普拉格雷中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体及其制备方法,尤其涉及一种普拉格雷中间体及其制备方法,属于医药化工领域。
背景技术
普拉格雷(Prasugrel)是由礼来与合作伙伴日本第一三共制药公司共同开发的口服抗血小板药,2009年2月27日在欧盟获准上市,其结构式如下:
普拉格雷用于治疗心力衰竭、中风、不稳定心绞痛等心脑血管疾病以及有急性冠状动脉综合症需要进行经皮冠脉介入术的患者。它是一种前体药物,在体内经过代谢后形成活性分子,与血小板P2Y受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。临床研究证明,普拉格雷具有比目前主流药物氯吡格雷更好的抗凝血效果,与后者相比,服用新药的病人心脏病发作、中风、因心脏病死亡的比例下降很多。
EP542411公开了一种普拉格雷的合成方法,其合成路线如下:
采用上述普拉格雷中间体和制备方法,在两个片段的偶联反应中,反应速率慢,副反应多,收率较低,产品难以提纯,不适合产业化生产。
WO2009062044公开了一种普拉格雷的合成方法,其合成路线如下:
采用上述路线制备普拉格雷中间体和制备方法,其中间体较难制备,成本高,不利于工业化大生产。
CN200810202545.5公开了一种普拉格雷中间体及其合成方法,利用该中间体合成普拉格雷的关键步骤为:
R为Ms或者Ts;
再将上述步骤的所得产物乙酰化得普拉格雷。
采用上述方法制备普拉格雷,该关键步骤的产物收率较低,产品纯化难度大,不利于产业化生产。
针对目前合成普拉格雷中存在的收率低、成本高、环保压力大等缺陷,进一步研究高收率、低成本、绿色环保的普拉格雷合成方法具有广阔的市场前景,这就需要研发新的普拉格雷中间体,为改善普拉格雷的合成方法提供保证。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足,提供一种普拉格雷中间体,采用该中间体制备普拉格雷具有收率高,成本低,操作简便,适合于规模化生产等特点。
一种普拉雷格中间体,其特征在于,所述普拉雷格中间体结构式如(I)所示:
本发明的另一个目的在于提供上述普拉雷格中间体的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
(a)烷基化反应:如式(II)所示的四氢噻吩并吡啶在碱性条件下与三苯基氯甲烷进行烷基化反应,制得如式(III)所示的N-三苯基甲基四氢噻吩吡啶;
(b)硼烷化反应:将步骤a制得的N-三苯基甲基四氢噻吩吡啶在有机强碱的作用下与硼酸酯进行硼烷化反应,制得如式(IV)所示的化合物;
(c)脱保护反应:将式(IV)所示的化合物在酸性条件下脱除保护基,制得如式(V)所示的化合物;
(d)偶联反应:将式(V)所示化合物与式(VI)所示化合物在碱存在下进行偶联反应,制得如式(I)所示的普拉雷格中间体。
上述烷基化反应、硼烷化反应、脱保护基反应和偶联反应的反应方程式如下:
烷基化反应:
硼烷化反应:
脱保护基反应:
偶联反应
其中,式(II)所示的化合物为四氢噻吩并吡啶,式(III)所示的化合物为N-三苯基甲基四氢噻吩吡啶。
进一步地,步骤(a)中烷基化反应温度优选为20~60℃,反应时间优选为8~10小时;所述的碱可以是有机碱或无机碱;其中,无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氨水中的至少一种;所述有机碱选自吡啶、二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲氨基吡啶中的至少一种。
步骤(b)中硼烷化反应温度优选为-20~10℃,反应时间优选为1~6小时;所述有机强碱可以选自正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅烷胺基锂的至少一种。
步骤(b)中所述的硼酸酯优选为C1~C6的烷基硼酸酯。
步骤(c)中脱保护反应温度优选为0~50℃,反应时间优选为1~10小时;所述酸可以是无机酸或有机酸;其中,无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等无机酸中的至少一种;所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、醋酸、三氟醋酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、草酸中的至少一种。
