甲基泼尼松的制备方法
技术领域
本发明属于甾体激素药物制备工艺,具体是指甲基泼尼松的制备方法。
背景技术
甲基泼尼松(分子式C22H30O5),化学名为16b甲基-17a,21-二羟基-孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮,是一种第二代甾体糖皮质激素药物,在临床上主要用于原发及继发性肾上皮质功能减退、脑水肿、风湿病、急性支气管炎、皮肤病、红斑狼疮、肿瘤化疗引起的恶心、呕吐等疾病的治疗,副作用低,效果好,市场前景广阔。甲基泼尼松的传统生产方法,是从薯蓣植物中提取薯蓣皂素,经六步化学反应,两步微生物发酵获得的重要激素药物中间体—霉菌脱氢物(简称霉脱)为原料,经11位氧化、20位缩酮保护、16,17位格氏化、脱保护等四步反应,制得关键中间体P4;P4经上碘、置换两步反应制得甲基泼尼松,其工艺路线见附图1。该方法合成路线长,合成总收率低,而且其中薯蓣皂素的提取及其后多步合成化学反应产生废水较多,且不易处理,易污染环境。更重要的是,随着野生薯蓣植物资源日益枯竭,而人工种植薯蓣植物,也因人工、化肥等种植成本的日益上升,导致皂素、霉脱的生产成本成倍增长,致使生产成本与市场价格大幅增长,对甲基泼尼松药物的全球市场产生了重大影响。
发明内容
本发明的目的是简化甲基泼尼松生产工艺,提供一种四步反应合成甲基泼尼松的制备方法,提高合成总收率,降低生产成本,解决甲基泼尼松传统生产工艺中原料贵、污水处理难、工艺操作复杂,生产成本高等技术问题。
本发明的技术方案是:甲基泼尼松的制备方法,采用由4-雄烯二酮(简称4AD)制备的16(17)a-环氧泼尼松为原料,经下列反应合成甲基泼尼松:
A、合成缩酮物,将16(17)a-环氧泼尼松(简称环氧物)在有机溶剂中与乙二醇酸催化反应得缩酮物:20-缩酮基-16a(17)-环氧泼尼松;
B、合成硅醚物,将上述缩酮物在有机溶剂中与三甲基氯硅烷碱催化反应,得硅醚物:21-甲硅醚基-20-缩酮基-16a(17)-环氧泼尼松;
C、合成甲基泼尼松,将硅醚物在有机溶剂中与甲基卤化镁进行格氏反应,所得格氏物在强酸中水解制得甲基泼尼松。
进一步地,甲基泼尼松制备方法的具体操作步骤如下:
A、合成缩酮物:将16a(17)-环氧泼尼松(简称环氧物)溶解于有机溶剂中,于10-50℃下加入乙二醇与原甲酸三乙酯,强酸催化下反应16~18小时,TLC确认反应终点,反应完后,加碱中和,回收有机溶剂,然后以乙醇水溶液结晶,干燥得缩酮物:20-缩酮基-16a(17)-环氧泼尼松,HPLC含量97.0-98.5%,重量收率110-115%;
B、合成硅醚物:将上述缩酮物溶入有机溶剂中,加入三甲基氯硅烷,搅拌,再加入碱催化剂,保温于10~50℃反应6-8小时,TLC确认反应终点,反应完后,加入适量的酸调pH6.5-7.5,减压浓缩回收90%有机溶剂,然后降温水析,离心,滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池,滤饼干燥,得硅醚物粗品,HPLC含量96.0-98.5%,重量收率110-115%;粗品经C4以下低碳醇重结晶,得硅醚物精品,HPLC含量99.0%以上,精制重量收率85-90%,本步重量总收率100-105%;
