CN109796351B - 一种盐酸屈他维林中间体的制备新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸屈他维林中间体的制备新方法，包括：1)以4‑溴邻苯二酚为原料，在碘乙烷或硫酸二乙酯的作用下，进行乙基化反应，制备1，2‑二乙氧基‑4‑溴苯；2)1，2‑二乙氧基‑4‑溴苯经由Suzuki‑Miyaura偶联反应，与溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯反应制得3，4‑二乙氧基苯乙酸酯；3)3，4‑二乙氧基苯乙酸酯经水解制得3，4‑二乙氧基苯乙酸；4)3，4‑二乙氧基苯乙酸酯与氨制得3，4‑二乙氧基苯乙酰胺；5)3，4‑二乙氧基苯乙酰胺经还原制得3，4‑二乙氧基苯乙胺。本申请采取直接制备的办法，制备3，4‑二乙氧基苯乙腈的过程，避免了使用氰化钠，制备3，4‑二乙氧基苯乙胺时采用氢化铝锂还原，而避免了使用加压氢化的方法，有效解决安全和环保问题，工艺简单，容易实现，具有很好的实用性。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体而言，涉及一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法。
背景技术
盐酸屈他维林(Drotaverine hydrochloride)，化学名称为：1-{(3，4-二乙氧基苯基)亚甲基}-6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，商品名为诺仕帕(RNO-SPA)，是由法国赛诺菲公司在匈牙利的合资公司Chinoin药厂研制开发的一种新型解痉挛药。该药是异喹啉类衍生物，与传统山莨菪碱，阿托品等抗胆碱能类解痉挛药相比其特点是作用全面，疗效持久，不良反应小。该药的适应症包括冠脉功能不全、闭塞性动脉内膜炎、心绞痛、胃肠道平滑肌痉挛、肠易激综合征、胆绞痛、肾绞痛和泌尿道痉挛、子宫痉挛、痛经等。
目前制备盐酸屈他维林的制备方法主要根据专利US4126615、以及文献J.A.C.S.1949，71，1889-1990等，从关键中间体3，4-二乙氧基苯乙腈出发：3，4-二乙氧基苯乙腈经催化氢化还原得到3，4-二乙氧基苯乙胺，以同一中间体3，4-二乙氧基苯乙腈经酸性水解得到3，4-二乙氧基苯乙酸。然后3，4-二乙氧基苯乙酸和3，4-二乙氧基苯乙胺缩合制得N-(3，4-二乙氧基苯乙酰基)-β-(3，4-二乙氧基苯基)乙胺，再在三氯氧磷的作用下环合制得屈他维林，最后成盐酸盐制得盐酸屈他维林。具体反应式如下：
其中关键中间体3，4-二乙氧基苯乙腈的合成在文献报道中主要有：文献J.A.C.S.1949，71，1889-1890报道以4-羟基-3-乙氧基苯甲醛为起始原料，醚化制得3，4-二乙氧基苯甲醛，再反应制得3，4-二乙氧基-α-羟基苯乙腈。
国外专利US4126615(匈牙利专利Hung14090相关专利)报道以邻苯二乙醚为起始原料，与多聚甲醛氯甲基化后再与氰化钠反应制得3，4-二乙氧苯乙腈。
已有的制备3，4-二乙氧基苯乙腈的方法中要使用到剧毒的试剂氰化物，给操作人员的安全以及环境保护带来风险；从3，4-二乙氧基苯乙腈到3，4-二乙氧基苯乙胺的制备过程需要采用加压氢化，对设备要求较高，且存在安全性隐患。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种盐酸屈他维林中间体3，4-二乙氧基苯乙酸、3，4-二乙氧基苯乙胺的制备新方法，整个方法过程中不制备3，4-二乙氧基苯乙腈，从而避免使用氰化钠；以及制备3，4-二乙氧基苯乙胺时避免使用加压氢化，而采取其它还原方法。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
一种盐酸屈他维林中间体的制备新方法，步骤如下：
1)以4-溴邻苯二酚(I)为原料，在碘乙烷或硫酸二乙酯的作用下，进行乙基化反应，制备1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)；
2)1，2-二乙氧基-4-溴苯经由Suzuki-Miyaura偶联反应，与溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯反应制得3，4-二乙氧基苯乙酸酯；整个反应过程为“一锅烩”；
3)3，4-二乙氧基苯乙酸酯经水解制得3，4-二乙氧基苯乙酸；
4)3，4-二乙氧基苯乙酸酯与氨制得3，4-二乙氧基苯乙酰胺；
