CN115894303B - 一种(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，涉及一种(3‑氨基双环[1.1.1]戊烷‑1‑基)氨基甲酸叔丁酯及其中间体的制备方法。本发明提供新的制备方法包括如下步骤：(1)式1化合物，在有机碱和叠氮供体作用下经Curtius重排后，在水和Boc保护剂条件下反应，制备式2化合物；(2)将式2化合物与强碱反应制备得到式Ⅰ化合物，合成路线如下所示：
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及双环[1.1.1]戊烷衍生物的制备方法，特别涉及一种(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯及其中间体的制备方法。
背景技术
双环[1.1.1]戊烷(BCP)及其衍生物具有三维环状骨架，因其弱亲脂性、增强电负性等理化性质，作为关键中间体应用于多种药物的研究与开发。BCP主要作为1,4-二取代苯环，1,2-二取代炔基，叔丁基等空间位阻较大的基团的生物电子等排体，被广泛应用到新药设计中。有效地改善药物的被动渗透性，水溶性和代谢稳定性。如文献(A.F.Stepan,Chakrapani Subramanyam et al.J.Med.Chem.2012,55(7),3414–3424,Y.L Goh,EricK.W.Tam et al.Org.Lett.2014,16(7),1884–1887,J.Kanazawa,M.Uchiyama etal.Synlett 2019,30(1),1-11)。
2017年，Measom等对脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)抑制剂Darapladib进行结构优化，用BCP骨架替换苯环得到化合物2。化合物2与Darapladib相比，除了仍保持良好的生物活性外，水溶性和亲脂性均得到了显著的提高，具体如下所示：
BCP衍生物目前也在新药开发中被广泛使用。WO2019008506A1公开报道了含双环[1.1.1]戊烷分子片段的桥环烷烃衍生物，用于治疗癌症，阿尔兹海默症等疾病。
其中，BCP衍生物(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯作为关键片段，在多种药物的研发中，具有广阔的市场前景。文献Eur.J.Org.Chem.2017,6450–6456中公开了一种合成(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物Ⅰ)的方法：
此路线采用二羧酸化合物1经过6步反应，最终制备出化合物I，路线很长，整体收率仅有47％。并且需要用到专门的氢化设备，要求较高。
专利CN113582880A公开了一种合成化合物I的制备方法：
此路线采用了柯提斯重排(Curtius重排)，而后进行脱保护，再经过上保护操作，路线变为3步，整体收率45％，但需要专用的连续流设备，无法进行大规模工业生产。
发明内容
本发明提供一种(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的新的制备方法。目的在于改进现有技术存在步骤繁琐、设备要求高、收率低等问题。
本发明第一方面提供一种新化合物式2的制备方法，反应式如下所示：
包括如下步骤：
式1化合物，在碱和叠氮供体作用下经Curtius重排后，在水和Boc保护剂条件下反应，制备式2化合物。
在本发明中式1化合物制备式2化合物可以是一步或多步反应，若为多步反应，该多步反应可以为“一锅多步法”或“一锅法”。
作为本发明的进一步改进，所述碱选自有机碱，优选为三烷基胺、吡啶碱、C1-C6直链烷基吗啉或三烷基醇胺，更优选为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吗啉或三乙醇胺；在本发明的一些具体实施方式中，所述有机碱为三乙胺。
作为本发明的进一步改进，所述有机碱与式1化合物的摩尔比为(1～6):1，优选为(3～5):1。
作为本发明的进一步改进，所述反应在有机溶剂中进行；所述叠氮供体选自叠氮磷酸二苯酯(DPPA)。
作为本发明的进一步改进，所述式1化合物与DPPA的摩尔比为1:(1～3)，优选为1:(1～1.5)。
作为本发明的进一步改进，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、三甲苯、苯甲醚或氯苯，优选为甲苯。
作为本发明的进一步改进，所述有机溶剂的体积用量(mL)为式1化合物质量用量(g)的5～15倍，优选为8～10倍。
作为本发明的进一步改进，所述水与式1化合物的摩尔比为(0.5～0.8):1，优选为0.5:1。
作为本发明的进一步改进，所述Boc保护剂优选为叔丁醇或二碳酸二叔丁酯，所述Boc保护剂体积用量(mL)是式1化合物质量用量(g)的2～6倍。
作为本发明的进一步改进，所述反应温度为10～50℃，优选为20～45℃。
作为本发明的进一步改进，所述反应时间为5～24h，优选为6～16h。
作为本发明的进一步改进，所述反应还包括简单分离得到式2化合物，例如：淬灭、过滤、洗涤、烘干，所述步骤中用到的溶剂为常规试剂，可实现产物分离即可。本发明第二方面提供一种式Ⅰ化合物的制备方法，反应式如下所示：
包括如下步骤：
(1)式1化合物，在碱和叠氮供体作用下经Curtius重排后，在水和Boc保护剂条件下反应，制备式2化合物；
(2)将式2化合物与强碱反应制备得到式Ⅰ化合物。
本方案中步骤(1)的制备方法如前第一方面所述。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)中的强碱选自叔丁醇钾、氢化钠、乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾，丁基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂(LDA)或六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)，优选为叔丁醇钾。
作为本发明的进一步改进，所述强碱与式2化合物的摩尔比为(1～3):1，优选为(1～1.5):1。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)在有机溶剂存在下反应，所述有机溶剂选自非极性溶剂，优选为甲苯、二甲苯、三甲苯、苯甲醚或氯苯，更优选为二甲苯，所述有机溶剂的体积用量(mL)是式2化合物质量用量的(g)的5～15倍，优选为5～8倍。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)的反应温度为120～150℃；反应时间为1～24h，优选为5～12h。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)包括结晶纯化，例如：分液、萃取、洗涤、干燥、浓缩、结晶得到白色晶体式Ⅰ化合物，所述步骤中用到的溶剂为常规试剂，可实现产物分离纯化即可。
