CN116768762A - 一种美索巴莫降解衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种全新的美索巴莫降解衍生物的制备方法，该方法包括如下步骤：1)愈创木酚甘油醚(化合物A)与三苯基氯甲烷反应选择性上伯羟基保护得到化合物B；2)化合物B与二羰基咪唑发生亲核取代反应生成稳定化合物C,再在同体系情况下与氨水一锅法生成化合物D；3)化合物D在酸性情况下脱保护即得到降解杂质E。本发明避免使用易爆和监管试剂，具有反应原料易得、步骤短、收率高、纯化简单、三废更少，可大规模化生产，短时间单次操作即可满足市场对该美索巴莫降解衍生物标准品的需求(该衍生物具有工艺杂质标准品和原料药及制剂降解衍生物标准品多重属性)。
Description
技术领域
本发明涉及一种美索巴莫降解衍生物的制备方法，属于生物医药领域。
背景技术
美索巴莫片是一种中枢性肌肉松弛剂，可抑制与骨骼肌痉挛有关的神经突触反射，有抗士的宁和电刺激所致惊厥的作用，也可发挥镇痛、抗炎的作用，主要用于治疗关节肌肉扭伤、腰肌劳损、坐骨神经痛等病症。
浙江省食品药品检验研究院发表的《美索巴莫杂质谱及降解途径研究》详细介绍了该杂质的降解途径及其在药品质量研究中意义，该文记载，化合物E是美索巴莫合成、原料药或制剂降解过程中出现的关键杂质，其结构如下：
经合成文献搜索引擎Reaxys和scifinder查找的合成路线主要使用单光气或者三聚光气、乙酸酐等监管品反应试剂且后处理复杂，合成步骤较长且复杂，原料来源困难。
诸如：[Monatshefte fur Chemie,1963,vol.94,p.339-358]介绍的合成方案原料通过多步合成所得，且价格昂贵。如下
中国专利CN106349112A提供路线路线冗长，反应副产物较多，且使用到光气，如下：
PFIZER INC-GB861960提供路线步骤较短但产物选择性不好，纯化困难，主要产物为美索巴莫，具体路线如下：
综上所述，现有技术合成化合物E的方法面临如下问题：路线冗长，反应副产物较多，且使用到光气，选择性不好，后续纯化困难。
发明内容
发明目的
本发明的目的是提供一种全新高效、低廉、简单、环保的美索巴莫降解衍生物的制备方法。得到目标产物可作为美索巴莫降解衍生物标准品使用，亦可为美索巴莫原料药生产企业和制剂生产企业提供合格的工艺杂质对照品或者原料药制剂降解衍生物标准品使用。
技术方案
一种美索巴莫降解衍生物的制备方法，包括以下步骤：：
步骤一、化合物B的合成：
愈创木酚甘油醚(化合物A)溶解在有机溶剂中，室温下加入有机碱，催化剂，与三苯基氯甲烷反应，TLC检测反应完毕后，倒入水中，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，浓缩干得到化合物B。
愈创木酚甘油醚(化合物A)(化合物A)与三苯基氯甲烷的摩尔比为1:1～1:5，有机碱为三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺，优选三乙胺；反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、氯仿、2-甲基四氢呋喃，优选二氯甲烷；反应的催化剂为4-N，N-二甲基吡啶；反应温度为0-40℃，优选20-40℃。
步骤二、化合物D的合成：
化合物B溶解于有机溶剂中，在室温下与二羰基咪唑的亲核取代反应生成化合物C，TLC检测反应完毕后，于反应体系加入氨水加热反应，TLC监控反应完毕后，浓缩干，加水后乙酸乙酯萃取、洗涤、干燥，浓缩干得到化合物D。
化合物B与羰基二咪唑的摩尔比为1：1-1：1.5；有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚，优先四氢呋喃；反应温度为0-40℃，优选20-30℃。
化合物C与氨水的比率为1:10-1:50，优选1:10；化合物D合成反应温度为25-100℃，优选40-60℃。
步骤三、降解衍生物E的合成：
将化合物D溶于有机溶剂中，加入酸加热反应脱保护，TLC检测反应完毕后,减压浓缩除掉溶剂，乙酸乙酯萃取，洗涤干燥过滤,滤液浓缩干后甲叔醚和二氯甲烷(3V:1V)打浆后即得纯品。
D与酸的摩尔比为1：1-1:10，优选1:5；有机溶剂为四氢呋喃、2-甲级四氢呋喃、甲醇、二氧六环等，优选；所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、乙酸等，优选盐酸；所述的反应温度为20-60℃，优选20-40℃。
有益效果
1.本发明提供了一种全新的高效简单的美索巴莫降解衍生物的制备方法，避免使用监管试剂，具有反应原料易得、步骤短、收率高、纯化简单、三废更少，可大规模化生产，短时间单次操作即可满足市场对该降解衍生物标准品或者对照品的大量需求。
为此发明人采用特别合成路线实现定向合成，同时得率高易于纯化，特别是在步骤一中采用大位阻三苯基氯甲烷选择性保护伯羟基，无仲羟基保护副产物产升，完成100％基团定向转化；步骤二中采用二羰基咪唑进行亲核取代反应生产化合物C时，由于离去基团的活性差异，可以定向取代，从而用氨水反应直接除去咪唑。但本领域公知常识通常认为二羰基咪唑取代是不稳定体系，特别是酯结构，无法形成稳定的咪唑中间态结构(化合物C)。但实际上，发明人惊奇地发现二羰基咪唑取代非常稳定，只有在大量氨水存在下，才能脱去咪唑结构且不发生重排，可以定向形成化合物C。
2.该降解衍生物具有工艺杂质和原料药及制剂降解最大杂质三重属性，为市场稀缺杂质，价格较贵，本发明由于采用常见合成试剂，避免采用光气等特殊试剂，其反应温和，价格低廉(大约是市售价格10分之一或更低)，很好解决了该杂质合成卡脖子技术，寻找出一种更优的进口或者国产替代方案。该制备方法制备出的降解衍生物标准品或者对照品对美索巴莫的原料药及中间体及原料药生产控制和制剂的质量控制具有重要的意义。
附图说明
图1为高效液相结果；
图2为保留时间为2.667对应的质谱图；
图3为保留时间为2.950对应质谱图；
图4为化合物E的氢谱结果。
具体实施方式