5)3，4-二乙氧基苯乙酰胺经还原制得3，4-二乙氧基苯乙胺。
该方法的具体合成路线如下：
步骤1)中，1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)的制备过程为：以4-溴邻苯二酚(I)为原料，乙腈/四氢呋喃为溶剂，碘乙烷/硫酸二乙酯作为乙基化试剂，在碱KOH/NaOH/K2CO3/Na2CO3的存在下，进行乙基化反应，制备1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)。
步骤2)中，3，4-二乙氧基苯乙酸酯(III或者IV)的制备过程为：以1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)为原料，以二氧六环为溶剂，以硼酸三异丙酯或者双联频哪醇硼酸酯为硼酸化试剂，在Pd(dppf)Cl2、醋酸钾的存在下，进行硼酸化反应，形成3，4-二乙氧基苯硼酸酯的中间体；然后不进行分离，而是直接在原来的反应体系中加入磷酸钾水溶液和溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯继续进行反应，经过“一锅烩”的Suzuki-Miyaura偶联反应制得3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯(III)或3，4-二乙氧基苯乙酸甲酯(IV)。
步骤3)中，3，4-二乙氧基苯乙酸(V)的制备过程为：以3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯(III)或3，4-二乙氧基苯乙酸甲酯(IV)为原料，在LioH、KOH、NaOH催化下，水解制得3，4-二乙氧基苯乙酸(V)。
步骤4)中，3，4-二乙氧基苯乙酰胺(Ⅵ)的制备过程为：3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯(III)或3，4-二乙氧基苯乙酸甲酯(IV)以50％羟胺水溶液作为反应试剂和溶剂，进行氨解反应制备3，4-二乙氧基苯乙酰胺(VI)。
步骤5)中，3，4-二乙氧基苯乙胺(VII)的制备过程为：3，4-二乙氧基苯乙酰胺(VI)以四氢呋喃、无水乙醚或异丙醚为反应溶剂，在氢化铝锂的作用下还原制得3，4-二乙氧基苯乙胺(VII)。
一种盐酸屈他维林中间体3，4-二乙氧基苯乙酸的制备新方法，步骤如下：
1)以4-溴邻苯二酚(I)为原料，在碘乙烷或硫酸二乙酯的作用下，进行乙基化反应，制备1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)；
2)1，2-二乙氧基-4-溴苯经由Suzuki-Miyaura偶联反应，与溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯反应制得3，4-二乙氧基苯乙酸酯；
3)3，4-二乙氧基苯乙酸酯经水解制得3，4-二乙氧基苯乙酸；
一种盐酸屈他维林中间体3，4-二乙氧基苯乙胺的制备新方法，步骤如下：
1)以4-溴邻苯二酚(I)为原料，在碘乙烷或硫酸二乙酯的作用下，进行乙基化反应，制备1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)；
2)1，2-二乙氧基-4-溴苯经由Suzuki-Miyaura偶联反应，与溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯反应制得3，4-二乙氧基苯乙酸酯；
3)3，4-二乙氧基苯乙酸酯与氨制得3，4-二乙氧基苯乙酰胺；
4)3，4-二乙氧基苯乙酰胺经还原制得3，4-二乙氧基苯乙胺。
有益效果：与现有技术相比，本申请的3，4-二乙氧基苯乙酸(V)和3，4-二乙氧基苯乙胺(VII)的制备新工艺，采取了直接制备的办法，从而避开了制备3，4-二乙氧基苯乙腈的过程，从而避免了使用氰化钠的反应步骤；制备3，4-二乙氧基苯乙胺(VII)时采用氢化铝锂还原，而避免了使用加压氢化的方法，有效解决安全和环保问题，工艺简单，容易实现，具有很好的实用性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1
一种盐酸屈他维林中间体3，4-二乙氧基苯乙酸(V)的制备新方法，包括以下步骤：
1)1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)的合成
