CN115873036A - 一种磷酸特地唑胺的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种磷酸特地唑胺的合成方法。磷酸特地唑胺的合成方法包括以下步骤：步骤1：以4‑溴‑3‑氟苯胺为起始原料，在Lewis酸的催化下发生亲核加成反应生成化合物c；步骤2：羰基二咪唑和化合物c在甲苯中环合生成化合物d；步骤3：化合物d水解得到重要中间体e。步骤4：商业可得的化合物f经Miyaura硼化反应制备硼酸酯i；步骤5：硼酸酯i与中间体e在钯催化剂和碱作用下，在有机溶剂和水的混合体系中发生Suzuki偶联反应生成特地唑胺；步骤6：特地唑胺经磷酸酯化得到磷酸特地唑胺。本发明提供的方法合成路线短、产率高、条件温和同时大大缩短了反应时间，操作简便适合工业化生产。

Description

一种磷酸特地唑胺的合成方法

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种磷酸特地唑胺的合成方法。

背景技术

磷酸特地唑胺(Tedizolid Phosphate,I),(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯，其结构如下：

磷酸特地唑胺是由Dong-A Pharmaceutical研发的一类新型恶唑烷酮类抗生素，后被授权给Cubist和Bayer进行商业化开发，于2014年6月FDA批准上市，2015年6月欧盟上市。2019年3月磷酸特地唑胺以片剂和注射剂两种剂型在中国获批上市，用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株)、各种链球菌及肠球菌等革兰阳性细菌引起的成人急性细菌性皮肤组织感染。磷酸特地唑胺为无活性的前药，在体内经过血清磷酸酶作用下转化为活性形式抑制细菌蛋白质的合成，但作用机制与氯霉素和林可霉素不同，故不易与其他药物产生交叉耐药。与第一代恶唑烷酮药物相比：特地唑胺具有更大的效力，其效力比利奈唑胺高出16倍；MRSA(耐甲氧西林金葡菌)对特地唑胺耐药趋势更低；血药浓度个体差异小，对不同病人的有效性和安全性较一致；良好组织渗透性和组织分布使其更适合于急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的治疗；长期用药安全性更好，血小板减少症等不良反应发生率较利奈唑胺低。

目前磷酸特地唑胺的合成方法已有研究报道，主要有以下几种：

原研公司在《European Journal of Medicinal Chemistry》2011年第46期第1027-1039页首次公开的路线：以间氟苯胺为原料，首先与氯甲酸苄酯缩合，后在-78℃下关环，再经碘代后制备有机锡试剂。2,5-二溴吡啶经三步反应制备四氮唑中间体，再与有机锡试剂经Still偶联、磷酸酯化得到磷酸特地唑胺，总产率仅为2.8％。该路线步骤长产率低,反应时间久条件苛刻；后处理困难，多个反应需柱层析纯化；Still偶联反应底物有机锡试剂对设备要求高，存在环境污染隐患；制备四氮唑中间体需使用易燃易爆的叠氮化钠和毒性较大的碘甲烷，不适应工业化大规模生产。

专利CN102177156A中路线：以3-氟-4-溴苯胺为原料，与氯甲酸苄酯缩合后，在正丁基锂作用下与硼酸三异丙酯在超低温条件下制备有机硼酸试剂，再与四氮唑中间体在钯催化剂催化下发生Suzuki偶联，最后关环、磷酸酯化得到磷酸特地唑胺。该路线步骤冗长总收率低；涉及超低温反应，条件较苛刻；叠氮化钠存在较大的生产安全隐患且不易获得属于国家管制的剧毒化学品；工业化生产中使用极易燃的正丁基锂也存在较大危险；四唑环和碘甲烷发生的N甲基化反应会产生异构体副产物，后处理困难纯化收率低。

专利CN104592218A中路线：起始原料3-氟-4-溴苯胺经胺基苄酯化后制备成芳基硼酸，与5-溴-2-氰基吡啶偶联。偶联后关环，氰基在叠氮化钠作用下生成四氮唑，最后碘甲烷对四氮唑甲基化得到特地唑胺。该路线为直线式，合成效率低；多步反应需要超低温无水等苛刻条件，增加设备耗能；正丁基锂、叠氮化钠等试剂不宜用于工业化生产中。

