CN104119415B - 一种17a‑羟基黄体酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种17a‑羟基黄体酮的制备方法，以17β‑氰基‑5‑雄烯‑17‑醇‑3，3‑乙二撑缩酮(简称中间体Ⅱ)为原料，用甲基锌或甲基氯化锌作试剂，制备17a‑羟基黄体酮；产品经HPLC检测含量99.5%以上，重量收率83‑87%。操作步骤是，将中间体Ⅱ溶解于有机溶剂中，加入氯化锂催化剂搅拌升温至40~80℃，滴加2M的二甲基锌或甲基氯化锌的甲苯溶液，继续反应完全；然后加入25%的氯化铵溶液破坏有机锌试剂，分出水层并萃取，合并有机层和萃取液并浓缩溶剂至近干，再加入低碳醇搅拌升温至40‑60℃，加入2M的酸水解，反应完后，弱碱调pH 値，蒸出90%的溶剂，并加入自来水冷却析晶，得粗品17a‑羟基黄体酮；再将粗品用酒精经活性碳回流脱色精制得商品级17a‑羟基黄体酮。本发明方法生产17a‑羟基黄体酮，纯度好，收率高，溶剂循环利用，经济环保。
Description
技术领域
本发明属于甾体激素药物中间体的制备工艺技术，具体涉及17a-羟基黄体酮的制备方法。
背景技术
17a-羟基黄体酮是一种生产甾体激素药物的通用中间体。以其为原料，可以生产安宫黄体酮、环丙孕酮甲地孕酮等十多种常用孕激素药物；以其为原料，经微生物发酵，可得11β,17a-二羟基黄体酮，可生产氢化可的松、泼尼松等十多种常见皮质激素药物。据WHO统计，2012年，全球市场需求量达2500～2800吨，且每年约以5％左右的速度稳定增长，市场前景广阔。
17a-羟基黄体酮的传统生产方法，是从薯蓣植物中提取薯蓣皂素，经保护、氧化裂解、消除，获得的关键中间体醋酸妊娠双烯醇酮(简称双烯)为原料，经环氧化、奥氏氧化、上溴、脱溴四步反应制得。其中薯蓣皂素的提取、氧化裂解、双烯的环氧化等工艺，废水较多，且不易处理，易污染环境；奥氏氧化工艺，采用水蒸汽蒸馏，水耗、能耗大；脱溴工艺，采用活性镍催化氢化，存在安全隐患。更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，人工种植薯蓣植物也因人工、化肥等种植成本的日益上升，导致皂素、双烯的生产成本成倍增长，致使17a-羟基黄体酮生产成本与市场价格大幅增长，业已对全球甾体激素药物市场产生了重大影响。寻找新的来源广泛、价廉易得的薯蓣皂素替代资源，低成本生产甾体激素药物及其中间体，已成行业内共识。国外曾有文献报道，利用从大豆油生产的残渣中提取豆甾醇，经现代生物发酵技术，可得到合成甾体激素药物的另一关键中间体4-雄烯二酮，简称4AD。由4AD可生产大多数雄激素与蛋白同化激素药物，也可生产17a-羟基黄体酮，进而生产大多数孕激素与皮质激素药物。显然，该方法具有原料来源广泛，价廉易得，关键中间体生产操作简便，收率较高，相对环保，总成本大幅下降等优点，是替代薯蓣皂素资源生产甾体激素药物及其中间体的理想方法。USP4,548,748和USP4,500,461均提出了一种以4AD为原料制备17a-羟基黄体酮醋酸酯，从而间接合成17a-羟基黄体酮的方法。USP4,548,748公开的合成路线见附图1，合成的具体过程是：4AD在甲醇溶剂中，通过碱催化，其分子中的17-酮基与丙酮氰醇缓慢释放出的氰化氢加成生成中间体17β-氰基-17a-羟基-4-雄烯-3-酮(I)；中间体(I)在二氯甲烷溶剂中，在原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸催化下与乙二醇缩酮化得中间体17β-氰基-5-雄烯-17-醇-3，3-乙二撑缩酮(Ⅱ)；中间体(Ⅱ)在二氯甲烷溶剂中，用盐酸吡啶盐催化，与乙烯基乙醚反应，生成中间体17β-氰基-17a-(a-乙氧乙基)醚-5-雄烯-3,3-乙二撑缩酮(Ⅲ)；中间体(Ⅲ)的甲苯溶液与甲基锂的乙醚溶液或甲基氯化镁的乙醚溶液反应，生成中间体17a-(a-乙氧乙基)醚-孕甾-5-烯-20-亚胺-3,3-乙二撑缩酮(Ⅳ)；中间体(Ⅳ)经冰醋酸处理得中间体17a-(a-乙氧乙基)-醚-孕甾-3,20-二烯-20-胺-3,3-乙二撑缩酮(V)；中间体(V)在冰醋酸水和醋酐混和液中水解、酯化得产品17a-羟基黄体酮醋酸酯。