CN105884706A

CN105884706A - 新利司他高效的合成方法

Info

Publication number: CN105884706A
Application number: CN201410857825.5A
Authority: CN
Inventors: 张明雨; 王华娟
Original assignee: NANJING HEALTHNICE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: NANJING HEALTHNICE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.; NANJING HEALTHNICE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.; NANJING YINUO MEDICINE TECHNOLOGY Co.,Ltd.
Priority date: 2014-12-30
Filing date: 2014-12-30
Publication date: 2016-08-24
Anticipated expiration: 2034-12-30
Also published as: CN105884706B

Abstract

本发明提供了一种高效合成2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的方法，反应干净，完全，反应时间短，收率高，易实现工业化生产，降低了工业生产的成本。

Description

新利司他高效的合成方法

技术领域

本发明涉化合物式(I)2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮[下文中有时也称为新利司他]高效的合成方法。

背景技术

新利司他(Cetilistat)是由武田(Takeda)与Norgine公司合作开发，2013年9月被批准在日本上市，为口服，该药用于治疗肥胖及其并发症。原研专利WO 2000040247，公布了该化合物的两种制备方法，路线1：其中由化合物式(IV)2-氨基-5-甲基苯甲酸与化合物式(V)氯甲酸十六烷基酯一步反应得到化合物式(I)，过柱纯化后收率为15％。路线2：另一种由化合物式(II)2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸与化合物式到化合物式(V)氯甲酸化合物式十六烷基酯以及化合物式(III a)一锅法反应得到化合物式(I)，过柱纯化后收率31％。路线3：DE102003059470.8报道了以起始物料对甲苯异氰酸经过四步反应得到化合物(I)，总收率26％，熔点为67℃(原研专利WO2000040247报道熔点为72-73℃)。

路线1：

路线2：

路线3：

以上报道得到的产品收率不高，路线1，路线2用到过柱纯化，路线3需要高压的操作，条件较为苛刻，不利于工业化成产。

发明内容

发明目的：对上述合成方法进行改进，以较容易获得的2-氨基-5-甲基苯甲酸和氯甲酸十六烷基酯为起始原料两步合成化合物式(I)的方法，将合成化合物式(II)分离出来并对其精制，得到纯度较高的化合物式(II)2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸，化合物式(II)2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸与氯甲酸乙酯反应得化合物式(I)，反应处理后收率较高，且纯度较高，操作简单，利于工业化放大生产。

为了达到如上目的，本发明采取如下技术方案：

一种2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的合成，其特征在于，包含如下过程：

合成路线如路线2

如权利要求2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的合成，其特征在于，包含如下内容。

2-氨基-5-甲基苯甲酸和氯甲酸十六烷基酯为起始原料两步合成化合物式(I)的方法，将合成化合物式(II)分离出来并对其精制，得到纯度较高的化合物式(II)2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸，纯化溶剂为正庚烷，化合物式(II)2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸与氯甲酸乙酯(IIIa)反应得化合物式(I)，化合物式(II)∶化合物式(IIIa)料比为＝1∶4，反应溶剂为吡啶，反应温度为0～10℃，反应时间为1-2h。

采用如上技术方案的本发明，相对于现有的技术有如下有益效果：

提高了反应的收率，缩短了反应时间，提高纯度，简化了后处理纯化过程，同时降低了工艺的生产成本。

附图说明

图1是化合物式(II)2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸液相谱图。

图2是合物式(I)2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮液相谱图。

图3是合物式(I)2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的质谱。

图4合物式(I)2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的核磁图谱。

具体实施方式

下面对本发明的实施例进行说明，实施例不构成对本发明的限制：

实施例1

化合物式(II)2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸的合成。

N2保护下，向1L三口瓶中加入20.2g2-氨基-5-甲基苯甲酸，吡啶180ml，搅拌溶解，20～30℃向体系内滴加氯甲酸十六烷基酯47g与甲苯220ml的混合溶液(约30min)，20～30℃反应，直至原料2-氨基-5-甲基苯甲酸反应完毕，终止反应，体系中加入600ml甲苯和200ml乙酸乙酯，用10％柠檬酸水溶液洗200ml洗一次，200ml水洗两次，有机相用30g无水硫酸钠干燥2h，过滤，无水硫酸钠滤饼用甲苯30ml×2淋洗，滤液浓缩(T＝60℃，P＝0.09MPa)，浓干后得到黄色液体87g