四口烧瓶中加入4-溴邻苯二酚(I)529mmol，乙腈3L，搅拌条件下加入碳酸钾2.113mol和碘乙烷1.693mol，升温至70～80℃，保温反应4～6h。反应完毕后，降至室温过滤，将滤液减压蒸干后，加入乙酸乙酯600mL溶清，用水洗涤3次，每次100mL。无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到黄色油状物，即1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)449mmol，摩尔收率84.9％。对产物1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)进行表征，1H NMR(500MHz，MeOD)：δ：7.033～7.038(s，1H，-ArH)，6.995～6.999(d，1H，-ArH)，6.824～6.977(d，1H，-ArH)，4.003～4.045(dd，4H，-CH2-)，1.361-1.400(m，6H，-CH3)。13CNMR(MeOD，500MHz)：d12.147，12.210，62.996，63.058，110.892，113.333，115.073，121.815，146.589，148.159。
2)3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯(III)的合成
四口烧瓶中加入1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)408mmol，二氧六环2400mL，搅拌条件下加入醋酸钾1.223mol，双联频哪醇硼酸酯788mmol，Pd(dppf)Cl221mmol，升温至90～100℃，保温反应3～5h至1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)反应完。降温至室温，加入溴乙酸乙酯383mmol溶于二氧六环800mL的溶液，以及磷酸钾1.95mol溶于640mL水中的溶液。升温至90～100℃，保温反应4～6h。反应结束后，减压蒸去大部分二氧六环，加入二氯甲烷3L。过滤，滤液静置，分去水层。将有机层用水洗涤3次，每次600mL。减压蒸干得淡黄色半油状固体，即3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯(III)258mmol，摩尔收率63.2％。
3)3，4-二乙氧基苯乙酸(V)的合成
四口烧瓶中加入3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯(III)79mmol，加入二氧六环100mL搅拌溶清，再加入5N氢氧化钠溶液100mL，升温至50～60℃，保温反应0.5～1.5h。减压蒸去大部分二氧六环，加入2N盐酸溶液调节pH值至1～2，加入100mL乙酸乙酯萃取，50mL再萃取一次。有机相合并后无水硫酸钠干燥浓缩，得类白色固体，即3，4-二乙氧基苯乙酸(V)75.8mmol，摩尔收率95.9％。对产物3，4-二乙氧基苯乙酸(V)进行表征，1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ：10.021(s，1H，-COOH)，6.822～6.838(s，1H，ArH)，6.799～6.815(s，1H，ArH)，6.780～6.796(s，1H，ArH)，4.055～4.105(m，4H，-CH2-)，3.564(s，2H，-CH2-)，1.418～1.451(m，6H，-CH3)。13CNMR(CDCl3，500MHz)：d14.801，14.812，40.637，64.559，64.585，113.544，114.748，121.753，125.930，148.001，148.711，178.112。
实施例2
一种盐酸屈他维林中间体3，4-二乙氧基苯乙胺(VII)的制备新方法，包括以下步骤：
1)1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)的合成