现有技术公开的磷酸特地唑胺合成方法仍存在诸多缺陷，因此开发一条效率高、成本适中、条件温和、操作简便、能够避免使用危险试剂适合工业化生产的路线具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成磷酸特地唑胺的新方法，该方法反应原料商业易得、反应条件温和、反应时间大大缩短、适合工业化生产使用。

本发明的目的可以通过以下措施达到：一种磷酸特地唑胺的合成方法，该方法包括以下步骤：

具体的，本发明所述的磷酸特地唑胺的合成方法，包括以下步骤：

步骤1：在醇类溶剂中，Lewis酸催化下，4-溴-3-氟苯胺与(R)-丁酸缩水甘油酯发生亲核加成反应生成化合物c；

步骤2：化合物c溶于有机溶剂中，与羰基二咪唑在加热条件下反应生成化合物d；

步骤3：在无机碱作用下，化合物d在混合溶剂中加热发生水解反应生成中间体e；

步骤4：2-(2H-四氮唑-5-基)-5-溴吡啶、联硼酸频哪醇酯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、乙酸钾、1,4-二氧六环在氮气保护下加热搅拌5-12h，反应液经抽滤、减压浓缩、非极性溶剂打浆得到化合物i；

步骤5：硼酸酯i与中间体e在钯催化剂和无机碱作用下，在有机溶剂和水的混合体系中加热发生Suzuki偶联反应得到特地唑胺粗品，粗品使用混合溶剂打浆精制；

步骤6：在三氯氧磷存在的条件下，特地唑胺在磷酸三乙酯中发生磷酸酯化生成磷酸特地唑胺。

在一些实例中，步骤1中，所述醇类溶剂为异丙醇或乙醇，优选异丙醇。

在一些实例中，步骤1中，所述的lewis酸为无水三氯化铁、无水氯化铜、无水氯化铝、无水氯化锌中的一种或多种，优选无水三氯化铁。

在一些实例中，步骤1中，(R)-丁酸缩水甘油酯和4-溴-3-氟苯胺的重量比为(2～5)：1。

在一些实例中，步骤1中，4-溴-3-氟苯胺和Lewis酸的重量比为(8～12)：1。

在一些实例中，步骤2中，所述的羰基二咪唑和所述的化合物c的摩尔比值为(1～3)：1，优选1.2：1。

在一些实例中，步骤2中，所述的有机溶剂为甲苯或四氢呋喃，优选甲苯。

在一些实例中，步骤2中，加热反应温度为60℃～110℃，优选为100～110℃。

在一些实例中，步骤3中，所述的无机碱和所述的化合物d摩尔比值为(1.5～3)：1，优选2：1。

在一些实例中，步骤3中，所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，优选碳酸钾。

在一些实例中，步骤3中，所述的混合溶剂为四氢呋喃、甲醇和水组成的混合溶剂，三者体积比为1：(1～3)：1，体积比优选为1：1：1。

在一些实例中，步骤3中，反应温度为32～38℃。

在一些实例中，步骤4中，加热反应温度为60℃～100℃，优选为85℃～90℃。

在一些实例中，步骤4中，2-(2H-四氮唑-5-基)-5-溴吡啶与联硼酸频哪醇的重量比为1：(1～2)。

在一些实例中，步骤4中，2-(2H-四氮唑-5-基)-5-溴吡啶与乙酸钾的重量比为1：(1～2)。

在一些实例中，步骤4中，2-(2H-四氮唑-5-基)-5-溴吡啶与1,4-二氧六环的重量比为1：(45～55)。

在一些实例中，步骤4中，非极性溶剂选自石油醚、正己烷或乙醚，优选正己烷。

在一些实例中，步骤4中，2-(2H-四氮唑-5-基)-5-溴吡啶与[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的重量比为(15～20)：1。

在一些实例中，步骤5中，所述的硼酸酯i和所述的中间体e的摩尔比值为1～1.5，优选1.1。

在一些实例中，步骤5中，所述的钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或其二氯甲烷络合物或三苯基磷钯，优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或其二氯甲烷络合物。

在一些实例中，步骤5中，所述的钯催化剂与中间体e的摩尔比值为0.01～0.1，优选为0.01～0.05，进一步优选为0.02。

在一些实例中，步骤5中，所述的无机碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾中的一种，优选碳酸铯。