该产品在酸或碱催化下可得17a-羟基黄体酮。上述专利所述间接生产17a-羟基黄体酮的方法，克服了以薯蓣皂素为原料，生产17a-羟基黄体酮的传统方法中的诸多缺陷，但存在工艺路线长，操作复杂，反应总收率偏低；生产工艺中使用乙醚，存在安全隐患等许多缺点。USP5,132,440针对上述专利缺陷提出新的改进方案，其合成路线见附图2，具体操作方法是：以专利USP4,548,748中所述中间体(Ⅱ)为原料，省去对中间体(Ⅱ)分子中的17a-羟基的醚保护，直接以甲基氯化镁格氏试剂对17β-氰基加成，获得相应的孕甾-20-亚胺中间体，该中间体不经分离出锅，直接用酸水解，就制得17a-羟基黄体酮，克服了上述专利的工艺缺点。其具体的制备方法是：在氮气保护下，将219L2M的甲基氯化镁四氢呋喃溶液，常压蒸出100L四氢呋喃，然后加入725L甲苯，继续在80℃以下常压蒸出300L四氢呋喃-甲苯混和物，蒸完后，将体系降至0度，然后在0.5小时内将50KG中间体(Ⅱ)与150L甲苯的混悬物加入至上述格氏试剂体系中，并使加料时内温不超过5℃，加完后，再5℃保温搅拌反应1小时，反应完后，向反应体系中加入25KG氯化铵溶于200KG水配成的溶液，并加热至使体系温度不超过80℃，然后加入盐酸，使体系的pH値至6.5，再在80℃搅拌反应20分钟，冷至常温，分出水层，水层用200L甲苯萃取，萃取液与有机层合并，加入200KG水，加热蒸尽甲苯，冷却，过滤，水洗，得中间产品直接加入至500L甲醇中，再加入6.5L盐酸，回流反应15分钟后，加入12.5KG的醋酸钠溶入25L水的溶液，然后蒸出400L甲醇，加入500L水，冷却，过滤，水洗，烘干，得48KG17a-羟基黄体酮，HPLC含量93％，熔点210-213℃。该专利的工艺合成路线短，操作简单，收率高，生产相对安全环保。但由于所用格氏试剂活性大，碱性强，造成副反应多，杂质多，产品质量差，需反复精制才能达到商品级的产品质量；同时工艺中混合溶剂使用量大，回收困难。按照USP5,132,440所述方法制备17a-羟基黄体酮，所得产品17a-羟基黄体酮HPLC含量只有93％左右，存在两个非常明显的大杂质，其中一个杂质约4.5％为甲基睾丸素，可能是由于甲基氯化镁的碱性太强，造成中间体(Ⅱ)分子中的17位上氰基、羟基逆向分解为17-酮，该酮基再与甲基氯化镁发生格氏反应，水解生成甲基睾丸素；另一个杂质约2％为17a-甲氧基黄体酮，可能是因为在此工艺条件下，因中间体(Ⅱ)分子中的17a-羟基没有保护，而甲基氯化镁的活性较强，与其发生反应生成17a-甲氧基衍生物。要将含量93％的17a-羟基黄体酮制成商品级17a-羟基黄体酮，需多次精制，精制收率约78-80％，即本工艺生产的总收率只有73-75％。
发明内容
本发明是针对USP5,132,440所述工艺进行改进，提供一种新的17a-羟基黄体酮的制备方法，取代现有技术中以17β-氰基-5-雄烯-17-醇-3，3-乙二撑缩酮为原料，还原得到17a-羟基黄体酮。解决其工艺路线中存在的副反应多，杂质多，混合溶剂使用量大，产品质量差，需多次精制才能达到商品级质量的工艺缺陷。
本发明的技术方案是：以17β-氰基-5-雄烯-17-醇-3，3-乙二撑缩酮(简称中间体Ⅱ)为原料，用甲基有机锌化合物作试剂，制备17a-羟基黄体酮；其中甲基有机锌化合物包括二甲基锌或甲基氯化锌；制备的产品HPLC含量99.5％以上，重量总收率83-87％，相当理论收率的90-95％。
其具体操作步骤是：