C、合成甲基泼尼松:将上述硅醚物溶入有机溶剂中,保温于45-65℃下,慢慢滴加甲基卤化镁的四氢呋喃溶液,约0.5-1.0小时内加完,加完后再在45-65℃下保温反应3-4小时,TLC确认反应终点,反应完后,降温至25-30℃,慢慢滴加6N浓酸,约0.5-1.0小时内滴完,然后再保温于45-65℃继续水解反应4-5小时,TLC确认反应终点,反应完后,加入10%烧碱溶液中和至溶液的pH6.5-7.5,减压浓缩回收90-95%的有机溶剂后,冷却降温至10-25度,加入相当所投硅醚物二倍的自来水,搅拌析晶1.5-2.5小时,离心,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得甲基泼尼松粗品,HPLC含量98.0-99.0%,重量收率80-85%;粗品经C4以下低碳醇重结晶,得甲基泼尼松精品,HPLC含量99.0%以上,精制重量收率85-90%,本步重量总收率70-75%;三步合成甲基泼尼松的总收率80-85%。
前述缩酮物合成中所述有机溶剂包括:甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇、C4以下低碳醇等,最好是乙二醇,与反应试剂一样,便于后处理;反应温度是10-50℃,最好是20-25℃;反应酸催化剂包括无机强酸如硫酸、盐酸或有机强酸如对甲苯磺酸等,最好是对甲苯磺酸,反应物间的重量配比是:环氧物:乙二醇:原甲酸三乙酯:酸=1g:0.3~0.5g:0.6-0.9g:0.01-0.05g;最好为1g:0.4g:0.8g:0.02g;反应物与溶剂间的配比是:环氧物:有机溶剂=1g:1~5ml,最好是1g:1.5ml。
前述硅醚物合成中所述有机溶剂包括:甲苯、二氯甲烷、氯仿、DMF、四氢呋喃、DMSO、二氧六环、、C4以下低碳醇等,最好是二氯甲烷;碱催化剂包括:无机碱的碳酸氢钠、碳酸钠等,或有机碱的吡啶、三乙胺、乙二胺等,最好是乙二胺;反应温度是10-50℃,最好是20-30℃;反应物间的重量配比是,缩酮物:三甲基氯硅烷:碱催化剂=1g:0.6~1.2ml:0.2~0.4g,最好是1g:0.8ml:0.3g;反应物与溶剂间的配比是,缩酮物:有机溶剂=1g:3~6ml,最好是1g:4ml。
前述甲基泼尼松合成中所述有机溶剂包括:甲苯、乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环等,最好是四氢呋喃,与反应试剂一样,便于后处理;格氏试剂可以是甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁等,浓度是2M;格氏反应与水解反应温度是45-65℃,最好是55-60℃;水解反应的酸催化剂包括无机强酸如硫酸、盐酸或有机强酸如对甲苯磺酸等,最好是盐酸;反应物间的重量配比是:硅醚物:格氏试剂=1g:4~6ml,最好为1g:5ml;反应物与溶剂间的配比是,硅醚物:有机溶剂=1g:3~5ml,最好是1g:4ml;水解反应所需酸的配比是,硅醚物:酸=1g:2-4ml,最好是1g:3ml 。
本发明的积极效果是:以4AD制备的16(17)a-环氧泼尼松为原料,只经三步反应合成甲基泼尼松,相对于薯蓣皂素加工获得的霉脱物作原料的传统方法,本发明具有原料来源广泛,工艺经济环保,生产操作简便,合成路线短,产品收率高等诸多优点;以本法生产甲基泼尼松,生产成本比传统方法降低30-40%;生产中使用的溶剂可回收循环利用,易实施工业化生产。
附图说明
图1是传统方法合成甲基泼尼松工艺路线图;
图2是本发明合成甲基泼尼松工艺路线图。
具体实施方式
为了更方便地说明本发明的要点与精神,下面举例予以说明:
实施例一
A:缩酮物的制备
在一个1000ml三口瓶中,加入,100g 16(17)a-环氧泼尼松、150ml乙二醇、80ml原甲酸三乙酯,2g对甲苯磺酸,保温于20-25℃搅拌反应16~18小时,TLC检测反应终点,反应完后,加入2ml三乙胺中和至pH约7,然后,减压浓缩回收90%的溶剂,冷却,加入500ml自来水,搅拌析晶60-90分钟后,离心,洗涤,甩滤,滤液和洗液排放至废水处理池,滤饼直接以20%乙醇水溶液重结晶,干燥得缩酮物:20-缩酮基-16a(17)-环氧泼尼松112g,HPLC含量98.0%,重量收率112%。