在一些实例中，步骤5中，无机碱与中间体e的重量比为(2～3)：1。

在一些实例中，步骤5中，所述的有机溶剂和水的混合体系为乙醇和水的混合体系，乙醇和水的比值为2～5：1，优选乙醇和水的比值为3：1。

在一些实例中，步骤5中，所述的反应温度为55℃～100℃，优选为80℃～90℃。

在一些实例中，步骤5中，所述的混合溶剂为甲醇和水按照体积比1:5～30进行混合，优选甲醇和水体积比为1:10。

在一些实例中，步骤6中，特地唑胺与三氯氧磷的重量比为(1～2)：1。

在一些实例中，步骤6中，获得的磷酸特地唑胺溶于无机盐水溶液后，用有机溶剂萃取除杂，浓盐酸调节水相pH至3～5浓缩过滤，滤饼水洗干燥即得磷酸特地唑胺精品。

在一些实例中，步骤6中，所述的无机盐为碳酸氢钠或氢氧化钠，优选碳酸氢钠。

在一些实例中，步骤6中，萃取除杂用的有机溶剂为二氯甲烷和四氢呋喃。

本发明的有益效果：

(1)本发明提供了一种合成磷酸特地唑胺的新方法，以4-溴-3-氟苯胺为原料经过六步反应以高产率得到高纯度的磷酸特地唑胺，合成路线短、产率高、条件温和同时大大缩短了反应时间，操作简便适合工业化生产。

(2)本发明磷酸特地唑胺的合成方法原料商业易得、操作简便，总收率为46.6％较其他报道高，纯度为99.1％。较其他报道的合成方法，本方法避免了高毒性有机锡试剂、叠氮化钠、碘甲烷等的使用，不涉及超低温等苛刻条件适合工业化生产。

附图说明

图1是磷酸特地唑胺的核磁氢谱(1H NMR)。

图2是磷酸特地唑胺的核磁磷谱(31P NMR)。

具体实施方式

以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。

实施例1 式c化合物的合成方法

于250ml二颈瓶中将10g 4-溴-3-氟苯胺溶于100ml异丙醇，加入843mg无水三氯化铁搅拌，冰浴下缓慢加入22ml(R)-丁酸缩水甘油酯，加毕移至室温反应3h。TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，原料a剩余少量。反应液减压浓缩除去异丙醇，后加250ml水稀释，二氯甲烷(50ml×4)萃取，合并有机相并浓缩。硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，收集洗脱液，减压浓缩、干燥得化合物c，产率80.9％。

1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.25(t,J＝8.5Hz,1H),6.54(d,J＝12.3Hz,1H),6.42(d,J＝6.5Hz,1H),4.01(t,J＝5.2Hz,2H),3.83(q,J＝5.5Hz,1H),3.06(ddt,J＝35.5,13.2,6.0Hz,2H),2.29(t,J＝7.3Hz,2H),1.54(h,J＝7.4Hz,2H),0.88(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例2 式d化合物的合成方法

于250ml二颈瓶中将15.2g化合物c溶于150ml甲苯，加入8.9g羰基二咪唑，自然升温至110℃搅拌反应4h。TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，原料反应完全，停止加热，反应液冷却至室温后减压浓缩，50ml二氯甲烷溶解浓缩物，有机相依次经水洗(300ml×1)，饱和食盐水洗(300ml×1)，有机相减压浓缩得米黄色油状物。10ml二氯甲烷溶解，后缓慢加入100ml正己烷，超声2min析出白色固体，旋除溶剂得米白色固体，真空干燥24h得化合物d，产率91.3％。

1HNMR(300Hz,DMSO-d6)δ7.72(t,J＝8.5Hz,1H),7.65(dd,J＝11.6,2.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),5.03-4.91(m,1H),4.38-4.23(m,2H),4.17(t,J＝9.3Hz,1H),3.83(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),2.29(t,J＝7.2Hz,2H),1.49(h,J＝7.3Hz,2H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)。