A、合成17a-羟基黄体酮粗品：将1W的中间体Ⅱ溶入4～5V的有机溶剂中(W为重量g，V为体积ml)，加入0.1～0.2％W的催化剂，搅拌升温至40～80℃，在1.5～2小时内滴加5～7V 2M的二甲基锌或甲基氯化锌的甲苯溶液，滴完后保温反应4～5小时，直至TLC显示原料反应完全；反应完后慢慢加入2～3V 25％的氯化铵溶液，破坏过量的有机锌试剂，搅拌20～30分钟，冷却，分出水层；水层用4～5V的甲苯萃取，萃取液与有机层合并，浓缩溶剂至近干；加入5～8V的低碳醇，搅拌升温至40～80度，加入1～2V的2M的酸溶液水解，继续保温反应1.5～2小时，TLC确认反应完全后，加入0.2W的弱碱，中和至pH値4～6.5，蒸出90％的溶剂；加入6～8W的自来水，继续蒸出2V溶剂，搅拌冷却至5～10℃，析晶2～3小时，过滤，水洗至中性，抽干，70℃以下烘干，得粗品17a-羟基黄体酮，其HPLC含量98.5～99.0％，重量收率约92-93％，相当理论收率的99.4-100.0％；
所述催化剂，包括氯化锂或氯化亚铜；氯化锂溶解和反应性均好；所述有机溶剂，包括甲苯、四氢呋喃、苯、己烷、环己烷、乙醚；甲苯或四氢呋喃既有良好的溶解反应性能，又方便回收；所述低碳醇包括C4以下醇，如乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇；乙醇安全性好方便回收；水解反应所用的酸包括无机酸如盐酸、硫酸、磷酸，或有机酸如醋酸、对甲苯磺酸等，盐酸安全环保，价廉物美；反应温度40-80度，60-65度反应效果好。
上述反应物间的摩尔配比是，中间体Ⅱ:锌化合物＝1:3～5；反应物与溶剂间的配比是，中间体Ⅱ:有机溶剂＝1g:9～12ml。
B、精制：将上述粗品1W溶入18～20V酒精中，加热使其溶解，加入0.05W活性碳，回流脱色1～1.5小时，过滤，滤饼用1～2V酒精泡洗，合并洗液与滤液，常压浓缩至蒸出85％的酒精，加入8～10V的纯净水，继续蒸出2V的溶剂，然后将体系降温至5～10℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，用0.5V 50％的乙醇溶液泡洗滤饼，抽干，70℃以下烘干，得商品级17a-羟基黄体酮；其HPLC含量％＞99.5％，精制重量收率90-95％。
本发明的有益效果是：本发明可以用4AD为原料，采用二甲基锌或甲基氯化锌，替代格氏试剂甲基氯化镁，降低其反应活性与碱性，来制备17a-羟基黄体酮。较薯蓣皂素作原料的传统方法，原料来源广泛，工艺经济环保，生产成本大幅下降。本发明工艺方法与USP5,132,440工艺方法相比，以相同的中间体Ⅱ为原料，制备相同商品品质的17a-羟基黄体酮，重量收率高10～12％；制备的粗产品17a-羟基黄体酮，其HPLC含量高5.5～6.0％，粗品纯度的提高，简化了精制工艺，也降低了生产成本；工艺采用单一溶剂，回收率可达90～95％，循环利用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。
附图说明
图1是USP4,548,748公开的17α-羟基黄体酮醋酸酯合成路线图；
图2是USP5,132,440公开的17a-羟基黄体酮的合成路线图；
图3是本发明17α-羟基黄体酮合成路线图。
具体实施方式
为了更方便地说明本发明的要点与精神，下面举三个实施例予以说明：
实施例一：
在一个1000ml三口瓶中，加入50g中间体(Ⅱ)、200ml甲苯，常温搅拌溶解，然后加入1.0g氯化锂，慢慢升温至60～65℃，滴加300ml 2M的甲基锌甲苯溶液，约1.5～2小时滴完，滴完后，回流反应4～5小时，TLC检测反应终点，反应完后加入25％的氯化铵溶液100ml，搅拌20～25分钟破坏过量的甲基锌，再冷却到5～10℃，分出水层，水层用200ml甲苯萃取后至废水处理站，合并有机层和萃取液，减压蒸馏，回收约90～95％的甲苯，加入400ml乙醇，搅拌升温至55～60℃，加入2M的盐酸50ml，继续保温搅拌反应1.5～2小时，TLC确认反应完全，反应完后，加入10g碳酸氢钠，使pH値为6～6.5，常压浓缩，回收约320ml乙醇，加入400ml水，继续蒸出100ml溶剂，然后冷却至5～10度，搅拌结晶2～3小时，抽滤，水洗至中性，70℃以下烘干，得粗产品46.2g，HPLC含量98.6％，重量收率92.4％，相当理论收率的99.8％。
