CN103923055A - 一种制备(1s,2r,3s,4r)-2,3-o-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇的方法 - Google Patents

一种制备(1s,2r,3s,4r)-2,3-o-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇制备方法：将羟胺衍生物溶解在甲醇和水混合溶剂中，冰浴下加入新制的高碘酸钠和环戊二烯，反应后处理得到化合物V；将化合物V加入N-甲基吗啡啉-N-氮氧化物和四氢呋喃中，四氧化锇氧化得到化合物IV，化合物IV在催化剂的作用下，与2，2-二甲氧丙烷反应得到化合物III，化合物III碱性水解得到化合物II，化合物II在钯碳催化氢化下，还原得到目标产物(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇。本发明优化了工艺，降低了生产成本，提高了反应收率。

Description

一种制备(1S,2R,3S,4R)-2,3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇的方法
技术领域
本发明属于化工技术领域，特别涉及一种制备替卡格雷关键中间体-(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇的方法。 
背景技术
自替卡格雷(ticagrelor，Brilinta)的研究结果在2009年欧洲心脏病学会(ESC)首次公布以来，美国经导管心血管治疗(TCT)学术年会和美国心脏病学会(AHA)年会相继对该产品的一些研究结果进行了探讨。作为新型口服抗血小板药物，替卡格雷可减少心脏病等心血管疾病的发生率，并降低急性冠脉综合征(ACS)患者的心血管病死率，因此已成为业内倍受瞩目的焦点。 
(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇是替卡格雷的重要中间体。以往报道(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇的合成路线，主要有一下几种： 
第一种路线为碳环中间体构建法(Jung M；Offenbacher G；Retey J，Helvetica Chimica Acta，1983，66(7)，1915-1921。)： 
这条路线起始原料价格昂贵，并且没有市场化，不能用于工业化生产，增加了替卡格雷的工业化生产成本。 
第二条路线为呋喃糖类衍生物构建法(Macro-Contelies J，Rodriguez. 
Fernandez MR，Tetrahedron：Asymmetry，1997，8(13)：2249-2256。) 
这条路线以呋喃糖类衍生物为起始原料，合成路线繁琐，部分反应条件苛刻，且用到的试剂价格昂贵，不利于工业化生产。 
第三种路线(George Just，Luigi Cutrone。Canadian Journal of Chemistry，1976，54(6)：867-870。)： 
这条路线以带保护的手性氨基酸为辅基来诱导构型，但是不能回收利用，增加了生产成本。 
发明内容
针对现有技术中的上述缺陷，本发明提供了一种制备替卡格雷关键中间体-(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇的新方法。本方法利用的原料来源易得，价格便宜，并且可以回收重复利用，立体选择性好，使得(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇的合成成本降低，产率提高，效果好。同时，在合成(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇的过程中涉及多个全新中间体，技术路线新颖，反应工艺条件温和，适合工业化大生产。 
为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案为： 
一种制备(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇的方法，其合成路线如下所示： 
所述的R为 
反应步骤具体如下： 
1)称量化合物VI，室温下溶解于甲醇和水中的混合溶剂中，冰浴下加入新制的环戊二烯和高碘酸钠，升至室温，搅拌1-5小时；减压蒸馏除去混合溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，去除固体，滤液通过旋干去除溶剂后，得到化合物V； 
所述的，步骤1)中化合物VI与溶剂的质量体积比为0.01～0.1g/ml； 
所述的，步骤1)中甲醇与水的体积比为10∶1～1∶1； 
所述的，步骤1)中冰浴下加入新制的环戊二烯的用量为：化合物VI与环戊二烯的质量体积比为0.5∶1～2∶1g/ml； 
所述的，步骤1)中冰浴下加入的高碘酸钠与化合物VI的质量比为2.5∶1～1∶1； 
2)称量步骤1)制得的化合物V，溶解在四氢呋喃中，然后依次加入N-甲基吗啡啉-N-氮氧化物，浓度为1-5％的四氧化锇水溶液，于0-50℃下反应1-5h，停止反应，加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，去除固体，滤液通过旋干去除溶剂后，得到化合物IV； 