四口烧瓶中加入4-溴邻苯二酚(I)529mmol，乙腈3L，搅拌条件下加入碳酸钾2.113mol和碘乙烷1.693mol，升温至70～80℃，保温反应4～6h。反应完毕后，降至室温过滤，将滤液减压蒸干后，加入乙酸乙酯600mL溶清，用水洗涤3次，每次100mL。无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到黄色油状物，即1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)449mmol，摩尔收率84.9％。对产物1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)进行表征，1H NMR(500MHz，MeOD)：δ：7.033～7.038(s，1H，-ArH)，6.995～6.999(d，1H，-ArH)，6.824～6.977(d，1H，-ArH)，4.003～4.045(dd，4H，-CH2-)，1.361-1.400(m，6H，-CH3)。13CNMR(MeOD，500MHz)：d12.147，12.210，62.996，63.058，110.892，113.333，115.073，121.815，146.589，148.159。
2)3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯(III)的合成
四口烧瓶中加入1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)408mmol，二氧六环2400mL，搅拌条件下加入醋酸钾1.223mol，双联频哪醇硼酸酯788mmol，Pd(dppf)Cl2 21mmol，升温至90～100℃，保温反应3～5h至1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)反应完。降温至室温，加入溴乙酸乙酯383mmol溶于二氧六环800mL的溶液，以及磷酸钾1.95mol溶于640mL水中的溶液。升温至90～100℃，保温反应4～6h。反应结束后，减压蒸去大部分二氧六环，加入二氯甲烷3L。过滤，滤液静置，分去水层。将有机层用水洗涤3次，每次600mL。减压蒸干得淡黄色半油状固体，即3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯(III)258mmol，摩尔收率63.2％。
3)3，4-二乙氧基苯乙酰胺(VI)的合成
四口烧瓶中加入3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯(III)99mmol，50％羟胺水溶液250mL，升温至30～40℃搅拌反应过夜。加入50％乙酸水溶液，调节pH至7-8，加入150mL乙酸乙酯萃取，水层加入50mL乙酸乙酯再萃取一次，有机相合并后无水硫酸钠干燥浓缩，得淡黄色油状液体，即3，4-二乙氧基苯乙酰胺(VI)91.8mmol，摩尔收率92.7％。
4)3，4-二乙氧基苯乙胺(VII)的合成
四口烧瓶中加入3，4-二乙氧基苯乙酰胺(VI)67mmol，四氢呋喃300mL，氢化铝锂316mmol，升温至65～70℃回流反应24h。反应结束后，降温至0～5℃，缓慢滴加入50mL水至无明显气泡产生，再用6N盐酸调节pH值至5～6。抽滤。滤液加入乙酸乙酯150mL萃取一次，再用乙酸乙酯50mL萃取一次，合并有机相，用水洗涤3次，每次50mL。无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得54.5mmol 3，4-二乙氧基苯乙胺(VII)，摩尔收率81.3％。对产物3，4-二乙氧基苯乙胺(VII)进行表征，1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ：6.806～6.822(s，1H，-ArH)，6.699～6.715(d，1H，-ArH)，6.719～6.733(d，1H，ArH)，4.102～4.043(m，4H，-CH2-)，2.923～2.951(m，2H，-NH2)，2.664～2.691(m，2H，-CH2-)，1.413～1.450(m，6H，-CH3)。13CNMR(CDCl3，500MHz)：d14.823，39.478，43.558，64.410，64.549，113.790，114.370，120.884，132.529，147.090，148.668。
实施例3
一种盐酸屈他维林中间体3，4-二乙氧基苯乙酸(V)的制备新方法，包括以下步骤：
1)1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)的合成