作为本发明的进一步改进，所述式2化合物和式Ⅰ化合物可在在癌症、自身免疫疾病、炎症和心脏病等疾病药物方面的应用。
本发明第三方面提供一种制备式Ⅰ化合物的新关键中间体式2，其结构如下所示：
作为本发明的进一步改进，所述式2化合物由式1化合物，在碱和叠氮供体作用下经Curtius重排后，在水和Boc保护剂条件下反应得到。
本发明方法的优点主要在于：
(1)本发明提供一种新的式Ⅰ化合物合成路线，其通过巧妙的设计由起始原料仅经过2步反应制备得到式Ⅰ化合物，操作简单，且仅通过打浆和重结晶操作进行纯化，容易放大；
(2)本发明通过构建式2新化合物，操作便捷，成本低，且使得总收率大大提高。
附图说明
图1是实施例1制备得到的式2化合物的核磁氢谱图。
具体实施方式
为便于本领域技术人员理解本发明内容，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明的技术方案。应理解，这些实施例不是针对本发明权利要求书请求保护的范围和精神作出限制。本发明所用原料、试剂或溶剂无特殊说明均由商业化渠道购得，未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件进行。
实施例1
将化合物1(500g,1.0eq.,3.20mol)加入到甲苯(5L)中，搅拌下加入三乙胺(1.3kg,4.0eq.,12.81mol)，室温25℃下开始滴加DPPA(1.06kg,1.2eq.,3.84mol)，加完后搅拌1.5h。反应液逐渐升温，由浑浊液逐渐变为澄清，温度升温至40℃开始用水浴降至室温。TLC监测到原料已完全消失。将上述反应液逐渐加入到5V叔丁醇和0.5当量水中，体系升温至35～45℃，加完后反应12h，TLC监测到中间态完全消失，反应完毕。加入碳酸氢钠水溶液将反应淬灭，析出大量白色固体，过滤，滤饼分别用水和甲醇洗涤，烘干，得到白色至浅黄色粉末状固体化合物2(1.15kg，收率84％)，核磁氢谱图见图1所示。
1H NMR(400MHz,MeOD):δppm 1.98(12.08,s),1.33(18.00,s).
LC-MS(ESI-TOF):calcd for[C21H34N4O5]+417.24,found 417.24。
实施例2
将化合物2(1.15kg,1.0eq.,2.72mol)加入到二甲苯(8.0L)中，加入叔丁醇钾(351g,1.15eq.,3.13mol)，140℃下反应5h。TLC监测到原料已经消失，反应终止。将反应液加入到水中，分液，二甲苯再次萃取，分液，合并有机相。饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得浅黄色油状物的粗品。粗品用正庚烷0～5℃结晶，得白色晶体化合物3(470g，收率87％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δppm 1.80(6.0,s),1.36(9.0,s).LC-MS(ESI-TOF):calcd for[C10H18N2O2]+198.27,found 198.27。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (13)
1.一种式2化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
，
式1化合物，在有机碱和叠氮供体作用下经Curtius重排后，在水和Boc保护剂条件下反应，制备式2化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自三烷基胺、吡啶碱、C1-C6直链烷基吗啉或三烷基醇胺；
或所述有机碱与式1化合物的摩尔比为(1~6): 1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺、N, N-二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吗啉或三乙醇胺。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应在有机溶剂中进行；所述叠氮供体选自叠氮磷酸二苯酯。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式1化合物与叠氮磷酸二苯酯的摩尔比为1: (1~3)；
或所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、三甲苯、苯甲醚或氯苯；
或所述有机溶剂的体积用量mL为式1化合物质量用量g的5~15倍；
或所述反应的温度为10~50℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水与式1化合物的摩尔比为(0.5~0.8): 1；
或所述Boc保护剂为叔丁醇或二碳酸二叔丁酯，所述Boc保护剂体积用量mL是式1化合物质量用量g的2~6倍。
7.一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
，
(1) 根据权利要求1~6任一所述的制备方法制备式2化合物；
(2) 将式2化合物与强碱反应制备得到式Ⅰ化合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的强碱选自叔丁醇钾、氢化钠、乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾、丁基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂LDA或六甲基二硅基胺基锂LiHMDS；
或所述步骤(2)中的强碱与式2化合物的摩尔比为(1~3): 1；
或所述步骤(2)的反应温度为120~150℃；反应时间为1~24 h。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的强碱为叔丁醇钾。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)在有机溶剂存在下反应，所述有机溶剂选自非极性溶剂；
或所述步骤(2)在有机溶剂存在下反应，所述有机溶剂的体积用量mL是式2化合物质量用量g的5~15倍。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述非极性溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、苯甲醚或氯苯。
12.一种式2所示的中间体化合物，其特征在于，结构如下所示：
。
13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，包括权利要求1~6任一所述的制备方法制备得到。
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