步骤(d)中偶联反应温度优选为30~100℃,反应时间优选为1~10小时;所述碱可以是有机碱或无机碱;其中,无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氨水中的一种;有机碱选自吡啶、二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲氨基吡啶中的一种。
步骤(d)所述偶联反应优选在非质子有机溶剂中进行;所述非质子有机溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮、二甲基亚砜中的一种。
由本发明制备的普拉格雷中间体(I)经过氧化反应和乙酰化反应后,可以以较高的收率得到普拉格雷。具体的过程如下:普拉格雷中间体(I)在乙醇溶液中,加入双氧水氧化,得到式(VII)所示的噻吩氧代的化合物;该化合物在钠氢的作用下和乙酸酐反应后,得到式(VIII)所示的酯化反应产物,即为普拉格雷,反应的方程式如下所示:
本发明的普拉格雷中间体(I)经过氧化反应和乙酰化反应即可获得普拉格雷产品,收率高,副产物少。本发明制备普拉格雷中间体所用的原料四氢噻吩并吡啶、式(VI)所示的化合物、碱和反应溶剂均可采用市售产品,生产成本低。
与现有技术相比,本发明的普拉格雷中间体制备所用的原料价廉易得,而且工艺操作简便,生产过程中产生的三废少,环保压力小,且收率高,适于工业化生产。
附图说明
图1是式(III)所示化合物的核磁共振谱图。
图2是式(IV)所示化合物的核磁共振谱图。
图3是式(V)所示化合物的核磁共振谱图。
图4是式(I)所示化合物的核磁共振谱图。
图5A是式(I)所示化合物的质谱图。
图5B是式(I)所示化合物的质谱图。
图6是式(VII)所示化合物的核磁共振谱图。
图7是式(VII)所示化合物的质谱图。
图8是式(VIII)所示化合物的核磁共振谱图。
具体实施方式
实施例1:烷基化反应
4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐(140.4g,0.80mol)溶于二氯甲烷(500mL)中,加入三乙胺233.6mL(1.68mol)搅拌15min,室温滴加三苯氯甲烷(234.0g,0.84mol)的二氯甲烷(400mL)溶液,2h内滴完。同温搅拌8h,反应液倒入500mL水中,分离有机相,用饱和食盐水洗3遍,有机相用无水硫酸镁干燥,减压旋蒸,剩余物用冷乙醇(100mL)洗涤,得白色干燥固体298.1g,收率98%。
白色固体:1H NMR(δ,CDCl3):7.57~7.59(m,6H),7.25~7.35(m,6H),7.17~7.20(m,3H),7.06,(s,1H),6.68(d,1H),3.45(s,2H),3.01(s,2H),2.63(s,2H)。由核磁共振的数据分析,可以确证得到的产物为目标产物,即式(III)所示化合物。其核磁共振谱图如图1所示。
实施例2:烷基化反应
4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐140.4g(0.8mol)溶于二氯甲烷(500mL)中,加入固体碳酸钾231.8g(1.68mol),搅拌15min,室温滴加三苯基氯甲烷234.0g(0.84mol)的二氯甲烷(400mL)溶液,2h内滴完。升温到60℃搅拌8h,反应完毕,将反应液冷却到室温后倒入500mL水中,分离有机相,用饱和食盐水洗3遍,有机相用无水硫酸镁干燥,减压旋蒸,剩余物用冷乙醇(100mL)洗涤,得白色干燥固体282.7g,收率93%。
实施例3:硼烷化反应
取实施例1制得的产物(N-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶)19.0g(0.05mol),溶于50mL四氢呋喃(THF)中,0℃下,充氮气保护,滴加正丁基锂30mL(0.075mol)1h,同温搅拌2h。冷却至-30℃,滴加硼酸三甲酯19mL(0.075mol)和THF(50mL)混合物,半小时滴加完,同温反应1h。加乙酸乙酯100mL,用碳酸氢钠饱和溶液100mL洗涤三次,饱和食盐水100mL×3洗涤分液,有机相用无水硫酸镁干燥,40℃旋蒸浓缩,得产品20.2g,收率95%。