实施例3 式e化合物的合成方法

依次称15.6g化合物d、12g碳酸钾于250ml单颈瓶中，随后加入50ml四氢呋喃、50ml甲醇和50ml水，35℃搅拌反应1h。TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，原料d反应完全，停止加热，反应液冷却至室温后减压浓缩。50ml乙酸乙酯稀释浓缩物，有机相依次经饱和碳酸氢钠水溶液洗(300ml×2)，饱和食盐水洗(300ml×1)，有机相减压浓缩得白色固体，真空干燥24h得化合物e，产率99.3％。

1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.75-7.58(m,2H),7.32(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),4.73(ddt,J＝9.4,6.4,3.5Hz,1H),4.07(t,J＝9.0Hz,1H),3.83(dd,J＝8.9,6.1Hz,1H),3.69(ddd,J＝12.4,5.5,3.2Hz,1H),3.56(ddd,J＝12.4,5.8,3.9Hz,1H)。

实施例4 式i化合物的合成方法

向反应器中依次加入5g 2-(2H-四氮唑-5-基)-5-溴吡啶、6.4g联硼酸频那醇酯、304mg[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、6.1g乙酸钾、50ml1，4-二氧六环，氮气置换5次，在氮气保护下，加热至85℃搅拌反应12h。TLC(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，原料反应完全，停止加热，反应液冷却至室温。乙酸乙酯稀释反应液，稀释液经硅藻土抽滤，收集滤液，滤液减压浓缩。向浓缩物中加入100ml正己烷打浆3h，抽滤收集滤饼，滤饼红外干燥12h得灰白色固体产物i，产率94.8％。

1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.23(s,2H),4.46(s,3H),1.38(s,12H)。

实施例5 特地唑胺的合成方法

依次称6.5g硼酸酯i、6g化合物e、302.9mg[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、13.5g碳酸铯于250ml二颈瓶中，氮气置换3次，加入60ml无水乙醇和20ml水，氮气置换3次，自然升温至80℃搅拌反应4h。TLC(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)原料e反应完全，停止加热，反应液冷却至室温浓缩，加150ml水稀释浓缩物。水相依次用二氯甲烷萃取(30ml×2)，乙酸乙酯萃取(30ml×2)，合并有机相减压浓缩，向浓缩物中加入5ml甲醇和50ml水打浆3h，抽滤收集滤饼得灰黑色固体，真空干燥24h得特地唑胺，产率92.9％。

1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.22(t,J＝6.3Hz,2H),7.81-7.66(m,2H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),4.76(s,1H),4.48(s,3H),4.16(t,J＝9.1Hz,1H),4.03-3.82(m,1H),3.79-3.53(m,2H).

实施例6 磷酸特地唑胺的合成方法

于250ml二颈烧瓶中将7.43g特地唑胺溶于70ml磷酸三乙酯中，加入5.8ml三氯氧磷，室温搅拌反应3h。TLC(乙酸乙酯/甲醇＝20/1)，原料反应完，将反应液倒入100ml冰水中搅拌20min，向水中加入3g氯化钠，水相用四氢呋喃萃取(20ml×2)，合并有机相减压浓缩。将浓缩物溶于100ml饱和碳酸氢钠水溶液中，超声2min，水相依次用二氯甲烷萃取(30ml×2)除杂，四氢呋喃萃取(20ml×2)除杂，浓盐酸调节水相pH3～5，水相减压浓缩析出淡黄白色固体，抽滤收集滤饼，滤饼用150ml水淋洗、真空干燥24h得磷酸特地唑胺(核磁氢谱和核磁磷谱分别如图1和图2所示)，产率72.2％，HPLC纯度为99.1％。

1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.20(s,2H),7.80-7.65(m,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),4.96(s,1H),4.47(s,3H),4.24(d,J＝9.0Hz,1H),4.09(t,J＝10.5Hz,2H),3.95(d,J＝8.0Hz,1H)。

Claims (10)

1.一种磷酸特地唑胺的合成方法，合成路线如下：

2.根据权利要求1所述磷酸特地唑胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：在醇类溶剂中，Lewis酸催化下，4-溴-3-氟苯胺与(R)-丁酸缩水甘油酯发生亲核加成反应生成化合物c；

步骤2：化合物c溶于有机溶剂中，与羰基二咪唑在加热条件下反应生成化合物d；

步骤3：在无机碱作用下，化合物d在混合溶剂中加热发生水解反应生成中间体e；

步骤4：2-(2H-四氮唑-5-基)-5-溴吡啶、联硼酸频哪醇酯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、乙酸钾、1,4-二氧六环在氮气保护下加热搅拌5-12h，反应液经抽滤、减压浓缩、非极性溶剂打浆得到化合物i；