B:硅醚物的制备
在一个1000ml三口瓶中,加入100g 缩酮物,400ml二氯甲烷、80ml三甲基氯硅烷,在常温搅拌下加入30g 乙二胺,保温于20-30℃搅拌反应6-8小时,TLC确认反应终点,反应完后,慢慢滴加20g的醋酸调pH6.5-7.5,减压浓缩回收90%有机溶剂,然后降温至10-15度,加入500ml纯净水,搅拌析晶2-3小时,离心洗涤,洗液和滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池,滤饼70℃以下烘干,得硅醚物粗品115g,HPLC含量96.0-98.5%,重量收率115%;粗品用50%乙醇水溶液重结晶,得硅醚物精品102g,HPLC含量99.3%,本步重量总收率102%。
C、甲基泼尼松的制备
在一个1000ml三口瓶中,加入100g硅醚物,400ml四氢呋喃,在常温下搅拌使其溶剂,另在一个反应瓶中制备2M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液备用。然后将上述硅醚物溶液升温至50-55℃,慢慢滴加500ml的甲基卤化镁的四氢呋喃溶液,约0.5-1.0小时内加完,加完后再在50-55度下保温反应3-4小时,TLC确认反应终点,反应完后,降温至25-30度,慢慢滴加300ml 6N浓盐酸,约0.5-1.0小时内滴完,然后再保温于50-55度继续水解反应4-5小时,TLC确认反应终点,反应完后,加入150ml 20%烧碱溶液中和至溶液的PH6.5-7.5,减压浓缩回收90-95%的有机溶剂后,冷却降温至10-25℃,加入200ml自来水,搅拌析晶1.5-2.5小时,离心,洗涤,洗液和滤液排入废水处理池,滤饼80度干燥,得甲基泼尼松粗品82g,HPLC含量98.0-99.0%,重量收率82%;粗品用50%的乙醇水溶液重结晶,得甲基泼尼松精品72.5g,熔点232-235℃,HPLC含量99.5%,本步重量收率72.5%。
实施例二
A:缩酮物的制备
在一个1000ml三口瓶中,加入,100g 16(17)a-环氧泼尼松、400ml二氯甲烷、40ml乙二醇、80ml原甲酸三乙酯,2g对甲苯磺酸,保温于20-25℃搅拌反应16~18小时,TLC检测反应终点,反应完后,加入2ml三乙胺中和至pH约7,然后,减压浓缩回收90%的溶剂,冷却,加入500ml自来水,搅拌析晶60-90分钟后,离心,洗涤,甩滤,滤液和洗液排放至废水处理池,滤饼直接以20%乙醇水溶液重结晶,干燥得缩酮物:20-缩酮基-16a(17)-环氧泼尼松110g,HPLC含量98.5%,重量收率110%。
B:硅醚物的制备
在一个1000ml三口瓶中,加入100g 缩酮物,400ml三氯甲烷、80ml三甲基氯硅烷,在常温搅拌下加入30g 乙二胺,保温于20-30℃搅拌反应6-8小时,TLC确认反应终点,反应完后,慢慢滴加20g的醋酸调pH6.5-7.5,减压浓缩回收90%有机溶剂,然后降温至10-15℃,加入500ml纯净水,搅拌析晶2-3小时,离心洗涤,洗液和滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池,滤饼70℃以下烘干,得硅醚物粗品112g,HPLC含量97.5%,重量收率112%;粗品用50%乙醇水溶液重结晶,得硅醚物精品100.5g,HPLC含量99.4%,本步重量总收率100.5%。
C、甲基泼尼松的制备