所述的，步骤2)中化合物V与四氢呋喃用量的质量体积比为0.01∶1～0.1∶1，N-甲基吗啡啉-N-氮氧化物与化合物V的质量比为2∶1～0.5∶1，化合物V与1-5％四氧化锇水溶液的质量体积比为0.5∶1～2∶1g/ml； 
优选的，步骤2)中所用的四氧化锇水溶液的浓度为2.5％； 
优选的，步骤2)中反应的温度为20℃； 
3)称量步骤2)制得的化合物IV，加入到溶剂中，然后加入对甲苯磺酸，室温搅拌0.5-5 小时，用饱和的碳酸氢钠溶液调节pH值至中性，加入水，有机溶剂萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，去除固体，滤液通过旋干去除溶剂后，得到化合物III； 
所述的，步骤3)中化合物IV与溶剂的质量体积比为0.01∶1～0.2∶1g/ml，然后对甲苯磺酸与化合物IV的质量比为0.05∶1～0.15∶1； 
所述的，步骤3)中所用的溶剂为2，2-二甲氧基丙烷或丙酮； 
所述的，步骤3)中萃取剂为乙酸乙酯或二氯甲烷或1，2-二氯乙烷； 
优选的，步骤3)中萃取剂为乙酸乙酯； 
优选的，步骤3)中所用的溶剂为2，2-二甲氧基丙烷； 
4)称量化合物III，溶解在THF和水的混合溶剂中，然后加入碱，室温搅拌0.2-5小时，结束反应，旋蒸除去混合溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液，得到化合物II；水液用稀盐酸调节pH值至弱酸性，乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，去除固体，滤液通过旋干去除溶剂后，得到回收的R-扁桃酸； 
所述的，步骤4)中化合物III与溶剂的质量体积比为0.05∶1～2∶1g/ml，THF和水的体积比为20∶1～4∶1，碱与化合物III的质量比为0.1∶1～0.5∶1； 
优选的，步骤4)中的碱为氢氧化锂； 
所述的步骤4)中的碱为氢氧化锂或氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钠或碳酸氢钠或碳酸钾； 
5)称量化合物II，溶解在甲醇中，加入5％的湿钯碳，反应在氢气环境下搅拌1-5小时，过滤，用甲醇洗涤钯碳，收集钯碳固体，滤液旋干，得到目标产物I，即(1S，2R，3S，4R)-2，3-0-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇； 
所述的，步骤5)中化合物II与甲醇的质量体积比为0.5∶1～2.5∶1g/ml，5％的湿钯碳与化合物II的质量之比为0.01∶1～1∶1。 
当R基团是时，一种制备(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇的的中间体，其结构如下：其制备方法如步骤3)所述；白色固体，熔点462.3±25℃。 
当R基团是时，一种制备(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇的的中间体，其结构如下：其制备方法如步骤4)所述；化合物III的1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.38(s，5H)，5.31(s，1H)，4.83(s，1H)，4.56(s，1H)，4.31(s，1H)，4.03(s，1H)，3.37(s，1H)，2.21(d，J=8.4，1H)，1.87(d，J=8.4，1H)，1.37(s，3H)，1.14(s，3H)，白色固体，403.5±15℃。 
优选的，步骤2)中四氧化锇水溶液的浓度为2.5％，因为溶解度问题造成浓度不能太大，但是如果太稀的话，反应效果不好，所以选择这个浓度。 
优选的，步骤2)中反应温度为20℃，因为温度太低不利于反应的进行，温度太高又会增加能耗，选取20℃为最佳反应温度，将反应进度和节约能耗达到平衡状态。 
优选的，步骤3)中萃取剂为乙酸乙酯，因为乙酸乙酯毒性较小，挥发也比二氯甲烷和1，2-二氯乙烷要慢，经济实惠，故乙酸乙酯是最佳萃取剂。 
优选的，步骤4)中的碱为氢氧化锂；因为氢氧化锂的碱度适中，反应效果好。 
本发明的有益效果：当R基团是付，制备(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇的路线中，有两种新的中间体，和 由于新的中间体的存在，使得制备(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇得到一种全新的制备方法，而且本方法中利用价格低廉、来源易得的扁桃酸等为原料，降低了成本；产率提高，技术路线新颖，反应工艺条件温和，适合工业化大生 产。 
具体实施方案
下面结合具体实施例对专利作进一步说明，但不作为对专利内容的限制，凡基于本专利所述反应原理的技术均属于本专利的组成部分。 
实施例1 
(1)R-扁桃酸乙酯的合成 
称取10.5g R-扁桃酸放入盛有50ml无水乙醇的反应瓶中，然后缓慢沿壁加入2ml浓硫酸，80度回流4个小时，旋蒸除去溶剂，然后加入适量二氯甲烷，用水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到12g产物，收率：96.46％。 
(2)化合物VI的合成 
称量12g氢氧化钾室温下溶解在40ml无水甲醇中，氮气保护下倒入9g盐酸羟胺溶于60ml无水甲醇的溶液中，有大量的白色固体产生，过滤，滤液冷却至0度；称量12g R-扁桃酸甲酯加入反应瓶中，室温搅拌过夜，旋蒸除去溶剂，加入少量的水溶解，乙酸乙酯萃取两次，水液用稀盐酸酸化至弱酸性，旋干，固体用甲醇重结晶，得到9.7g产物，收率：87.15％。 