1H NMR(δ,CDCl3):7.55~7.57(m,6H),7.29~7.34(m,7H),7.09~7.20(m,3H),3.25~3.48(m,2H),3.06~3.10(m,2H),2.61~2.68(m,2H)。由核磁共振的数据分析,可以确证得到的产物为目标产物,即式(IV)所示化合物。其核磁共振谱图如图2所示。
实施例4:硼烷化反应
取实施例1制得的产物(N-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶)19.0g(0.05mol),溶于50mLTHF中,0℃下,充氮气保护,滴加正丁基锂30mL(0.075mol)1h,同温搅拌2h。冷却至-30℃,滴加硼酸三丁酯21mL(0.075mol)和THF(50mL)混合物,半小时滴加完,同温反应1h。加乙酸乙酯100mL,用碳酸氢钠饱和溶液100mL×3,饱和食盐水100mL×3洗涤分液,有机相用无水硫酸镁干燥,40℃旋蒸浓缩,得产品20.40g,收率96%。
实施例5:硼烷化反应
取实施例2制得的产物(N-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶)19.0g(0.05mol),溶于50mL THF中,0℃下充氮气保护,滴加六甲基二硅烷锂30mL(0.075mol)1h,同温搅拌2h。冷却至-30℃,滴加硼酸三甲酯19mL(0.075mol)和THF(50mL)混合物,半小时滴加完,同温反应1h。加乙酸乙酯100mL,用碳酸氢钠饱和溶液100mL×3,饱和食盐水100mL×3洗涤分液,有机相用无水硫酸镁干燥,40℃旋蒸浓缩,得产品20.2g,收率95%。
实施例6:脱保护基反应
取实施例3所得产物(5-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-硼酸)42.5g(0.1mol)与对甲苯磺酸17.2g(0.1mol)、四氢呋喃300mL混合,室温搅拌1h,析出固体,过滤,得白色固体,60℃烘干滤饼,得产品31.6g,收率89%。
1H NMR(δ,CDCl3):8.89(br,2H),8.25(br,2H),7.47(d,J=10Hz,2H),7.40(s,2H),7.11(d,J=10Hz,2H),4.21(s,2H),3.37~3.42(m,2H),3.03~3.06(m,2H),2.29(s,3H)。由核磁共振谱图的数据分析,可以确证得到的产物为目标产物,即式(V)所示化合物。其核磁共振谱图如图3所示。
实施例7:脱保护基反应
取实施例3所得产物(5-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-硼酸)42.5g(0.1mol)与樟脑磺酸23.2g(0.1mol)、四氢呋喃300mL混合,室温搅拌1h,析出固体,过滤,得白色固体,60℃烘干滤渣,得产品37.3g,收率90%。
实施例8:脱保护基反应
取实施例4所得产物(5-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-硼酸)42.5g(0.1mol)与浓盐酸12mL(0.1mol)、四氢呋喃300mL混合,加热回流搅拌2h,析出固体,过滤,得白色固体,得产品18g,收率80%。
实施例9:偶联反应
在氮气保护下,向250mL的三口瓶中加入的实施例6所得产物(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-硼酸对甲苯磺酸盐)28.4g,(0.08mol),将其溶解在150mL的无水乙醇溶液中构成反应体系,并向反应体系中加入三乙胺34.5g(0.25mol),加热将反应体系的温度调节到50℃,在强烈搅拌下向反应体系中滴加50mL2-溴-1-环丙基-2-(2-邻氟苯)乙酮22.6g(0.088mol)无水乙醇溶液,加毕,搅拌反应16h,TLC检测4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-硼酸对甲苯磺酸盐反应完毕,停止反应,降温后向反应体系中加入300mL饱和食盐水溶液,400mL乙酸乙酯分层后,有机相干燥浓缩,得到的粘稠物用乙酸乙酯-石油醚重结晶后得到产物26.8g,收率93%。
