得羟胺物18.2g，HPLC含量99.2%，重量收率91%。

B：地夫可特的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 羟胺物、150ml冰醋酸、150ml醋酐，在常温搅拌下加入5g 浓硫酸，保温于30-35℃搅拌反应12-16小时，TLC确认反应终点，反应完后，加,500ml纯净水，并用液碱调pH7.5，降温至10～15℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗至中性，合并滤液和洗液，预处理后排入废水处理池，滤饼70℃以下烘干，得地夫可特粗品112.5g，HPLC含量98.2%，收率112.5%。将上述地夫可特粗品溶入800ml酒精中，加入5g活性炭，升温回流脱色1-1.5小时，趁热过滤，100ml酒精洗涤滤饼，洗液和滤液合并，常压浓缩回收约90%的酒精，然后降温至-5-0℃，冷冻析晶2-3小时，过滤，滤饼用4-5ml酒精洗涤，70℃以下烘干，得地夫可特产品89.2g，熔点255.5-256.0度，HPLC含量99.7%，收率89.2%。母液回收溶剂和粗品套用。

实施例二

A：羟胺物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入20g 16（17）a-环氧泼尼松龙、120ml甲苯，保温于30-35℃搅拌通入8g氨气，于1-2个大气压下反应16～20小时，TLC检测反应终点，反应完后，真空排尽氨气，加入3x50ml饱和食盐水洗涤，再加50ml纯净水洗涤，然后，减压浓缩甲苯至干，加入200ml乙酸乙酯，1g活性炭，搅拌回流60-90分钟，降温至50-55℃，趁热抽滤，1-2ml乙酸乙酯洗碳，合并滤液和洗液，然后在50℃以下减压浓缩出95%的乙酸乙酯，将体系冷却到-5-0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，0.5-1ml乙酸乙酯洗涤，洗液和滤液合并套下批；滤饼70℃以下烘干，得羟胺物18.0g，HPLC含量99.1%，重量收率90%。

B：地夫可特的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 羟胺物、500ml氯仿、150ml醋酐，在常温搅拌下加入5g 对甲苯磺酸，保温于30-35℃搅拌反应12-16小时，TLC确认反应终点，反应完后，加500ml纯净水，并用液碱调pH7.5，降温至10～15℃，搅拌0.5-1小时，分出水层，水洗至中性，合并水液和洗液，预处理后排入废水处理池，有机层减压浓缩氯仿至近干，加入200ml己烷，回流0.5-1小时，慢慢降温至-5～0℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，滤饼用4-5ml己烷洗涤，滤液和洗液合并套用于下批，滤饼70℃以下烘干，得地夫可特粗品110.5g，HPLC含量98.4%，收率110.5%。将上述地夫可特粗品溶入800ml酒精中，加入5g活性炭，升温回流脱色1-1.5小时，趁热过滤，100ml酒精洗涤滤饼，洗液和滤液合并，常压浓缩回收约90%的酒精，然后降温至-5-0℃，冷冻析晶2-3小时，过滤，滤饼用4-5ml酒精洗涤，70℃以下烘干，得地夫可特产品88.6g，熔点255.0-256.0度，HPLC含量99.5%，收率88.6%。母液回收溶剂和粗品套用。

实施例三

A：羟胺物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入20g 16（17）a-环氧泼尼松龙、120ml乙醇，保温于30-35℃搅拌通入8g氨气，于1-2大气压下反应16～20小时，TLC检测反应终点，反应完后，真空排尽氨气，减压浓缩乙醇至近干，降温，加入300ml氯仿，搅拌溶解残留物，然后加入3x100ml饱和食盐水洗涤，再加100ml纯净水洗涤，洗后，减压浓缩氯仿至干，加入200ml乙酸乙酯，1g活性炭，搅拌回流60-90分钟，降温至50-55℃，趁热抽滤，1-2ml乙酸乙酯洗碳，合并滤液和洗液，然后在50℃以下减压浓缩出95%的乙酸乙酯，将体系冷却到-5-0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，0.5-1ml乙酸乙酯洗涤，洗液和滤液合并套下批；滤饼70℃以下烘干，得羟胺物18.6g，HPLC含量99.5%，重量收率93%。

B：地夫可特的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 羟胺物、500ml甲苯、150ml醋酐，在常温搅拌下加入5g 浓硫酸，保温于30-35度搅拌反应12-16小时，TLC确认反应终点，反应完后，加,500ml纯净水，并用液碱调pH7.5，降温至10～15℃，搅拌0.5-1小时，分出水层，水洗至中性，合并水液和洗液，预处理后排入废水处理池，有机层减压浓缩甲苯至近干，加入200ml己烷，回流0.5-1小时，慢慢降温至-5～0℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，滤饼用4-5ml己烷洗涤，滤液和洗液合并套用于下批，滤饼70℃以下烘干，得地夫可特粗品112.5g，HPLC含量97.4%，收率112,5%。将上述地夫可特粗品溶入800ml酒精中，加入5g活性炭，升温回流脱色1-1.5小时，趁热过滤，100ml酒精洗涤滤饼，洗液和滤液合并，常压浓缩回收约90%的酒精，然后降温至-5-0℃，冷冻析晶2-3小时，过滤，滤饼用4-5ml酒精洗涤，70℃以下烘干，得地夫可特产品86.2g，熔点255.5-256.0度，HPLC含量99.8%，收率86.2%。母液回收溶剂和粗品套用。

Claims

1.地夫可特的制备方法,其特征在于,具体操作步骤如下:

A、合成羟胺物:将环氧物16(17)-α-环氧泼尼松龙溶解于有机溶剂中,于10-50℃通入氨气,在1-2个大气压下反应16～18小时,TLC确认反应终点,反应完后,真空除氨气,加入饱和食盐水洗涤2-3次,水洗一次,回收有机溶剂,然后以乙酸乙酯、活性炭脱色重结晶,得羟胺物17α-氨基,16α-羟基泼尼松龙,含量97.0～98.5％,重量收率90～95％；

其中:环氧物:有机溶剂＝1g:3～8m1,环氧物:氨气＝1g:0.3～0.5g；

B、合成地夫可特:将上述羟胺物溶入有机溶剂中,加入醋酐,搅拌,在酸催化剂作用下,保温于10～50℃反应6-8小时,TLC确认反应终点,反应完后,加入氨水调pH,降温水析,离心,滤液用氨水调pH为中性,减压回收有机溶剂后排入废水处理池,滤饼干燥,得地夫可特粗品,HPLC含量96.0-98.5％,重量收率110-115％；粗品经C4以下低碳醇重结晶,得地夫可特产品,HPLC含量99.0％以上,本步重量收率85～90％,两步重量总收率80～85％；

其中:羟胺物:醋酐:酸催化剂＝1g:1～2m1:0.01～0.10g；羟胺物:有机溶剂＝1g:3～8m1；

第一、第二步所用有机溶剂选自甲苯、氯仿、DMF、四氢呋喃、DMS0、冰醋酸、二氧六环、硝基甲烷、C4以下低碳醇或复合溶剂；酸催化剂选自:盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸。

2.根据权利要求1所述地夫可特的制备方法,其特征是,羟胺物合成中所用有机溶剂是DMF与氯仿的混合溶剂,反应温度是30-40℃；环氧物:氨气＝1g:0.4g；环氧物:有机溶剂＝1g:6m1；地夫可特合成中所述有机溶剂是冰醋酸,酸催化剂是硫酸。