CN103113333B - 一种维生素c乙基醚的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及维生素C衍生物合成领域，具体涉及一种维生素C乙基醚的合成方法，包括以维生素C为起始原料，以丙酮缩二甲醇为反应物，生成(R)-3,4-二羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮；再投入碱和烷基化试剂，生成(R)-4-乙氧基-3-羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮；再经脱除保护基生成维生素C乙基醚。本发明的三步反应可在同一只釜内完成，使工业化操作大大简便；不会产生大量有机废液；三步总收率提高到50-53.4%。

Description

一种维生素C乙基醚的合成方法
技术领域
本发明属于化妆品化学领域，涉及维生素C衍生物合成领域，具体涉及一种维生素C乙基醚（3-O-乙基抗坏血酸醚，3-O-Ethyl AscorbylEther，CAS : 86404-04-8，亦即 (5R)-5-[(1S)-1,2-二羟基乙基]-4-乙氧基-3-羟基-5H-呋喃-2-酮的合成方法。
背景技术
维生素C由于其结构上有4个羟基，不能被皮肤直接吸收，且容易被氧化而导致变色，作为美白剂在化妆品使用上受到了限制。3位羟基烃基化后制得的维生素C乙基醚（式Ⅰ所示化合物），是不变色的维生素C衍生物，而且不影响其生物活性的作用，从而填补了市场同类产品空白。研究表明，维生素C乙基醚进入皮肤后容易被酶分解而发挥维生素C的作用。
维生素C乙基醚是油水两溶的物质，这使得配方师可以任将其加入油相或水相，亦可以在高温或低温时加入，从而方便使用，更重要的一点是，这种两溶性使其更容易穿透角质层并进入真皮层从而发挥其生物学功效，而这是其它维生素C衍生物所不具备的。它可通过抑制酪氨酸酶的活性，阻断黑色素形成；具有美白和祛斑作用(2%添加时)；抗日光引起的炎症，有较强的抗菌消炎作用； 同时改善皮肤暗淡无光泽，赋予皮肤光泽有弹性，修复皮肤细胞活性，促进胶原蛋白产生。
维生素C乙基醚呈白色粉末结晶，现经优化工艺，其纯度(HPLC)能达到99.5%以上。可广泛应用于乳液、护肤霜、油包水乳液，美白祛斑产品。也可用于抗衰老产品的添加剂，在pH 3~5条件下使用，美白祛斑效果最佳。
文献中关于维生素C乙基醚的合成方法主要有“一步法”和“三步法”。
“一步法”，直接用维生素C和甲磺酸乙酯或硫酸二乙酯对3位羟基烃基化（Heterocycles，2005，66：579-582），其合成路线如下：
此工艺路线短。但“一步法”导致羟基多位取代，产物难分离，需经过柱层析纯化。因此该工艺不能进行工业化生产。
文献（J. Med. Chem. 1992, 35, 1618-1623）采用“三步法”合成维生素C乙基醚，其合成路线如下：
该文献中第1步用大量丙酮做反应试剂和溶剂。离心母液中除丙酮外，还有大量水份（约3%）、氯化氢、乙酸等杂质，不易回收套用，产生大量工业废液。第2步中粗品需用毒性强的苯做重结晶，对生产工人造成身体伤害，不利于环境保护。
日本专利（特开平8-134055）第3步中用带硫酸基团的阳离子交换树脂（Amberlite，IR-120（H+））脱保护基，用量为10%。其实，用催化量的盐酸就能脱去保护基，没有必要用离子交换树脂，该工艺生产成本较高。
专利WO2008/044809和专利US2010/0048919第2步用含碘的离子交换树脂做烷基化试剂的催化剂。虽收率较高，但必须预先制备此催化剂，延长了生产工段，且产物需经乙酸乙酯/正己烷（1:1）重结晶。
发明内容
针对上述现有技术存在的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种维生素C乙基醚的合成方法，能简化现有合成工艺及后处理、提高反应收率、提高生产的稳定性和降低生产成本。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实施的：
一种维生素C乙基醚的合成方法，包括下述步骤：
