CN102060867A

CN102060867A - 一种制备三氟硼酸钾系列化合物的方法

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Publication number: CN102060867A
Application number: CN2010106190020A
Authority: CN
Inventors: 杨兆辉
Original assignee: DALIAN LIANHUA MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: DALIAN LIANHUA MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2010-12-31
Filing date: 2010-12-31
Publication date: 2011-05-18

Abstract

本发明涉及有机化合物的合成。一种制备三氟硼酸钾系列化合物的方法，包含以下步骤：室温条件下，在衬四氟乙烯塑料的反应釜内，加入有机硼酸或有机硼酸酯及溶剂（THF、或MTBE、或乙酸乙酯、或甲醇），在常温下加入氟氢化钾和水，搅拌１~12h，反应制得固液混合物；反应结束后，在固液混合物中加入固体含钾离子的无机或有机碱，中和至pH=7~9，继续搅拌1~5h；搅拌结束后，直接过滤得到固体粗品；粗品经溶剂溶解、过滤浓缩、加非极性溶剂打浆得到高质量的RBF₃K系列化合物。本发明易于操作，反应条件温和，能够实现规模化放大生产，由该工艺制得的产品收率高，纯度优良，而且大大降低成本。

Description

一种制备三氟硼酸钾系列化合物的方法

技术领域

本发明涉及有机化合物的合成方法，特别是三氟硼酸钾化合物的合成方法。

背景技术

三氟硼酸钾系列化合物因其结构稳定，便于运输储存，长期存放而被药物研发者所广泛使用。在文献中，三氟硼酸钾系列化合物的合成一般采用有机硼酸或硼酸酯的有机溶液与氟氢化钾的水溶液反应，然后高真空蒸出溶剂和水，所得粗产品或者用丙酮溶解，过滤除去杂质来提纯，或者用索氏抽提法用丙酮淋洗出期望的产品。丙酮溶液然后通过乙醚、MTBE、THF等溶剂析晶得到一个白色的晶体产品。

从反应方程式和过程描述看该方法简捷可行，但在实际的生产过程中，该方法存在很多的缺陷，甚至不可放大；第一、原料氟氢化钾在反应过程中产生氢氟酸，该物质具有极强的腐蚀性，对于设备要求比较特殊，而文献方法未提出解决办法；第二、该文献方法提到高真空下减压蒸馏去除水，由于是一锅法合成，整个反应过程中产生大量的无机盐，在生产上是很难将水蒸馏干净，第三、该工艺在反应的过程有KF产生，很容易与水形成二水化合物，而该结晶水在工艺条件下是无法去除的，在有水的情况下进行丙酮溶解后进行后处理会两个问题产生：a、该物料是酸性的无法用金属或搪瓷材质的设备进行分离；b、在含水的情况用丙酮溶解，无机盐是很难去除的，很难得到高质量的产品的；这样的一个方法在生产上是很难进行的，且是不安全的；综上所述该文献方法制备三氟硼酸钾系列化合物是不适合大规模生产放大的。

发明内容

本发明的目的是克服上述不足问题，提供了一种制备三氟硼酸钾系列化合物的方法，反应条件温和，操作简单，能够放大生产，制得的产品收率高，纯度优良，而且大大降低成本。

本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：一种制备三氟硼酸钾系列化合物的方法，室温条件下，在衬四氟乙烯塑料的反应釜内，加入有机硼酸或有机硼酸酯及溶剂（THF、或MTBE、或乙酸乙酯、或甲醇），在常温下加入氟氢化钾和水，搅拌１~12h，反应制得固液混合物；反应结束后，在固液混合物中加入固体含钾离子的无机或有机碱，中和至PH=7~9，继续搅拌1~5h；搅拌结束后，直接过滤得到固体粗品；粗品经溶剂溶解、过滤浓缩、加非极性溶剂打浆得到高质量的RBF₃K系列化合物。

所述有机硼酸或有机硼酸酯可以是分离后的纯品，也可以是前一步反应的后处理液，无需提纯而直接用于下一步反应；其中有机硼酸或有机硼酸脂的制备：以R-X为原料在35~-78℃下，与烷基锂、有机溶剂溶液或金属镁及B(OR)₃或PinBOR反应，反应结束后用硫酸/盐酸水溶液淬灭反应，得到有机硼酸或有机硼酸酯的溶液（含有机溶剂THF、正己烷、MTBE），具体反应方程式为：

或者

式中：R是可以生成有机硼酸或有机硼酸酯的任何有机基团。

所述含钾离子的无机或有机碱采用K₂CO₃、KHCO₃、 K₃PO₄、K₂HPO₄ 、KOEt、KOMe或 KOtBu等。

所述固体氟氢化钾与R-X的摩尔比为1：2~10eq。

所述干燥采用真空干燥或者空气干燥，干燥温度在15-60摄氏度之间。

所述粗品溶剂溶解、过滤浓缩、加非极性溶剂打浆：将过滤得到的湿滤饼减压干燥4~6h；干燥后的粗品用极性有机溶剂（甲醇乙腈、丙酮、DMF、THF、DMSO等）溶解，过滤掉不溶物，得到的母液减压下蒸除溶剂，之后加入非极性有机溶剂（乙醚、正己烷、正庚烷）进行打浆析晶，或者加入其它弱极性溶剂直接析晶，得到合格的产品。