将上述粗品溶入924ml酒精中，加热使其溶解，加入2.3g活性炭，回流脱色1.5小时，趁热过滤，滤饼用约90ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收785ml酒精，然后加入462ml纯净水，继续蒸出约95ml含乙醇50～60％的溶剂，再将体系降温至5～10℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用25ml 50％的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得白色结晶性固体17a-羟基黄体酮42.6g，HPLC含量99.7％，熔点216-218℃，重量总收率85.2％。
实施例二：
在一个1000ml三口瓶中，加入50g中间体(Ⅱ)、200ml甲苯，常温搅拌溶解，然后加入1.0g氯化锂，慢慢升温至60～65℃，滴加300ml 2M的甲基氯化锌的甲苯溶液，约1.5～2小时滴完，滴完后，回流反应4～5小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入100ml 25％的氯化铵溶液，搅拌20-25分钟破坏过量的甲基氯化锌，再冷却到5-10℃，分出水层，水层用200ml甲苯萃取后至废水处理站，合并有机层和萃取液，减压蒸馏，回收约90-95％的甲苯，加入400ml乙醇，搅拌升温至55～60℃，加入50ml 2M的盐酸，继续保温搅拌反应1.5-2小时，TLC确认反应完全，反应完后，加入10g碳酸氢钠，使pH値为6-6.5，常压浓缩，回收约320ml乙醇，加入400ml水，继续蒸出100ml溶剂，然后冷却至5-10度，搅拌结晶2～3小时，抽滤，水洗至中性，70度以下烘干，得粗产品46.1g，HPLC含量98.2％，重量收率92.2％，相当理论收率的99.6％。
将上述粗品溶入924ml酒精中，加热使其溶解，加入2.3g活性炭，回流脱色1-1.5小时，趁热过滤，滤饼用约90ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收785ml酒精，然后加入462ml纯净水，继续蒸出约95ml含乙醇50-60％的溶剂，再将体系降温至5-10℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，滤饼用25ml 50％的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得白色结晶性固体17a-羟基黄体酮42.4g，HPLC含量99.6％，熔点216-218℃，重量总收率84.8％。
实施例三：
在一个1000ml三口瓶中，加入50g中间体(Ⅱ)、200ml四氢呋喃，常温搅拌溶解，然后加入1.0g氯化锂，慢慢升温至60～65℃，滴加300ml 2M的甲基锌四氢呋喃溶液，约1.5～2小时滴完，滴完后，回流反应4～5小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入100ml 25％的氯化铵溶液，搅拌20-25分钟破坏过量的甲基锌，然后减压蒸馏，回收约90-95％的四氢呋喃，加入400ml乙醇，搅拌升温至55～60℃，加入75ml 2M的盐酸，继续保温搅拌反应1.5-2小时，TLC确认反应完全，反应完后，加入12g碳酸氢钠，使PH値为4-4.5，常压浓缩，回收约320ml乙醇，加入400ml水，继续蒸出100ml溶剂，然后冷却至5-10℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，水洗至中性，70℃以下烘干，得粗产品46.2g，HPLC含量98.6％，重量收率92.4％，相当理论收率的99.8％。