（1）以维生素C为起始原料，以丙酮缩二甲醇为反应物，以DMSO为溶剂，加热至20-35℃，催化剂作用下反应3-5h，对维生素C的5,6号位临二羟基进行丙酮叉保护，生成(R)-3,4-二羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮，反应产物经减压蒸馏去除低沸点生成物甲醇和剩余丙酮缩二甲醇后直接投入下步反应，其中：丙酮缩二甲醇与维生素C按3-10：1 vol/w投料，
（2）投入碱（作为缚酸剂）和烷基化试剂，以DMSO为溶剂，于35-45℃反应12-24h，生成(R)-4-乙氧基-3-羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮，然后加入水和溶剂进行萃取处理，萃取液（有机相）减压浓缩分离出第（2）步产物，直接投入下步反应，其中：烷基化试剂的用量，相对于维生素C 1摩尔为1-2摩尔；碱当量相对于(R)-3,4-二羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮计为1-2.5eq，
（3）投入溶剂低级醇溶解第（2）步产物，再投入浓度0.5-12N的酸于40-63℃反应0.5-5h脱去(R)-4-乙氧基-3-羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮的保护基，减压蒸除溶剂低级醇后，再加入对产物溶解性差的脂溶性溶剂进行结晶，再经冷却和离心得到产物维生素C乙基醚，其中：低级醇的用量，相对于第（2）步产物1kg为0.5-5L。
本发明的工艺路线如下：
，
式Ⅱ所示化合物为维生素C，式Ⅲ所示化合物为(R)-3,4-二羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮，式Ⅳ所示化合物为(R)-4-乙氧基-3-羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮，式Ⅰ所示化合物为(5R)-5-[(1S)-1,2-二羟基乙基]-4-乙氧基-3-羟基-5H-呋喃-2-酮，即维生素C乙基醚。
本发明是以文献（J. Med. Chem.1992，35，1618-1623）为基础，对该文献工艺进行了优化。本发明采用了“一锅法”合成高纯度维生素C乙基醚。第（1）步中用丙酮缩二甲醇代替原文献中的丙酮，作为制备保护基的试剂，丙酮缩二甲醇用量较少，在反应中转化为甲醇，不涉及到溶剂回收。第（1）步产物无需分离，蒸除产生的少量甲醇及未反应丙酮缩二甲醇后直接进入第（2）步反应，无需转移物料即可进行下一步反应。第（2）步反应结束后，无需转移物料，直接加入溶剂萃取，萃取液（有机相）减压蒸除溶剂后，直接投入酸进行脱保护基，从而“一锅法”完成三步反应。工艺简便易行，提高了设备利用率和生产效率。且产物HPLC纯度在99.5%以上，最终产品外观雪白，pH值4-5（3%水溶液），可满足作为化妆品添加剂的质量标准要求。
作为优选，根据本发明所述的一种维生素C乙基醚的合成方法，其中：步骤（1）中的催化剂为对甲苯磺酸或对甲苯磺酸的吡啶盐，催化剂与丙酮缩二甲醇的物质的量比=0.001:1至0.1:1。
作为优选，根据本发明所述的一种维生素C乙基醚的合成方法，其中：步骤（2）中所用碱为无机碱碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾等或有机碱三乙胺、二乙胺、乙二胺等。
作为优选，根据本发明所述的一种维生素C乙基醚的合成方法，其中：步骤（2）中所用烷基化试剂为溴乙烷、碘乙烷等卤代烃或硫酸二乙酯、碳酸二乙酯等。本发明中所用烷基化试剂没有特别要求。考虑到经济性，优选溴乙烷或硫酸二乙酯。
作为优选，根据本发明所述的一种维生素C乙基醚的合成方法，其中：步骤（2）中加入水和溶剂进行萃取处理，所述溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯等酯类溶剂；苯、甲苯等芳香烷烃；甲叔醚、异丙醚等醚类溶剂。上述溶剂对中间体的溶解度较大，沸点相对较低易于后处理时蒸除溶剂。
作为优选，根据本发明所述的一种维生素C乙基醚的合成方法，其中：步骤（3）中所用溶剂低级醇为C1-C4低级醇，包括甲醇、乙醇、丙醇等对第（2）步产物溶解性好的低级醇。
作为优选，根据本发明所述的一种维生素C乙基醚的合成方法，其中：步骤（3）中所用的酸为盐酸等无机酸或甲酸、乙酸等有机酸。优选盐酸。盐酸在蒸除低级醇时，易于挥发除去，且便宜。