精制：浓缩液加入260ml正庚烷，析出固体后搅拌10min，抽滤，用100ml正庚烷淋洗滤饼，抽干，烘料(T＝40℃，P＝0.09Mpa，12h)烘干后得到淡黄色固体：48g(收率85.6％)标题化合物。

液相色谱：取本品适量，精密称定，用乙腈稀释制成浓度为0.4mg/ml，作为供试品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)试验。以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(5μm，4.6*150mm，)；检测波长为225nm；流速为1ml/min；以乙腈-5mmol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调pH至3.5)为流动相按以下梯度洗脱：

时间(min)	乙腈(％)	水相(％)
			0	40	60
5	40	60
			15	85	15
45	85	15
			50	40	60
60	40	60

化合物式(I)2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的制备

N2保护下，向2L三口瓶中一次加入化合物II 41.9g，吡啶500ml，降温至0-5℃，控温0-10℃滴加氯甲酸乙酯43.4g(20min)，滴加完毕后，半小时后开始取样将控制XLST-01无剩余，终止反应，将反应液倒入至0-10℃的1L冰水中，搅拌10min，过滤抽干，500ml×3水淋洗滤饼，抽干，再用50ml×2无水乙醇淋洗抽干，烘料，T＝40℃，P＝0.09Mpa，12h)，烘干得白色粉末略发黄38.2g，(收率95.3％)。M/Z＝401.3，1HNMR(300MHz)(CDCl3)：0.96-1.00(3H，m)，1.36-1.55(26H，m)1.88-1.93(2H，m)，2.52(3H，s)4.50-4.54(2H，t)，7.39-7.41(1H，d)，7.60-7.63(1H，dd)，7.99(1H，s)

液相色谱：取本品适量，精密称定，用乙腈稀释制成浓度为0.2mg/ml，作为供试品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)试验。以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(5μm，4.6*250mm，)；检测波长为225nm；流速为1ml/min；以乙腈-水溶液(用磷酸调pH至3.5)为流动相按以下梯度洗脱：

时间(min)	乙腈(％)	水相(％)
			0	60	40
5	60	40
			15	91	9
50	91	9
			55	60	40

65

60

40

本发明与现有技术相比具有以下优点：

1.本发明反应完全、干净、反应时间短、收率高，操作简单，生产成本较低。

2.本发明所得目标产物纯度高，可以达到99％，简化了后处理，便于进行工业化生产。

Claims

1.化合物式(I)2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮高效的合成方法。

由化合物式(II)2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸，反应得到化合物式(I)，收率高达90％以上，且反应干净，纯度较高，便于工业化生产，反应时间较短。

2.权利要求1所述的化合物式(II)2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸的合成方法如下：

权利要求1所述的化合物式(II)2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸，经过精制处理得到的较高纯度的化合物(II)，便于合成纯度较高的化合物式(I)，收率较高，纯化后收率为85％。

3.权利要求1所述的化合物式(II)的所用精制溶剂，其特征溶剂为：正庚烷，正己烷，石油醚，叔丁基甲醚，环己烷，甲苯，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙醚，优选正庚烷。

4.权利要求1所述的化合物式(I)的合成方法，所用化合物氯甲酸酯(III)中的n＝0～16，优选n＝1

5.权利要求1所述的化合物式(I)的合成方法，其特征在于溶剂为甲苯、吡啶、四氢呋喃，优选吡啶。

6.权利要求1所述的化合物式(I)的合成方法，其特征在于反应温度为0～30℃，优选0～10℃。

7.权利要求1所述的化合物式(I)的合成方法，其特征在于化合物II∶化合物III物质的量比为1∶3～1∶5，优选1∶4.0。

8.权利要求1所述的化合物式(I)的合成方法，其反应时间为1h-3h，优选为1h-2h。