步骤5：硼酸酯i与中间体e在钯催化剂和无机碱作用下，在有机溶剂和水的混合体系中加热发生Suzuki偶联反应得到特地唑胺粗品，粗品使用混合溶剂打浆精制；

步骤6：在三氯氧磷作用下，特地唑胺在磷酸三乙酯中发生磷酸酯化生成磷酸特地唑胺。

3.根据权利要求2所述磷酸特地唑胺的合成方法，其特征在于，步骤1中，所述醇类溶剂为异丙醇或乙醇，优选异丙醇；优选的，所述的lewis酸为无水三氯化铁、无水氯化铜、无水氯化铝、无水氯化锌中的一种或多种，优选无水三氯化铁；优选的，4-溴-3-氟苯胺和Lewis酸的重量比为(8～12)：1；优选的，(R)-丁酸缩水甘油酯和4-溴-3-氟苯胺的重量比为(2～5)：1。

4.根据权利要求2所述磷酸特地唑胺的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述的羰基二咪唑和所述的化合物c的摩尔比值为(1～3)：1，优选1.2：1；优选的，所述的有机溶剂为甲苯或四氢呋喃，优选甲苯；优选的，加热反应温度为60℃～110℃，优选为100～110℃。

5.根据权利要求2所述磷酸特地唑胺的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述的无机碱和所述的化合物d摩尔比值为(1.5～3)：1，优选2：1。

6.根据权利要求2所述磷酸特地唑胺的合成方法，其特征在于，步骤3中，所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，优选碳酸钾；优选的，所述的混合溶剂为四氢呋喃、甲醇和水组成的混合溶剂，三者体积比为1：(1～3)：1，体积比优选为1：1：1；优选的，反应温度为32～38℃；优选的加热反应温度为60℃～100℃，优选为85℃～90℃。

7.根据权利要求2所述磷酸特地唑胺的合成方法，其特征在于，步骤4中，2-(2H-四氮唑-5-基)-5-溴吡啶与联硼酸频哪醇的重量比为1：(1～2)；2-(2H-四氮唑-5-基)-5-溴吡啶与乙酸钾的重量比为1：(1～2)；2-(2H-四氮唑-5-基)-5-溴吡啶与1,4-二氧六环的重量比为1：(45～55)；优选的，非极性溶剂选自石油醚、正己烷或乙醚，优选正己烷；优选的2-(2H-四氮唑-5-基)-5-溴吡啶与[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的重量比为(15～20)：1。

8.根据权利要求2所述磷酸特地唑胺的合成方法，其特征在于，步骤5中，所述的硼酸酯i和所述的中间体e的摩尔比值为1～1.5，优选1.1；优选的所述的钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或其二氯甲烷络合物或三苯基磷钯，优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或其二氯甲烷络合物；所述的钯催化剂与中间体e的摩尔比值为0.01～0.1，优选为0.01～0.05，进一步优选为0.02。

9.根据权利要求2所述磷酸特地唑胺的合成方法，其特征在于，步骤5中，所述的无机碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾中的一种，优选碳酸铯；无机碱与中间体e的重量比为(2～3)：1；优选的，所述的有机溶剂和水的混合体系为乙醇和水的混合体系，乙醇和水的比值为2～5：1，优选乙醇和水的比值为3：1；优选的，所述的反应温度为55℃～100℃，优选为80℃～90℃；优选的，所述的混合溶剂为甲醇和水按照体积比1:5～30进行混合，优选甲醇和水体积比为1:10。

10.根据权利要求2所述磷酸特地唑胺的合成方法，其特征在于，步骤6中，特地唑胺与三氯氧磷的重量比为(1～2)：1；优选的，获得的磷酸特地唑胺溶于无机盐水溶液后，用有机溶剂萃取除杂，浓盐酸调节水相pH至3～5浓缩过滤，滤饼水洗干燥即得磷酸特地唑胺精品；优选的，所述的无机盐为碳酸氢钠或氢氧化钠，优选碳酸氢钠；萃取除杂用的有机溶剂为二氯甲烷和四氢呋喃。

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