作为优选，根据本发明所述的一种维生素C乙基醚的合成方法，其中：步骤（3）中对产物溶解性差的脂溶性溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯等酯类溶剂；苯、甲苯等芳香烷烃；甲叔醚、异丙醚等醚类溶剂。
本发明与现有文献报道的合成方法比较，具有如下优点：
1、本发明第（1）步所用丙酮缩二甲醇用量少，不会产生大量有机废液；
2、第（1）步和第（2）步溶剂同为DMSO，第（1）步产物减压除甲醇后，无需分离纯化即可进行第（2）步反应；
3、第（2）步中产物浓缩后也无需分离纯化，可直接投入第（3）步；
4、所用原料及试剂为常用化学化工试剂，试剂便宜易得，供货稳定；
5、本发明工艺收率稳定，三步总收率由30 - 33% 提高到50-53.4%；
6、三步反应可在同一只釜内完成，使用设备较少，设备利用率高，生产中尽最大可能减少了物料的转移和中间体的精制纯化，使工业化操作大大简便。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
一种维生素C乙基醚的合成方法，包括下述步骤：
（1）(R)-3,4-二羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮的制备
①在30L反应瓶中，在机械搅拌和氮气保护下，加入3.42 kg 维生素C、2.22 kg丙酮缩二甲醇和11.23 kg二甲亚砜，加热至30℃并搅拌；
②加入33.4 g催化剂对甲苯磺酸，保温180min；
③外温40℃，减压下蒸除甲醇和少量未反应的丙酮缩二甲醇。得第（1）步产物的DMSO溶液。直接进入下一步反应。
经检测，产物为(R)-3,4-二羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮，HPLC纯度≥97%，mp.=208-210℃。1HNMR (400MHz，DMSO -d6) δ（ppm）：1.23 (6 H，s)，3.86-3.88 (1H，dd，J=6.3,8.4Hz)，4.05-4.09 (1 H，dd，J=7.0，8.4Hz)，4.24-4.25 (1 H，m)，4.71 (1 H，d，J=3.0Hz)，8.43 (1 H，broad)，11.27 (1H，broad)，MS（m/z）：217（M+H）+。
（2）(R)-4-乙氧基-3-羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮的制备
①上述30L反应瓶中，加入1.903 kg碳酸氢钠和2.467 kg溴代乙烷，加热至40℃并反应12h；
②降温至20℃以下，加入30L水和30L乙酸乙酯，搅拌萃取，分液，水相用30L乙酸乙酯洗涤萃取，合并有机相，再用30L水洗一次，有机相减压蒸干得第（2）步产物粗品3.08 kg，两步总收率：65%（以维生素C计）。直接进入下一步反应。
经检测，产物为(R)-4-乙氧基-3-羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮，HPLC纯度≥96%，mp. =105-106℃ 。1HNMR(400MHz , CD3OD) δ（ppm）：1.28（6H，S），1.34（3H，m），4.12（3H，m），4.51（2H，m），4.65（1H，d，J=3Hz），MS（m/z）：245（M+H）+。
（3）(5R)-5-[(1S)-1,2-二羟基乙基]-4-乙氧基-3-羟基-5H-呋喃-2-酮的制备
①上述30L反应瓶中加入第（2）步固体产物2.0 kg，加入甲醇1.680kg，加热至60℃溶清，再加入浓盐酸0.282 kg并反应30min；趁热过滤，除去不溶物；
②50℃减压蒸馏至没有液体流出，加入乙酸乙酯2.126L，再在50℃减压蒸馏至没有液体流出；
③加入6.36L乙酸乙酯打浆，0℃保温1h，过滤，用0.6L乙酸乙酯淋洗滤饼，减压干燥（45℃，真空干燥12hr）得产品1.421 kg，收率：85%（以(R)-4-乙氧基-3-羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮计）。