四口烧瓶中加入4-溴邻苯二酚(I)529mmol，乙腈3L，搅拌条件下加入氢氧化钾2.138mol和硫酸二乙酯1.167mol，升温至70～80℃，保温反应4～6h。反应完毕后，降至室温过滤，将滤液减压蒸干后，加入乙酸乙酯600mL溶清，用5％氢氧化钠溶液洗涤3次，每次100mL，用水洗涤3次，每次100mL。无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到黄色油状物，即1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)457mmol，摩尔收率86.4％。对产物1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)进行表征，1H NMR(500MHz，MeOD)：δ：7.033～7.038(s，1H，-ArH)，6.995～6.999(d，1H，-ArH)，6.824～6.977(d，IH，-ArH)，4.003～4.045(dd，4H，-CH2-)，1.361-1.400(m，6H，-CH3)。13CNMR(MeOD，500MHz)：d12.147，12.210，62.996，63.058，110.892，113.333，115.073，121.815，146.589，148.159。
2)3，4-二乙氧基苯乙酸甲酯(IV)的合成
四口烧瓶中加入1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)408mmol，二氧六环2400mL，搅拌条件下加入醋酸钾1.22mol，硼酸三异丙酯787mmol，Pd(dppf)Cl2 21mmol，升温至90～100℃，保温反应3～5h至1，2-二乙氧基-4-溴苯基本反应完。降温至室温，加入溴乙酸甲酯384mmol溶于二氧六环800mL的溶液，以及磷酸钾1.95mol溶于640mL水中的溶液。升温至90～100℃，保温反应4～6h。反应结束后，减压蒸去大部分二氧六环，加入二氯甲烷3L。过滤，滤液静置，分去水层。将有机层用水洗涤3次，每次600mL。减压蒸干得淡黄色油状物，即3，4-二乙氧基苯乙酸甲酯(IV)248mmol，摩尔收率60.8％。对产物3，4-二乙氧基苯乙酸甲酯(IV)进行表征，1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ：6.790～6.815(d，1H，-ArH)，6.820～6.832(d，1H，ArH)，6.770～6.787(s，1H，-ArH)，4.053～4.110(m，4H，-CH2-)，3.688(s，3H，-OCH3)，3.544(s，2H，-CH2-)，1.417～1.454(m，6H，-CH3)。13CNMR(CDCl3，500MHz)：d14.682，14.693，40.352，51.579，53.601，64.277，64.323，113.476，114.624，121.433，126.558，147.833，148.660。
3)3，4-二乙氧基苯乙酸(V)的合成
四口烧瓶中加入3，4-二乙氧基苯乙酸甲酯(IV)84mmol，加入二氧六环100mL搅拌溶清，再加入5N氢氧化钠溶液100mL，升温至50～60℃，保温反应0.5～1.5h。减压蒸去大部分二氧六环，加入2N盐酸溶液调节pH值至1～2，加入100mL乙酸乙酯萃取，50mL再萃取一次。有机相合并后无水硫酸钠干燥浓缩，得类白色固体，即3，4-二乙氧基苯乙酸(V)78.5mmol，摩尔收率93.5％。对产物3，4-二乙氧基苯乙酸(V)进行表征，1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ：10.021(s，1H，-COOH)，6.822～6.838(s，1H，ArH)，6.799～6.815(s，1H，ArH)，6.780～6.796(s，1H，ArH)，4.055～4.105(m，4H，-CH2-)，3.564(s，2H，-CH2-)，1.418～1.451(m，6H，-CH3)。13CNMR(CDCl3，500MHz)：d14.801，14.812，40.637，64.559，64.585，113.544，114.748，121.753，125.930，148.001，148.711，178.112。
实施例4
一种盐酸屈他维林中间体3，4-二乙氧基苯乙胺(VII)的制备新方法，包括以下步骤：
1)1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)的合成