所述硫酸/盐酸水溶液淬灭反应，是采用5-15%的硫酸水溶液或盐酸水溶液调节PH=0~3，分出有机相，然后水相用溶剂MTBE（THF、乙酸乙酯）萃取，合并有机相，得到有机硼酸或有机硼酸酯的溶液。

本发明优点如下:第一、中间体硼酸/硼酸酯不需提纯，可直接向下进行成盐反应；第二、该发明在反应过程中控制了水的加入量，这样避免了产品在水中的溶解，以致影响收率；第三、该发明通过用固体碳酸钾的中和即解决了反应液的腐蚀性问题，同时利用同离子效应的原理降低了产品在水中的溶解度，使产品从后处理液中直接沉淀出来从而节省了蒸馏除水的步骤，第四、该发明通过用非极性溶剂正庚烷代替了易燃易爆的溶剂乙醚，通过以上四点的优势，使用该发明的工艺即能在在大规模生产，也能得到高质量的产品。

综上本发明易于操作，反应条件温和，能够实现规模化放大生产的制备有机化合物三氟硼酸钾盐的工艺。由该工艺制得的产品收率高，纯度优良。该工艺过程中所使用的有机硼酸和硼酸酯无需提纯，可以由制备它们的反应后处理液直接用于合成，不仅简化操作，而且大大降低成本。

具体实施方式：

实施例1：

在室温下， 500ml的玻璃四口瓶，配有机械搅拌、低温温度计，200ml衡压滴加漏斗，保持氩气系统；加入25g二溴甲烷，27.05g硼酸三异丙酯，200gTHF，开启搅拌；用丙酮干冰冷冻液降温；维持釜温－78℃，滴加正丁基锂溶液（2.5M/L）41.08g，约滴加2~4小时；滴加结束后，维持釜温－70～-78℃保温2-4小时，用硫酸水溶液淬灭，反应结束，向反应釜内滴加10%的硫酸水溶液淬灭，调PH=0～3；静止分层，分出水层用MTBE萃取，有机层合并后投入到500ml的四口瓶内，开启搅拌；加入44.94gKHF2固体，25g水，维持釜温0～35℃，保温搅拌1～12小时，反应结束后，加入碳酸钾固体，调PH=7～9，搅拌结束后，过滤物料得到湿固体；在60℃，-0.1MPa下减压真空干燥4h~8h，得到粗产品；在干燥的500ml四口瓶内加入得到的白色固体，加入丙酮溶解固体，过滤得到的母液，在浴温≤60℃下减压蒸馏，加入正庚烷搅拌1小时;过滤得到湿品，在60℃，-0.1MPa下减压干燥，得到23.69g白色固体；含量≥97%，收率82%；

实施例2：

在10~35℃左右的温度下，引发格氏反应。 500ml的玻璃四口瓶，投入0.12mol的氟溴苯（溶于80mL乙醚），镁的用量为1~1.5eq；将该反应液缓慢滴加到0.26mol的B（OR）3的乙醚溶液中控制温度在-70~-78℃；滴加结束后，温度控制在0℃左右，加入10mL15%盐酸调节PH值为1~2左右；分出有机层，再用等量的THF萃取一次。合并有机层，干燥，减压蒸出溶剂，乙醚打浆，得氟苯硼酸13.10克，收率78%。

将12.6克氟苯硼酸溶于35mL甲醇中，将25克个的氟氢化钾及20克水加入，加入完毕后，搅拌3~12小时；加入K2CO3中和至PH=7~9，过滤得18.87克粗产品；将粗产品在丙酮中回流，热滤除去不溶物，蒸干溶剂后用乙醚打浆过滤合格产品16.2克；单步收率：89.1%。总收率69.5%。

实施例3：

向置于冷冻机内，干燥的、装有机械搅拌、带氩气（氮气也可）保护的100mL四口瓶内加入6.6g 2-三氟甲基呋喃（0.0487mol），32ml四氢呋喃搅拌下降温；10~-18℃下向反应瓶内滴加正丁基锂（19ml/2.5M，0.0485mol），滴加完毕，在-5~10℃保温1~3h；降温至-72℃，控制在-65℃~ -78℃开始滴加硼酸三异丙酯（13.8g，0.073mol，1.5eq），滴加完毕保温2h;,向反应体系内加入10ml MTBE，控制温度小于15℃，搅拌下加入1N HCl pH=6~7；