经检测，产品为目标产物(5R)-5-[(1S)-1,2-二羟基乙基]-4-乙氧基-3-羟基-5H-呋喃-2-酮，即维生素C乙基醚，HPLC纯度≥99.5%，mp.=112-114℃。1HNMR（400MHz，CD3OD）δ（ppm）：1.37（3H，t，J=7.3Hz），3.64（2H，d， J=6.8Hz），3.81-3.87（2H，m），4.53（2H，m），4.76（1H，s），MS（m/z）：205（M+H）+。
实施例2
一种维生素C乙基醚的合成方法，包括下述步骤：
（1）(R)-3,4-二羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮的制备
①在30L反应瓶中，在机械搅拌和氮气保护下，加入3.42 kg 维生素C、2.22 kg丙酮缩二甲醇和11.23 kg二甲亚砜，加热至30℃并搅拌；
②加入48.7 g催化剂对甲苯磺酸吡啶盐，保温180min；
③外温40℃，减压下蒸除甲醇和少量未反应的丙酮缩二甲醇。得第（1）步产物的DMSO溶液。直接进入下一步反应。
经检测，产物为(R)-3,4-二羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮，HPLC纯度≥97%，mp.=208-210℃。
（2）(R)-4-乙氧基-3-羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮的制备
①上述30L反应瓶中，加入2.265 kg碳酸氢钾和2.467 kg溴代乙烷，加热至40℃并反应12h；
②降温至20℃以下，加入30L水和30L乙酸乙酯，搅拌萃取，分液，水相用30L乙酸乙酯洗涤萃取，合并有机相，再用30L水洗一次，有机相减压蒸干得第（2）步产物粗品2.99 kg，两步总收率：63%（以维生素C计）。直接进入下一步反应。
经检测，产物为(R)-4-乙氧基-3-羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮，HPLC纯度≥96%，mp. =105-106℃ 。
（3）(5R)-5-[(1S)-1,2-二羟基乙基]-4-乙氧基-3-羟基-5H-呋喃-2-酮的制备
①上述30L反应瓶中加入第（2）步固体产物2.0 kg，加入甲醇1.680kg，加热至60℃溶清，再加入无水甲酸0.131 kg并反应30min；趁热过滤，除去不溶物；
②50℃减压蒸馏至没有液体流出，加入乙酸乙酯2.126L，再在50℃减压蒸馏至没有液体流出；
③加入6.36L乙酸乙酯打浆，0℃保温1h，过滤，用0.6L乙酸乙酯淋洗滤饼，减压干燥（45℃，真空干燥12hr）得产品1.387 kg，收率：83%（以(R)-4-乙氧基-3-羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮计）。
经检测，产品为目标产物(5R)-5-[(1S)-1,2-二羟基乙基]-4-乙氧基-3-羟基-5H-呋喃-2-酮，即维生素C乙基醚，HPLC纯度≥99.5%，mp.=112-114℃。
实施例3
其他条件同实施例1，不同之处在于：第（2）步合成(R)-4-乙氧基-3-羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮的步骤中投入3.289kg溴代乙烷，反应8h，两步总收率：65%（以维生素C计）。
经检测，产物为(R)-4-乙氧基-3-羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮，HPLC纯度≥94%，mp. =104-106℃ 。
实施例4
其他条件同实施例1，不同之处在于：第（2）步合成(R)-4-乙氧基-3-羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮的步骤中，用等量甲苯代替乙酸乙酯萃取。两步总收率：61%（以维生素C计）。
经检测，产物为(R)-4-乙氧基-3-羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮，HPLC纯度≥94%，mp. =104-105℃ 。
实施例5