1H NMR(δ,CDCl3):7.13~7,47(m,4H),5.30(s,1H),3.61~3.66(m,1H),2.77~2.95(m,2H),7.11(d,J=10Hz,2H),4.21(s,2H),3.37~3.42(m,2H),3.03~3.06(m,2H),2.29(s,3H)。由核磁共振谱图的数据分析,可以确证得到的产物为目标产物,即。其核磁共振谱图如图4所示,质谱图如图5A和图5B所示。
实施例10:偶联反应
在氮气保护下,向250mL的三口瓶中加入实施例6所得产物(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-硼酸对甲苯磺酸盐)28.4g(0.08mol),将其溶解在150mL的无水丙酮溶液中构成反应体系,并向反应体系中加入无水碳酸钾33.3g(0.24mol),加热将反应体系的温度调节到40℃,在强烈搅拌下向反应体系中滴加50mL2-溴-1-环丙基-2-(2-邻氟苯)乙酮22.6g(0.088mol)无水丙酮溶液,加毕,搅拌反应16h,TLC检测4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-硼酸对甲苯磺酸盐反应完毕,停止反应,降温后向反应体系中加入300mL饱和食盐水溶液,400mL乙酸乙酯分层后,有机相干燥浓缩,得到的粘稠物用乙酸乙酯-石油醚重结晶后得到产物26.2g,收率91%。
实施例11
在氮气保护下,向250mL的三口瓶中加入实施例7所得产物(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-硼酸对甲苯磺酸盐)28.g(0.08mol),将其溶解在150mL的无水乙腈溶液中构成反应体系,并向反应体系中加入无水碳酸钾33.3g(0.24mol),加热将反应体系的温度调节到40℃,在强烈搅拌下向反应体系中滴加50mL2-溴-1-环丙基-2-(2-邻氟苯)乙酮(22.6g,0.088mol)无水乙腈溶液,加毕,搅拌反应16h,TLC检测4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-硼酸对甲苯磺酸盐反应完毕,停止反应,降温后向反应体系中加入300mL饱和食盐水溶液,400mL乙酸乙酯分层后,有机相干燥浓缩,得到的粘稠物用乙酸乙酯-石油醚重结晶后得到式(I)所示的普拉格雷中间体产物25.9g,收率90%。
实施例12:普拉格雷的制备
向500mL三口瓶内加入偶联产物(I)18g(0.05mol)和200mL的乙醇,在0℃以下滴加30%双氧水22.7g(0.2mol),滴毕,室温反应2h,TLC检测反应完毕,倾入到200mL冰水硫代硫酸钠溶液搅拌10分钟,回收乙醇,再用200mL乙酸乙酯萃取残留物,有机相依次用碳酸氢钠饱和溶液(100mL×3)、食盐水(100mL×3)洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压回收溶剂,得粗产物28.1g,粗产品收率85%。
1H NMR(δ,CDCl3):7.15~7.45(m,4H),6.11(d,1H),4.86(d,1H),4.12~4.22(m,1H),3.87~4.01(m,1H),3.02~3.23(m,1H),2.69~2.71(m,1H),2.50~2.53(m,1H),2,25~2.82(m,2H),2.12~2.22(m,1H),1.78~2.01(m,2H),0.75~1.05(m,4H).MS(m/z):332(M+)。由核磁共振和质谱图的数据分析,可以确证得到的产物为目标产物,即式(VII)所示化合物。其核磁共振谱图如图6所示,质谱图如图7所示。
将上述粗产物28.1g(0.085mol)溶于DMF(100mL)和乙酸酐34.7g(0.34mol)的混合物中,将反应体系的温度降到0℃左右,搅拌下,向反应体系中加入60%氢化钠6.80g(0.17mol),室温搅拌1h;反应液倒入冰水中,有淡黄色固体析出,过滤,滤渣烘干,用异丙醇结晶,得类白色固体(普拉格雷)15g,收率47%,纯度98.9%。
1H NMR(δ,CDCl3):7.45~7.50(m,1H),7.25~7.31(m,1H),7.08~7.21(m,2H),6.17(s,1H),4.74(s,1H),3.51(dd,2H),2.71~2.85(m,4H),2.25(s,3H),2.23~2.51(m,1H),1.12~0.98(m,2H),0.85~0.91(m,2H).由核磁共振谱图的数据分析,可以确证得到的产物为目标产物,即式(VIII)所示化合物——普拉格雷。其核磁共振谱图如图8所示。