四口烧瓶中加入4-溴邻苯二酚(I)529mmol，乙腈3L，搅拌条件下加入氢氧化钾2.138mol和硫酸二乙酯1.167mol，升温至70～80℃，保温反应4～6h。反应完毕后，降至室温过滤，将滤液减压蒸干后，加入乙酸乙酯600mL溶清，用5％氢氧化钠溶液洗涤3次，每次100mL，用水洗涤3次，每次100mL。无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到黄色油状物，即1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)457mmol，摩尔收率86.4％。对产物1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)进行表征，1H NMR(500MHz，MeOD)：δ：7.033～7.038(s，1H，-ArH)，6.995～6.999(d，1H，-ArH)，6.824～6.977(d，1H，-ArH)，4.003～4.045(dd，4H，-CH2-)，1.361-1.400(m，6H，-CH3)。13CNMR(MeOD，500MHz)：d12.147，12.210，62.996，63.058，110.892，113.333，115.073，121.815，146.589，148.159。
2)3，4-二乙氧基苯乙酸甲酯(IV)的合成
四口烧瓶中加入1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)408mmol，二氧六环2400mL，搅拌条件下加入醋酸钾1.22mol，硼酸三异丙酯787mmol，Pd(dppf)Cl2 21mmol，升温至90～100℃，保温反应3～5h至1，2-二乙氧基-4-溴苯基本反应完。降温至室温，加入溴乙酸甲酯384mmol溶于二氧六环800mL的溶液，以及磷酸钾1.95mol溶于640mL水中的溶液。升温至90～100℃，保温反应4～6h。反应结束后，减压蒸去大部分二氧六环，加入二氯甲烷3L。过滤，滤液静置，分去水层。将有机层用水洗涤3次，每次600mL。减压蒸干得淡黄色油状物，即3，4-二乙氧基苯乙酸甲酯(IV)248mmol，摩尔收率60.8％。对产物3，4-二乙氧基苯乙酸甲酯(IV)进行表征，1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ：6.790～6.815(d，1H，-ArH)，6.820～6.832(d，1H，ArH)，6.770～6.787(s，1H，-ArH)，4.053～4.110(m，4H，-CH2-)，3.688(s，3H，-OCH3)，3.544(s，2H，-CH2-)，1.417～1.454(m，6H，-CH3)。。13CNMR(CDCl3，500MHz)：d14.682，14.693，40.352，51.579，53.601，64.277，64.323，113.476，114.624，121.433，126.558，147.833，148.660。
3)3，4-二乙氧基苯乙酰胺(VI)的合成
四口烧瓶中加入3，4-二乙氧基苯乙酸甲酯(IV)105mmol，50％羟胺水溶液250mL，升温至30～40℃搅拌反应过夜。加入50％乙酸水溶液，调节pH至7-8，加入150mL乙酸乙酯萃取反应液后分液，水层加入50mL乙酸乙酯再萃取一次，有机相合并后无水硫酸钠干燥浓缩，得淡黄色油状液体，即3，4-二乙氧基苯乙酰胺(VI)98.5mmol，摩尔收率93.8％。
4)3，4-二乙氧基苯乙胺(VII)的合成
四口烧瓶中加入3，4-二乙氧基苯乙酰胺(VI)67mmol，异丙醚300mL，氢化铝锂316mmol，升温至65～70℃回流反应24h。反应结束后，降温至0～5℃，缓慢滴加入50mL水至无明显气泡产生，再用6N盐酸调节pH值至5～6。抽滤。滤液加入乙酸乙酯150mL萃取一次，再用乙酸乙酯50mL萃取一次，合并有机相，用水洗涤3次，每次50mL。无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得55.0mmol 3，4-二乙氧基苯乙胺(VII)，摩尔收率82.1％。对产物3，4-二乙氧基苯乙胺(VII)进行表征，1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ：6.806～6.822(s，1H，-ArH)，6.699～6.715(d，1H，-ArH)，6.719～6.733(d，1H，ArH)，4.102～4.043(m，4H，-CH2-)，2.923～2.951(m，2H，-NH2)，2.664～2.691(m，2H，-CH2-)，1.413～1.450(m，6H，-CH3)。13CNMR(CDCl3，500MHz)：d14.823，39.478，43.558，64.410，64.549，113.790，114.370，120.884，132.529，147.090，148.668。