其他条件同实施例1，不同之处在于：第（3）步合成维生素C乙基醚步骤中用等量的乙酸正丁酯代替乙酸乙酯打浆、淋洗。得产品1.454 kg，收率：87%（以(R)-4-乙氧基-3-羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮计）。
经检测，产品为目标产物(5R)-5-[(1S)-1,2-二羟基乙基]-4-乙氧基-3-羟基-5H-呋喃-2-酮，即维生素C乙基醚，HPLC纯度≥99.5%，mp.=112-114℃。
上述优选实施例只是用于说明和解释本发明的内容，并不构成对本发明内容的限制。尽管发明人已经对本发明做了较为详细地列举，但是，本领域的技术人员根据发明内容部分和实施例所揭示的内容，能对所描述的具体实施例做各种各样的修改或/和补充或采用类似的方式来替代是显然的，并能实现本发明的技术效果，因此，此处不再一一赘述。本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解，并不构成对本发明的限制。

Claims (7)

1.一种维生素C乙基醚的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）以维生素C为起始原料，以丙酮缩二甲醇为反应物，以DMSO为溶剂，加热至20-35℃，催化剂作用下反应3-5h，生成(R)-3,4-二羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮，反应产物经减压蒸馏去除低沸点生成物甲醇和剩余丙酮缩二甲醇后直接投入下步反应，其中：丙酮缩二甲醇与维生素C按3-10：1 vol/w投料，
催化剂为对甲苯磺酸或对甲苯磺酸的吡啶盐，催化剂与丙酮缩二甲醇的物质的量比=0.001:1至0.1:1，
（2）投入碱和烷基化试剂，以DMSO为溶剂，于35-45℃反应12-24h，生成(R)-4-乙氧基-3-羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮，然后加入水和溶剂进行萃取处理，萃取液减压浓缩分离出第（2）步产物，直接投入下步反应，其中：烷基化试剂的用量，相对于维生素C 1摩尔为1-2摩尔；碱当量相对于(R)-3,4-二羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮计为1-2.5eq，
（3）投入溶剂低级醇溶解第（2）步产物，再投入浓度0.5-12N的酸于40-63℃反应0.5-5h脱去(R)-4-乙氧基-3-羟基-5-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]呋喃-2(5H)-酮的保护基，减压蒸除溶剂低级醇后，再加入对产物溶解性差的脂溶性溶剂进行结晶，再经冷却和离心得到产物维生素C乙基醚，其中：低级醇的用量，相对于第（2）步产物1kg为0.5-5L。
2.根据权利要求1所述的一种维生素C乙基醚的合成方法，其特征在于步骤（2）中所用碱为无机碱碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或有机碱三乙胺、二乙胺、乙二胺。
3.根据权利要求1所述的一种维生素C乙基醚的合成方法，其特征在于步骤（2）中所用烷基化试剂为溴乙烷、碘乙烷、硫酸二乙酯或碳酸二乙酯。
4.根据权利要求1所述的一种维生素C乙基醚的合成方法，其特征在于步骤（2）中加入水和溶剂进行萃取处理，所述溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、苯、甲苯、甲叔醚或异丙醚。
5.根据权利要求1所述的一种维生素C乙基醚的合成方法，其特征在于步骤（3）中所用溶剂低级醇为甲醇、乙醇或丙醇。
6.根据权利要求1所述的一种维生素C乙基醚的合成方法，其特征在于步骤（3）中所用的酸为盐酸、硫酸、甲酸或乙酸。
7.根据权利要求1所述的一种维生素C乙基醚的合成方法，其特征在于步骤（3）中对产物溶解性差的脂溶性溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、苯、甲苯、甲叔醚或异丙醚。
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