实施例1
步骤一：向100mL单口瓶中加入愈创木酚甘油醚(化合物A，10.0g，50.5mmol)，用二氯甲烷(100mL)溶清后，加入三乙胺(13.0g，129mmol)，4-N，N-二甲基吡啶(0.10g，0.82mmol)，三苯基氯甲烷(16.8g，60.3mmol)，25℃进行反应，TLC监控至反应完毕后将其倒入水淬灭，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，自来水(50m l*2)洗涤，充分静置后直接浓缩干得到类白色化合物B(16.8g,100％)。
步骤二：向50mL三口瓶中加入化合物B(7.70g，17.5mmol)，用四氢呋喃(110mL)溶清后，加入羰基二咪唑(3.40g，21.0mmol)进行反应，TLC监控至反应原料消失后，加入氨水(22.3g，159mmol),40℃反应，TLC监控反应完全后，浓缩除掉溶剂，剩余倒入自来水(100mL)，搅拌后过滤，烘干得类白色固体化合物D(7.40g，88％)。
步骤三：向250mL三口瓶中加入化合物D(7.40g，15.3mmol)，四氢呋喃(71mL)，溶清后加入盐酸(4M，35mL),室温反应半小时，反应完全后，将反应液旋干，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，洗涤,干燥过滤，滤液浓缩干后用甲叔醚和二氯甲烷(30mL:10mL)打浆后即得纯品化合物E(2.50g，68％)。
ESI-MS(m/z):241.2；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.05-6.93(t,2H),6.93-6.82(m,2H),6.51(s,2H),4.93-4.78(m,2H),4.20-3.95(m,2H),3.75(s,3H),3.65-3.55(t,2H).
实施例2
步骤一：向2L三口瓶中加入1(100g，505mmol)，用二氯甲烷(l L)溶清后，加入三乙胺(130g，1.3mol)，4-N，N-二甲基吡啶(2.00g，16.4mmol)，三苯基氯甲烷(168g，0.6mol)，25℃进行反应，TLC监控至反应完毕后将其倒入水淬灭，用乙酸乙酯(1000mL*3)萃取，自来水(500m l*2)洗涤，充分静置后直接浓缩干得到类白色化合物B(165g,98％)。
步骤二：向2L三口瓶中加入化合物B(165g，375mmol)，用2-甲基四氢呋喃(1.5L)溶清后，加入羰基二咪唑(72.9g，450mmol)进行反应，TLC监控至反应原料消失后，加入氨水(525g，3.75mol),40℃反应，TLC监控反应完全后，浓缩除掉溶剂，剩余倒入自来水(1000mL)，搅拌后过滤，烘干得类白色固体化合物D(159g,90％)。
步骤三：向2L三口瓶中加入化合物D(159g，338mmol)，四氢呋喃(1.5L)，溶清后加入盐酸(4M,845mL),40℃反应半小时，反应完全后，将反应液旋干，乙酸乙酯(1.5L*3)萃取，洗涤,干燥过滤，滤液浓缩干后用甲叔醚和二氯甲烷(600mL:100mL)打浆后即得化合物E(61.0g,75％)。
ESI-MS(m/z):241.2；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.05-6.93(t,2H),6.93-6.82(m,2H),6.51(s,2H),4.93-4.78(m,2H),4.20-3.95(m,2H),3.75(s,3H),3.65-3.55(t,2H)。
Claims (5)
1.一种美索巴莫降解衍生物的制备方法，其特征在于按如下步骤实现：
包括以下步骤：
步骤一、化合物B的合成：
愈创木酚甘油醚A溶解在有机溶剂中，室温下加入有机碱，催化剂，与三苯基氯甲烷反应，TLC检测反应完毕后，倒入水中，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，浓缩干得到化合物B；
步骤二、化合物D的合成：
化合物B溶解于有机溶剂中，在室温下与二羰基咪唑的亲核取代反应生成化合物C，
TLC检测反应完毕后，于反应体系加入氨水加热反应，TLC监控反应完毕后，浓缩干，加水后乙酸乙酯萃取、洗涤、干燥，浓缩干得到化合物D；
步骤三、降解衍生物E的合成：
将化合物D溶于有机溶剂中，加入酸加热反应脱保护，TLC检测反应完毕后，减压浓缩除掉溶剂，乙酸乙酯萃取，洗涤干燥过滤，滤液浓缩干后甲叔醚和二氯甲烷按体积比3：1打浆后即得纯品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一中愈创木酚甘油醚A与三苯基氯甲烷的摩尔比为1:1～1:5，有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、氯仿或2-甲基四氢呋喃；反应的催化剂为4-二甲氨基吡啶；反应温度为0-40℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤二中化合物B与羰基二咪唑的摩尔比为1:1-1:1.5；有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚或乙二醇单甲醚；反应温度为0-40℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤二中化合物C与氨水的摩尔比为1:10-1:50；
化合物D合成反应温度为25-100℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤三中化合物D与酸的摩尔比为1:1-1:10；有机溶剂为四氢呋喃、2-甲级四氢呋喃、甲醇或二氧六环；所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸或乙酸；所述的反应温度为20-60℃。
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