实施例5盐酸屈他维林的制备：
3，4-二乙氧基苯乙酸(V)的合成同实施例1、3。3，4-二乙氧基苯乙胺(VII)的合成同实施例2、4。
盐酸屈他维林的制备如下所示：
1)N-(3，4-二乙氧基苯乙酰基)-β-(3，4-二乙氧基苯基)乙胺(VIII)的合成：
在四口反应瓶中，加入3，4-二乙氧基苯乙胺50mmol、3，4-二乙氧基苯乙酸50mmol，氮气保护下，缓慢加热至100～120℃，搅拌反应1～2h。反应结束后，冷却，加150mL80％甲醇加热溶清后冷却，结晶，过滤，70～80℃真空干燥得白色结晶，即46.5mmolN-(3，4-二乙氧基苯乙酰基)-β-(3，4-二乙氧基苯基)乙胺(VIII)，摩尔收率93.0％。mp：108～111℃。
2)盐酸屈他维林(IX)的合成：
在四口反应瓶中投入46.5mmolN-(3，4-二乙氧基苯乙酰基)-β-(3，4-二乙氧基苯基)乙胺(VIII)、200mL甲苯，加热溶解，稍冷却，40℃以下滴加三氯氧磷60mmol，滴完升温至60～70℃，反应2.0～3.0h。反应结束，减压蒸干溶剂。加入100mL甲醇溶解，加入浓盐酸4.5mL，回流0.5小时，冷却结晶，过滤，用冷甲醇洗涤至中性，50℃真空干燥得淡黄色固体，即40.4mmol盐酸屈他维林(IX)，摩尔收率86.9％。
Claims (3)
1.一种盐酸屈他维林中间体的制备新方法，其特征在于，步骤如下：
1)以4-溴邻苯二酚(Ⅰ)为原料，在碘乙烷或硫酸二乙酯的作用下，进行乙基化反应，制备1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)；
2)1,2-二乙氧基-4-溴苯经由Suzuki-Miyaura偶联反应，与溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯反应制得3,4-二乙氧基苯乙酸酯；
3)3,4-二乙氧基苯乙酸酯经水解制得3,4-二乙氧基苯乙酸；
4)3,4-二乙氧基苯乙酸酯与氨制得3,4-二乙氧基苯乙酰胺；
5)3,4-二乙氧基苯乙酰胺经还原制得3,4-二乙氧基苯乙胺；
具体合成路线如下：
其中，步骤1)中，1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)的制备过程为：以4-溴邻苯二酚(Ⅰ)为原料，乙腈/四氢呋喃为溶剂，碘乙烷/硫酸二乙酯作为乙基化试剂，在碱KOH/NaOH/K2CO3/Na2CO3的存在下，进行乙基化反应，制备1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)；
步骤2)中，3,4-二乙氧基苯乙酸酯(Ⅲ或者Ⅳ)的制备过程为：以1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)为原料，以二氧六环为溶剂，以硼酸三异丙酯或者双联频哪醇硼酸酯为硼酸化试剂，在Pd(dppf)Cl2、醋酸钾的存在下，进行硼酸化反应，形成3,4-二乙氧基苯硼酸酯的中间体；然后不进行分离，而是直接在原来的反应体系中加入磷酸钾水溶液和溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯继续进行反应，经过“一锅烩”的Suzuki-Miyaura偶联反应制得3,4-二乙氧基苯乙酸乙酯(Ⅲ)或3,4-二乙氧基苯乙酸甲酯(Ⅳ)；
步骤3)中，3,4-二乙氧基苯乙酸(Ⅴ)的制备过程为：以3,4-二乙氧基苯乙酸乙酯(Ⅲ)或3,4-二乙氧基苯乙酸甲酯(Ⅳ)为原料，在LiOH或KOH或NaOH催化下，水解制得3,4-二乙氧基苯乙酸(Ⅴ)；
步骤4)中，3,4-二乙氧基苯乙酰胺(Ⅵ)的制备过程为：3,4-二乙氧基苯乙酸乙酯(Ⅲ)或3,4-二乙氧基苯乙酸甲酯(Ⅳ)以50％羟胺水溶液作为反应试剂和溶剂，进行氨解反应制备3,4-二乙氧基苯乙酰胺(Ⅵ)；
步骤5)中，3,4-二乙氧基苯乙胺(Ⅶ)的制备过程为：3,4-二乙氧基苯乙酰胺(Ⅵ)以四氢呋喃、无水乙醚或异丙醚为反应溶剂，在氢化铝锂的作用下还原制得3,4-二乙氧基苯乙胺(Ⅶ)。
