CN107488176B - 一种泛昔洛韦杂质c的合成方法 - Google Patents

一种泛昔洛韦杂质c的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种泛昔洛韦杂质C的合成方法。目前文献虽报道了泛昔洛韦杂质C的结构及相关的液相色谱行为，但没有公开该杂质的获得方法。本发明采用的技术方案为：以(±)‑α‑甲基‑γ‑丁内酯为原料，在氢溴酸乙酸溶液中开环得到(±)‑2‑甲基‑4‑溴丁酸，然后转化为(±)‑2‑甲基‑4‑溴丁酸甲酯，再经四氢铝锂还原为醇，并乙酰化得到(±)‑2‑甲基‑4‑溴丁醇乙酸酯，然后直接与2‑氨基‑6‑氯嘌呤偶联，得到4‑(2‑氨基‑6‑氯‑9H‑9‑嘌呤基)‑2‑甲基丁基乙酸酯，最后经氢化脱氯得到泛昔洛韦杂质C。本发明的定向合成中各步反应稳定可靠，反应总收率较高。

Description

一种泛昔洛韦杂质C的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化合物的合成方法，特别是一种泛昔洛韦杂质C的合成方法。
背景技术
泛昔洛韦(famciclovir，FCV，CAS：104227-87-4)，其分子式为C10H15N5O3，英文系统命名为[2-(acetyloxymethyl)-4-(2-aminopurin-9-yl)-butyl]acetate，中文系统命名为2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1,3-丙二醇二乙酸酯，其结构式如S-1所示，是由英国Smithkline Beecham公司于20世纪90年代开发的核苷类抗病毒药物。泛昔洛韦是喷昔洛韦的前体药物，进入人体被代谢为喷昔洛韦，口服吸收好，生物利用度高，故替代喷昔洛韦，主要用于包括单纯性疱疹、带状疱疹、生殖器疱疹以及病毒性肝炎的治疗。
Figure BDA0001014037730000011
据文献(以下称参考文献1)Bryant D K,Kingswood M D,Belenguer A.Journalof Chromatography A,1996,721(1):41-51.)的报道，泛昔洛韦原料药中存在多个工艺杂质，其中杂质C(代号BRL45145，CAS：174155-70-5)，其分子式为C12H17N5O2，英文系统命名为4-(2-amino-9H-purin-9-yl)-2-methylbutyl acetate，中文系统命名为4-(2-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-甲基丁基乙酸酯，结构式如S-2所示，推测可能来源于酯基还原过程中的脱羟基副反应。在对原料药进行质量研究时，需要使用杂质的对照品对原料药中的杂质进行含量监控，以确保制备得到的产品符合药用要求，继而能够用于制备安全有效的药物制剂。因此，快捷地得到药物杂质对照品对开展药物质量研究具有重要的意义。
参考文献1中虽报道了泛昔洛韦杂质C(BRL45145)的结构及相关的液相色谱行为，但目前尚无文献公开该杂质的获得方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种原料来源丰富、反应简捷高效、低成本的泛昔洛韦杂质C的合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案：一种泛昔洛韦杂质C的合成方法，其步骤如下：
以(±)-α-甲基-γ-丁内酯为原料，在氢溴酸乙酸溶液中开环得到(±)-2-甲基-4-溴丁酸，然后转化为(±)-2-甲基-4-溴丁酸甲酯；
所述的(±)-2-甲基-4-溴丁酸甲酯经四氢铝锂还原为醇，并乙酰化得到(±)-2-甲基-4-溴丁醇乙酸酯，然后直接与2-氨基-6-氯嘌呤偶联，得到4-(2-氨基-6-氯-9H-9-嘌呤基)-2-甲基丁基乙酸酯，最后经氢化脱氯得到4-(2-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-甲基丁基乙酸酯，即泛昔洛韦杂质C。
进一步，所述氢溴酸乙酸溶液的质量浓度为30-40％，优选为33％。
进一步，所述的(±)-2-甲基-4-溴丁酸溶于甲醇中，加氮气保护，在乙酰氯与甲醇反应原位生成的氯化氢的催化下，反应得到(±)-2-甲基-4-溴丁酸甲酯。
进一步，乙酰化所用的催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，所用的乙酰化试剂为乙酸酐，所用的溶剂为二氯甲烷。
进一步，所述的(±)-2-甲基-4-溴丁醇乙酸酯在无水K2CO3和无水N,N-二甲基甲酰胺的存在下与2-氨基-6-氯嘌呤偶联；
进一步，偶联时，(±)-2-甲基-4-溴丁醇乙酸酯与2-氨基-6-氯嘌呤的摩尔用量比为1：1.1-2。2-氨基-6-氯嘌呤原料易得，过量有助于反应转化，但不能过量太多，会造成分离压力。
进一步，氢化脱氯时，所用的催化剂为Pd/C，所用的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，所用的缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或二乙胺。
进一步，在(±)-2-甲基-4-溴丁酸甲酯经四氢铝锂还原为醇时，所用的溶剂为乙醚、四氢呋喃或甲苯。
本发明的合成路线如下：
Figure BDA0001014037730000031
本发明泛昔洛韦杂质C的合成方法，具有如下优点：
1、直接以(±)-α-甲基-γ-丁内酯为起始原料合成侧链，来源丰富，价格较低；
2、定向合成中各步反应稳定可靠，反应总收率较高；
3、同时以中间体的形式得到泛昔洛韦另一个杂质BRL48951(即4-(2-氨基-6-氯-9H-9-嘌呤基)-2-甲基丁基乙酸酯)。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