将上述粗品溶入924ml酒精中，加热使其溶解，加入2.3g活性炭，回流脱色1-1.5小时，趁热过滤，滤饼用约90ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收785ml酒精，然后加入462ml纯净水，继续蒸出约95ml含乙醇50-60％的溶剂，再将体系降温至5-10℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，滤饼用25ml 50％的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得白色结晶性固体17a-羟基黄体酮42.2g，HPLC含量99.7％，熔点216-218℃，重量总收率84.4％。
Claims (3)
1.一种17a-羟基黄体酮的制备方法，其特征在于：以17β-氰基-5-雄烯-17-醇-3,3-乙二撑缩酮(简称中间体Ⅱ)为原料，溶入有机溶剂中，加入催化剂，用甲基锌或甲基氯化锌试剂反应后，再经酸水解，制备17a-羟基黄体酮，所得产品的HPLC含量＞99.5％，制备重量总收率83～87％。
2.根据权利要求1所述的一种17a-羟基黄体酮的制备方法，其特征是，操作步骤如下：
A、合成17a-羟基黄体酮粗品：将1g中间体Ⅱ溶入4～5ml的有机溶剂中,加入0.1～0.2％ml的催化剂，搅拌升温至40～80℃，在1.5～2小时内滴加5～7ml 2M的二甲基锌或甲基氯化锌的甲苯溶液，滴完后保温反应4～5小时，直至TLC显示原料反应完全；反应完后慢慢加入2～3ml 25％的氯化铵溶液，破坏过量的有机锌试剂，搅拌20～30分钟，冷却，分出水层；水层用4～5ml的甲苯萃取，萃取液与有机层合并，浓缩溶剂至近干；加入5～8ml的低碳醇，搅拌升温至40～80℃，加入1～2ml的2M的酸溶液水解，继续保温反应1.5～2小时，TLC确认反应完全后，加入0.2g的弱碱，中和至pH値4～6.5，蒸出90％的溶剂；加入6～8g的自来水，继续蒸出2ml溶剂，搅拌冷却至5～10℃，析晶2～3小时，过滤，水洗至中性，抽干，70℃以下烘干，得粗品17a-羟基黄体酮，其HPLC含量98.5～99.0％，重量收率92％，相当理论收率的99.6％；
所述催化剂，包括氯化锂或氯化亚铜；所述有机溶剂，包括甲苯、四氢呋喃、苯、己烷、环己烷、乙醚；所述低碳醇包括C4以下的乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇；水解反应所用的酸包括无机酸类的盐酸或硫酸或磷酸，或有机酸类的醋酸或对甲苯磺酸；
B、精制：将上述粗品1g溶入18～20ml酒精中，加热使其溶解，加入0.05g活性碳，回流脱色1～1.5小时，过滤，滤饼用1～2ml酒精泡洗，合并洗液与滤液，常压浓缩至蒸出85％的酒精，加入8～10ml的纯净水，继续蒸出2ml的溶剂，然后将体系降温至5～10℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，用0.5ml 50％的乙醇溶液泡洗滤饼，70℃以下烘干，得商品级17a-羟基黄体酮。
3.根据权利要求1或2所述的一种17a-羟基黄体酮的制备方法，其特征是:上述反应物间的摩尔配比是，中间体Ⅱ:锌化合物＝1:3～5；反应物与溶剂间的配比是，中间体Ⅱ:有机溶剂＝1g:9～12ml。
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