(3)化合物I的合成 
1)称量9.7g化合物VI，溶解在100ml甲醇和30ml水的混合溶剂中，冰浴下加入10ml新制的环戊二烯和10g高碘酸钠，升至室温，搅拌2小时；温度降至0度，再加入2ml新制的环戊二烯和2g高碘酸钠，升至室温，继续搅拌半个小时，减压蒸馏除去有机溶剂，加入少量的水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到12.7g化合物V，收率：94.07％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.28(s，5H)，6.29(s，1H)，5.65(s，1H)，5.38(s，1H)，5.24(d，1H)，5.17(s，1H)，4.12(s，1H)，1.97(d，J=8.4，1H)，1.79(d，J=8.4，1H)。 
2)称量1.6g步骤1)制得的化合物V，溶解在50ml四氢呋喃中，然后依次加入1.8g NMO(N-甲基吗啡啉-N-氮氧化物)，1.2ml2.5％的四氧化锇水溶液，于20℃下反应2h，停止反应，加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到1.7g化合物IV，收率：92.39％。 
3)称量1.7g化合物IV，加入25ml2，2-二甲氧丙烷中，然后加入0.3g对甲苯磺酸，室温搅拌2个小时，旋蒸除去过量的有机溶剂，用饱和的碳酸氢钠溶液调节pH值至中性，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到1.8g化合物III，收率：91.84％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.38(s，5H)，5.31(s，1H)，4.83(s，1H)，4.56(s，1H)，4.31(s，1H)，4.03(s，1H)，3.37(s，1H)，2.21(d，J=8.4，1H)，1.87(d，J=8.4，1H)，1.37(s，3H)，1.14(s，3H)。 
4)称量8.2g化合物III，溶解在70ml THF和7ml的混合溶剂中，然后加入3.4g一水合氢氧化锂，室温搅拌3个小时，结束反应，旋蒸除去有机溶剂，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到4.3g产品，收率：93.48％；水液用稀盐酸调节pH值至弱酸性，乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，旋干，得到回收的R-扁桃酸。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.45(s，1H)，4.33(d，J=5.2Hz，1H)，4.22(d，J=5.2Hz，1H)，3.82(s，1H)，3.41(brs，1H)，2.31(d，J=11.2Hz，1H)，1.69(d，J=11.2Hz，1H)，1.47(s，3H)，1.32(s，3H)。 
5)称量4.1g化合物II，溶解在40ml甲醇中，加入0.5g5％的湿钯碳，反应在氢气环境下搅拌2个小时，过滤，用甲醇洗涤固体，收集钯碳固体，滤液旋干，得到4g化合物I，即(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇；，收率：96.15％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.70(d，J=4.4Hz，1H)，4.43(d，J=4.4Hz，1H)，4.12(d，J=4Hz，1H)，3.63(d，J=4Hz，1H)，2.59(brs，1H)，2.10(d，J=14Hz，1H)，1.66(d，J=4Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.31(s，3H)。 
实施例2 
具体的制备方法，参照实施例1。 
实施例3 
具体的制备方法，参照实施例1。 
实验例 
化合物I也就是(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇的极性较大，并且紫外吸收很弱，对其手性进行表征比较麻烦，所以，我们对该化合物进行衍生几步也就是后面的化合物IX进行了手性表征。 
(1)化合物VII的合成 
称量4g化合物I，溶解在70ml THF和7ml水中，加入5.8g碳酸钠，搅拌10分钟，然后慢慢加入4.7g氯甲酸苄酯，反应搅拌2个小时，适量的水加入反应瓶中，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残余物用硅胶柱色谱分离，得到6g产物，收率：84.51％。 
(2)化合物VIII的合成 
称量5.4g化合物VII溶解在50ml无水THF中，-20度下将2.5g叔丁醇钾溶于20ml的溶液在15分钟内滴加进去，搅拌10分钟，然后将3.5g溴乙酸乙酯溶于20ml的溶液在15分钟内滴加到反应液中，在-20度下继续搅拌1个小时，升至室温，加入适量的水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，剩余物用硅胶柱色谱分离纯化，得到3.4g产品，收率：49.28％。 
(3)化合物IX的合成 