图1是本发明泛昔洛韦杂质C(BRL45145)的1H NMR谱图。
图2是本发明泛昔洛韦杂质C(BRL45145)的13C NMR谱图。
图3是本发明泛昔洛韦杂质BRL48951的1H NMR谱图。
图4是本发明泛昔洛韦杂质BRL48951的13C NMR谱图。
具体实施方式
实施例1
(±)-2-甲基-4-溴丁酸(II)的合成
Figure BDA0001014037730000032
氮气保护下，将(±)-α-甲基-γ-丁内酯(I)(7.33g，73.3mmol)转入反应瓶中，在冰水浴条件下，将33％HBr乙酸溶液(51.3mL，147mmol，2.0eq.)缓慢加入反应瓶中，开启搅拌，室温反应6h后，TLC监测显示原料I转化完毕，停止搅拌，在通风柜中将反应液倒入冰水浴冷却的250mL CH2Cl2中，有大量白烟冒出，所得溶液依次用水(50mL×2)、饱和NaHSO3溶液(100mL×2)、饱和食盐水(50mL)洗涤后，再用无水Na2SO4固体干燥，过滤，所得滤液减压浓缩得到淡黄色油状物II 12.5g(收率94.2％)，该产物不经纯化即可用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.92(brs,1H),3.48(t,J＝6.9Hz,2H),2.71-2.79(m,1H),2.24-2.35(m,1H),1.91-2.00(m,1H),1.24(d,J＝7.2Hz,3H)ppm。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ182.81,38.40,36.29,31.11,16.88ppm。
实施例2
(±)-2-甲基-4-溴丁酸甲酯(III)的合成
Figure BDA0001014037730000041
将(±)-2-甲基-4-溴丁酸(II)(5.0g，27.6mmol)溶于40mL无水MeOH中，加氮气保护，在冰水浴条件下，将2mL乙酰氯滴加至上述溶液中，有显著放热现象，反应3h，TLC监测显示原料III已经转化完毕，停止搅拌，将反应液倒入冰水浴冷却的200mL CH2Cl2中，所得溶液依次用水(50mL×2)、饱和食盐水(50mL)洗涤后，再用无水Na2SO4固体干燥，过滤，所得滤液减压浓缩得到淡黄色油状物III 4.8g(收率89.1％)，该产物不经纯化即可用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.67(s,3H),3.40(td,J＝6.9,1.2Hz,2H),2.87-2.57(m,1H),2.24(dq,J＝7.8,6.7Hz,1H)，1.90(ddd,J＝14.1,13.1,6.9Hz,1H)，1.17(d,J＝7.1Hz,3H)ppm。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.99,51.79,37.81,36.15,31.00,16.73ppm。
实施例3
(±)-2-甲基-4-溴丁醇乙酸酯(IV)的合成
Figure BDA0001014037730000042
将(±)-2-甲基-4-溴丁酸甲酯(III)(4.0g，20.5mmol)溶于20mL无水乙醚中，加氮气保护。将LiAlH4固体(780mg，20.5mmol，1.0eq.)转入单口烧瓶中，加入20mL无水乙醚，开启搅拌。在冰水浴、氮气保护条件下，将上述III的溶液逐滴加入LiAlH4的悬浮液中，滴加完毕，保持冰水浴。反应1h后，TLC监测显示III基本转化完毕，停止搅拌，加入1mL无水MeOH淬灭反应，产生大量气泡，再将反应液缓慢加入2M HCl溶液中，所得混合物用乙醚萃取(50mL×5)，合并所得有机相，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤后，再用无水Na2SO4固体干燥，过滤，所得滤液减压浓缩得到无黄色油状物3.2g。将该油状物溶于40mL CH2Cl2中，开启搅拌，在冰水浴条件下滴加乙酸酐(3.90g，38.3mmol，2.0eq.)，并加入DMAP 20mg作为乙酰化催化剂，撤除冰浴，室温搅拌反应。2h后TLC监测显示原料溴代醇转化完毕，加入1mL无水MeOH淬灭反应，所得反应液依次用10％柠檬酸水溶液(20mL)、饱和NaHCO3溶液(20mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤后，再用无水Na2SO4固体干燥，过滤，所得滤液减压浓缩得到淡黄色油状物IV4.0g(收率93.3％)，该产物不经纯化即可用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.91(qd,J＝10.9,5.9Hz,2H),3.52-3.34(m,2H),2.04(s,3H),2.03-1.89(m,2H),1.78-1.62(m,1H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H)ppm。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.08,68.42,36.39,31.30,31.23,20.88,16.11ppm。
实施例4
中间体BRL48951的合成
Figure BDA0001014037730000051