在一个1000ml三口瓶中,加入100g硅醚物 ,400ml甲苯,在常温下搅拌使其溶剂,另在一个反应瓶中制备2M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液备用。然后将上述硅醚物溶液升温至50-55℃,慢慢滴加500ml的甲基卤化镁的四氢呋喃溶液,约0.5-1.0小时内加完,加完后再在50-55度下保温反应3-4小时,TLC确认反应终点,反应完后,降温至25-30℃,慢慢滴加300ml6N硫酸,约0.5-1.0小时内滴完,然后再保温于50-55度继续水解反应4-5小时,TLC确认反应终点,反应完后,加入150ml 40%烧碱溶液中和至溶液的PH6.5-7.5,减压浓缩回收90-95%的有机溶剂后,冷却降温至10-25℃,加入200ml自来水,搅拌析晶1.5-2.5小时,离心,洗涤,洗液和滤液排入废水处理池,滤饼80℃干燥,得甲基泼尼松粗品80g,HPLC含量98.5%,重量收率82%;粗品用50%的乙醇水溶液重结晶,得甲基泼尼松精品71.5g,熔点228.5-235.5℃,HPLC含量99.4%,本步重量收率71.5%。
实施例三
A:缩酮物的制备
在一个1000ml三口瓶中,加入,100g 16(17)a-环氧泼尼松、400ml甲苯,40ml乙二醇、80ml原甲酸三乙酯,2g对甲苯磺酸,保温于20-25℃搅拌反应16~18小时,TLC检测反应终点,反应完后,加入2ml三乙胺中和至PH约7,然后,减压浓缩回收90%的溶剂,冷却,加入500ml自来水,搅拌析晶60-90分钟后,离心,洗涤,甩滤,滤液和洗液排放至废水处理池,滤饼直接以20%乙醇水溶液重结晶,干燥得缩酮物:20-缩酮基-16a(17)-环氧泼尼松110.6g,HPLC含量97.5%,重量收率110.6%。
B:硅醚物的制备
在一个1000ml三口瓶中,加入100g 缩酮物,400ml二氯甲烷、80ml三甲基氯硅烷,在常温搅拌下加入60g 吡啶,保温于20-30℃搅拌反应6-8小时,TLC确认反应终点,反应完后,慢慢滴加20g的醋酸调pH6.5-7.5,减压浓缩回收90%有机溶剂,然后降温至10-15℃,加入500ml纯净水,搅拌析晶2-3小时,离心洗涤,洗液和滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池,滤饼70℃以下烘干,得硅醚物粗品105g,HPLC含量97.5%,重量收率105%;粗品用50%乙醇水溶液重结晶,得硅醚物精品99.2g,HPLC含量99.2%,本步重量总收率99.2%。
C、甲基泼尼松的制备
在一个1000ml三口瓶中,加入100g硅醚物 ,400ml四氢呋喃,在常温下搅拌使其溶剂,另在一个反应瓶中制备2M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液备用。然后将上述硅醚物溶液升温至50-55度,慢慢滴加500ml的甲基卤化镁的四氢呋喃溶液,约0.5-1.0小时内加完,加完后再在50-55℃下保温反应3-4小时,TLC确认反应终点,反应完后,降温至25-30度,慢慢滴加300ml 6N浓盐酸,约0.5-1.0小时内滴完,然后再保温于50-55℃继续水解反应4-5小时,TLC确认反应终点,反应完后,加入150ml 20%烧碱溶液中和至溶液的pH6.5-7.5,减压浓缩回收90-95%的有机溶剂后,冷却降温至10-25度,加入200ml自来水,搅拌析晶1.5-2.5小时,离心,洗涤,洗液和滤液排入废水处理池,滤饼80度干燥,得甲基泼尼松粗品80.6g,HPLC含量98.0%,重量收率80.6%;粗品用50%的乙醇水溶液重结晶,得甲基泼尼松精品70.8g,熔点:229.5-232.5度,HPLC含量99.4%,本步重量收率70.8%。