2.一种盐酸屈他维林中间体3,4-二乙氧基苯乙酸的制备新方法，其特征在于，步骤如下：
1)以4-溴邻苯二酚(Ⅰ)为原料，在碘乙烷或硫酸二乙酯的作用下，进行乙基化反应，制备1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)；
2)1,2-二乙氧基-4-溴苯经由Suzuki-Miyaura偶联反应，与溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯反应制得3,4-二乙氧基苯乙酸酯；
3)3,4-二乙氧基苯乙酸酯经水解制得3,4-二乙氧基苯乙酸；
其中，步骤1)中，1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)的制备过程为：以4-溴邻苯二酚(Ⅰ)为原料，乙腈/四氢呋喃为溶剂，碘乙烷/硫酸二乙酯作为乙基化试剂，在碱KOH/NaOH/K2CO3/Na2CO3的存在下，进行乙基化反应，制备1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)；
步骤2)中，3,4-二乙氧基苯乙酸酯的制备过程为：以1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)为原料，以二氧六环为溶剂，以硼酸三异丙酯或者双联频哪醇硼酸酯为硼酸化试剂，在Pd(dppf)Cl2、醋酸钾的存在下，进行硼酸化反应，形成3,4-二乙氧基苯硼酸酯的中间体；然后不进行分离，而是直接在原来的反应体系中加入磷酸钾水溶液和溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯继续进行反应，经过“一锅烩”的Suzuki-Miyaura偶联反应制得3,4-二乙氧基苯乙酸乙酯(Ⅲ)或3,4-二乙氧基苯乙酸甲酯(Ⅳ)；
步骤3)中，3,4-二乙氧基苯乙酸的制备过程为：以3,4-二乙氧基苯乙酸酯为原料，在LiOH或KOH或NaOH催化下，水解制得3,4-二乙氧基苯乙酸(Ⅴ)；
具体合成路线如下：
3.一种盐酸屈他维林中间体3,4-二乙氧基苯乙胺的制备新方法，其特征在于，步骤如下：
1)以4-溴邻苯二酚(Ⅰ)为原料，在碘乙烷或硫酸二乙酯的作用下，进行乙基化反应，制备1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)；
2)1,2-二乙氧基-4-溴苯经由Suzuki-Miyaura偶联反应，与溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯反应制得3,4-二乙氧基苯乙酸酯；
3)3,4-二乙氧基苯乙酸酯与氨制得3,4-二乙氧基苯乙酰胺；
4)3,4-二乙氧基苯乙酰胺经还原制得3,4-二乙氧基苯乙胺；
其中，步骤1)中，1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)的制备过程为：以4-溴邻苯二酚(Ⅰ)为原料，乙腈/四氢呋喃为溶剂，碘乙烷/硫酸二乙酯作为乙基化试剂，在碱KOH/NaOH/K2CO3/Na2CO3的存在下，进行乙基化反应，制备1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)；
步骤2)中，3,4-二乙氧基苯乙酸酯的制备过程为：以1,2-二乙氧基-4-溴苯(Ⅱ)为原料，以二氧六环为溶剂，以硼酸三异丙酯或者双联频哪醇硼酸酯为硼酸化试剂，在Pd(dppf)Cl2、醋酸钾的存在下，进行硼酸化反应，形成3,4-二乙氧基苯硼酸酯的中间体；然后不进行分离，而是直接在原来的反应体系中加入磷酸钾水溶液和溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯继续进行反应，经过“一锅烩”的Suzuki-Miyaura偶联反应制得3,4-二乙氧基苯乙酸乙酯(Ⅲ)或3,4-二乙氧基苯乙酸甲酯(Ⅳ)；
步骤3)中，3,4-二乙氧基苯乙酰胺的制备过程为：3,4-二乙氧基苯乙酸乙酯(Ⅲ)或3,4-二乙氧基苯乙酸甲酯(Ⅳ)以50％羟胺水溶液作为反应试剂和溶剂，进行氨解反应制备3,4-二乙氧基苯乙酰胺(Ⅵ)；
步骤5)中，3,4-二乙氧基苯乙胺的制备过程为：3,4-二乙氧基苯乙酰胺(Ⅵ)以四氢呋喃、无水乙醚或异丙醚为反应溶剂，在氢化铝锂的作用下还原制得3,4-二乙氧基苯乙胺(Ⅶ)；
具体合成路线如下：
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