将(±)-2-甲基-4-溴丁醇乙酸酯(IV)(4.0g，19.1mmol)、2-氨基-6-氯嘌呤(ACP)(3.57g，21.0mmol，1.1eq.)、无水K2CO3(4.36g，31.6mmol，1.65eq.)溶于40mL无水DMF中，升温至60℃反应，16h后TLC监测显示反应完毕。抽滤所得反应液，用100mL EtOAc洗涤滤饼，所得滤液用饱和食盐水(30mL×3)洗涤后，再用无水Na2SO4固体干燥，过滤，所得滤液减压浓缩，所得残留物用柱层析(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH＝20/1＝>10/1)分离纯化，得到BRL489513.80g(收率66.7％)，HPLC纯度99.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),6.91(brs,2H),4.23-4.01(m,2H),3.90(dd,J＝10.9,6.0Hz,1H),3.86(dd,J＝10.9,6.3Hz,1H),2.00(s,3H),1.96-1.86(m,1H),1.78-1.67(m,1H),1.67-1.55(m,1H),0.94(d,J＝6.5Hz,3H)ppm。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.88,160.21,154.52,149.78,143.65,123.81,68.50,41.44,33.01,30.23,21.11,16.76ppm.HRMS(ESI)[M+H]+:calcd for C12H17ClN5O2298.1071,found 298.1069。
实施例5
目标产物BRL45145的合成
Figure BDA0001014037730000061
将BRL48951(4.0g，4.0mmol)溶于40mL无水EtOH中，再加入Et3N(820mg，8.0mmol，2.0eq.)、5％Pd/C 500mg，室温加氢(0.1MPa)反应。12h后TLC监测显示BRL48951已转化完毕，停止搅拌，所得反应液用硅藻土过滤，用5mL无水EtOH洗涤滤饼，所得滤液室温减压蒸出溶剂EtOH，再加入EtOAc 100mL稀释，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤后，再用无水Na2SO4固体干燥，过滤，所得滤液减压浓缩，所得残留物用柱层析(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH＝10/1)分离纯化，得到BRL48951 1.00g(收率94.2％)，HPLC纯度98.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.10(s,1H),6.50(brs,2H),4.23-4.00(m,2H),3.90(dd,J＝10.9,6.0Hz,1H),3.86(dd,J＝10.8,6.2Hz,1H),2.00(s,3H),1.97-1.84(m,1H),1.79-1.67(m,1H),1.67-1.57(m,1H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H)ppm。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.89,160.94,153.44,149.43,143.12,127.36,68.53,40.76,33.15,30.27,21.11,16.77ppm.HRMS(ESI)[M+H]+:calcd for C12H18N5O2 264.1460,found 264.1446。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种泛昔洛韦杂质C的合成方法，其步骤如下：在氮气保护下，以(±)-α-甲基-γ-丁内酯为原料，在氢溴酸乙酸溶液中开环得到(±)-2-甲基-4-溴丁酸，在室温下反应；所述的(±)-2-甲基-4-溴丁酸溶于甲醇中，加氮气保护，在乙酰氯与甲醇反应原位生成的氯化氢的催化下，反应得到(±)-2-甲基-4-溴丁酸甲酯；
所述的(±)-2-甲基-4-溴丁酸甲酯在冰水浴、氮气保护条件下经四氢铝锂还原为醇，并乙酰化得到(±)-2-甲基-4-溴丁醇乙酸酯，乙酰化所用的催化剂为4-二甲氨基吡啶；然后直接与2-氨基-6-氯嘌呤偶联，得到4-(2-氨基-6-氯-9H-9-嘌呤基)-2-甲基丁基乙酸酯，最后经氢化脱氯得到4-(2-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-甲基丁基乙酸酯，即泛昔洛韦杂质C。
2.根据权利要求1所述的泛昔洛韦杂质C的合成方法，其特征在于，所述氢溴酸乙酸溶液的质量浓度为30-40％。
3.根据权利要求1所述的泛昔洛韦杂质C的合成方法，其特征在于，所用的乙酰化试剂为乙酸酐，所用的溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的泛昔洛韦杂质C的合成方法，其特征在于，所述的(±)-2-甲基-4-溴丁醇乙酸酯在无水K2CO3和无水N,N-二甲基甲酰胺的存在下与2-氨基-6-氯嘌呤偶联。
5.根据权利要求4所述的泛昔洛韦杂质C的合成方法，其特征在于，偶联时，(±)-2-甲基-4-溴丁醇乙酸酯与2-氨基-6-氯嘌呤的摩尔用量比为1：1.1-2。
6.根据权利要求1所述的泛昔洛韦杂质C的合成方法，其特征在于，氢化脱氯时，所用的催化剂为Pd/C，所用的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，所用的缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或二乙胺。
7.根据权利要求1所述的泛昔洛韦杂质C的合成方法，其特征在于，在(±)-2-甲基-4-溴丁酸甲酯经四氢铝锂还原为醇时，所用的溶剂为乙醚、四氢呋喃或甲苯。
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