水层用ＭＴＢＥ萃取，有机层合并,室温搅拌下加入11.4g氟氢化钾（0.146mol），水4.2g，搅拌2~12小时后，加入碳酸钾，调PH=7~9，搅拌1~3时，过滤，滤饼在空气中干燥4小时，不再失重，称重7.1g；将7.1g滤饼投入100mL瓶中，加入8~10倍量的丙酮，搅拌2小时，过滤，滤液<60℃度下旋蒸至出固体；加入3g丙酮，搅拌10分钟后，加入正庚烷，搅拌打浆30分钟，过滤，得白色固体，干燥后得白色粉末6.1g，，含量98.5%，单步收率68%。总收率52%。

实施例4：

氩气保护下向干净干燥的500ml玻璃釜投入镁屑(0.22mol_)，频那醇硼酸甲酯（0.24mol）THF100g，开启搅拌，室温下通乙烯基氯（0.22mol) 并维持反应温度不超过40℃。通气结束后保温2小时。反应结束后，控制釜温＜0℃滴加10%盐酸调PH值2～3，然后加入甲基叔丁基醚，在15～25℃搅拌1h后分层，水层再用甲基叔丁基醚萃取；合并油层，加入39.3g氟氢化钾和19.7g水搅拌2~12小时，反应结束后，加入，碳酸钾调PH=7~9搅拌1~3h分层，有机层进行减压蒸馏，控制浴温＜60℃，，直至蒸干。向固体产物中加丙酮溶解过滤，母液蒸馏控制浴温＜55℃，蒸至不流液后停，然后加入甲基叔丁基醚打浆1h过滤，滤饼烘干得13.5g产品，核磁含量≥95%，收率50%。

文献[1] Eur. J. Org. Chem. 2003, 4313_4327；

Journal of Organometallic Chemistry 598 (2000) 127–135

Org. Lett., Vol. 8, No. 10, 2006 2031-2034

Claims

1.一种制备三氟硼酸钾系列化合物的方法，其特征是：包含以下步骤：室温条件下，在衬四氟乙烯塑料的反应釜内，加入有机硼酸或有机硼酸酯及溶剂（THF、或MTBE、或乙酸乙酯、或甲醇），在常温下加入氟氢化钾和水，搅拌１~12h，反应制得固液混合物；反应结束后，在固液混合物中加入固体含钾离子的无机或有机碱，中和至PH=7~9，继续搅拌1~5h；搅拌结束后，直接过滤得到固体粗品；粗品经溶剂溶解、过滤浓缩、加非极性溶剂打浆得到高质量的RBF₃K系列化合物。

2.根据权利要求1所述的一种制备三氟硼酸钾系列化合物的方法，其特征是：有机硼酸或有机硼酸酯可以是分离后的纯品，也可以是前一步反应的后处理液，无需提纯而直接用于下一步反应；其中有机硼酸或有机硼酸脂的制备：以R-X为原料在35~-78℃下，与烷基锂、有机溶剂溶液或金属镁及B(OR)₃或PinBOR反应，反应结束后用硫酸/盐酸水溶液淬灭反应，得到有机硼酸或有机硼酸酯的溶液（含有机溶剂THF、正己烷、MTBE）；

具体反应方程式为：

或者

式中：R是可以生成有机硼酸或有机硼酸酯的任何有机基团。

3.根据权利要求1或2所述的一种制备三氟硼酸钾系列化合物的方法，其特征是：含钾离子的无机或有机碱采用K₂CO₃、KHCO₃、 K₃PO₄、K₂HPO₄ 、KOEt、KOMe或 KOtBu等。

4.根据权利要求1或2所述的一种制备三氟硼酸钾系列化合物的方法，其特征是：固体氟氢化钾与R-X的摩尔比为1：2~10eq。

5.根据权利要求1或2所述的一种制备三氟硼酸钾系列化合物的方法，其特征是：干燥采用真空干燥或者空气干燥，干燥温度在15-60摄氏度之间。

6.根据权利要求1或2所述的一种制备三氟硼酸钾系列化合物的方法，其特征是：粗品溶剂溶解、过滤浓缩、加非极性溶剂打浆：将过滤得到的湿滤饼减压干燥4~6h；干燥后的粗品用极性有机溶剂（甲醇乙腈、丙酮、DMF、THF或DMSO等）溶解，过滤掉不溶物，得到的母液减压下蒸除溶剂，之后加入非极性有机溶剂（乙醚、正己烷或正庚烷）进行打浆析晶，或者加入其它弱极性溶剂直接析晶，得到合格的产品。

7.根据权利要求2所述的一种制备三氟硼酸钾系列化合物的方法，其特征是：硫酸/盐酸水溶液淬灭反应，是采用5-15%的硫酸水溶液或盐酸水溶液调节PH=0~3，分出有机相，然后水相用溶剂MTBE（THF、乙酸乙酯）萃取，合并有机相，得到有机硼酸或有机硼酸酯的溶液。