称量1.1g化合物VIII溶解在30ml甲醇中，加入0.2g5％的湿钯碳，反应在氢气环境下搅拌2个小时，过滤，用甲醇洗涤固体，滤液旋干，得到产品0.6g，收率：88.24％。手性分析柱(CHIRALPAK IA4.6×250mm，5μm silica-gel)分析，异构体比例为：10∶1。 

Claims (8)

1.一种制备(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇的方法，其特征在于，其合成路线如下所示：
所述的R为
反应步骤具体如下：
1)称量化合物VI，室温下溶解于甲醇和水中的混合溶剂中，冰浴下加入新制的环戊二烯和高碘酸钠，升至室温，搅拌1-5小时；减压蒸馏除去混合溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到化合物V；
所述的，步骤1)中化合物VI与溶剂的质量体积比为0.01～0.1g/ml；
所述的，步骤1)中甲醇与水的体积比为10∶1～1∶1；
所述的，步骤1)中冰浴下加入新制的环戊二烯的用量为：化合物VI与环戊二烯的质量体积比为0.5∶1～2∶1g/ml；
所述的，步骤1)中冰浴下加入的高碘酸钠与化合物VI的质量比为2.5∶1～1∶1；
2)称量步骤1)制得的化合物V，溶解在四氢呋喃中，然后依次加入N-甲基吗啡啉-N-氮氧化物，浓度为1-5％的四氧化锇水溶液，于0-50℃下反应1-5h，停止反应，加入室温下的饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，去除固体，滤液通过旋干去除溶剂后，得到化合物IV；
所述的，步骤2)中化合物V与四氢呋喃用量的质量体积比为0.01∶1～0.1∶1g/ml，N-甲基吗啡啉-N-氮氧化物与化合物V的质量比为2∶1～0.5∶1，化合物V与1-5％四氧化锇水溶液的质量体积比为0.5∶1～2∶1g/ml；
3)称量步骤2)制得的化合物VI，加入到溶剂中，然后加入对甲苯磺酸，室温搅拌0.5-5小时，用饱和的碳酸氢钠溶液调节pH值至中性，加入水，有机溶剂萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，去除固体，滤液通过旋干去除溶剂后，得到化合物III；
所述的，步骤3)中所用的溶剂为2，2-二甲氧基丙烷或丙酮；
所述的，步骤3)中萃取剂为乙酸乙酯或二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；
所述的，步骤3)中化合物IV与溶剂的质量体积比为0.01∶1～0.2∶1g/ml，对甲苯磺酸与化合物IV的质量比为0.05∶1～0.15∶1；
4)称量化合物III，溶解在THF和水的混合溶剂中，然后加入碱，室温搅拌0.2-5小时，结束反应，旋蒸除去混合溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，去除固体，滤液通过旋干去除溶剂后，得到化合物II；
所述的步骤4)中的碱为氢氧化锂或氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钠或碳酸氢钠或碳酸钾；
所述的，步骤4)中化合物III与溶剂的质量体积比为0.05∶1～2∶1g/ml，THF和水的体积比为20∶1～4∶1，碱与化合物III的质量比为0.1∶1～0.5∶1；
5)称量化合物II，溶解在甲醇中，加入5％的湿钯碳，反应在氢气环境下搅拌1-5小时，过滤，滤液旋干，得到目标产物I，即(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇；
所述的，步骤5)中化合物II与甲醇的质量体积比为0.5∶1～2.5∶1g/ml，5％的湿钯碳与化合物II的质量之比为0.01∶1～1∶1。
2.如权利要求1所述的一种制备(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇的方法，其特征在于，步骤2)中所用的四氧化锇水溶液浓度为2.5％。
3.如权利要求1所述的一种制备(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇的方法，其特征在于，步骤2)中反应的温度为20℃。
4.如权利要求1所述的一种制备(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇的方法，其特征在于，步骤3)中萃取剂为乙酸乙酯。
5.如权利要求1所述的一种制备(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇的方法，其特征在于，步骤3)中所用的溶剂为2，2-二甲氧基丙烷。
6.如权利要求1所述的一种制备(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇的方法，其特征在于，步骤4)中的碱为氢氧化锂。
7.一种制备(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇的的中间体，其特征在于，其结构如下：
8.一种制备(1S，2R，3S，4R)-2，3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1，2，3-三醇的的中间体，其特征在于，其结构如下：
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