CN113121578B - 苯并硼唑类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯并硼唑类化合物的制备方法，所述制备方法包括：(1)将含有卤代烃和硼酸酯的原料在碱性条件下反应，酸化水解得到中间体VI；(2)将含有中间体VI的原料与卤代苯腈反应，得到所述苯并硼唑类化合物。本发明的原料价格低，降低了苯并硼唑类化合物的制备成本，且制备过程无需有机基团的保护、脱保护步骤，简化了反应流程，避免因基团保护导致的产率降低；同时，本发明反应条件温和，对设备要求低，易于进行大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种苯并硼唑类化合物的制备方法。
背景技术
过敏性皮炎是一种常见的炎症性皮肤病，临床特点为多形性皮疹，自觉剧烈搔痒，病情易反复发作，可多年不愈。苯并硼唑类化合物如克立硼罗(Crisaborole)是一种磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，为非激素类药物，使用方便、副作用小且患者复发率低，在用于治疗过敏性皮炎上具有较高的临床实用价值，克立硼罗的化学名为4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈，结构式如下式I：
相关技术中，制备苯并硼唑类化合物的方法有：以2-溴-5-羟基苯甲醛为原料，在有机基团保护下与对氟苯甲腈反应、然后脱去有机基团保护、发生还原反应、再进行有机基团保护、硼酸酯化、及酸化环合得到产物，该过程需要多次基团的保护、脱保护步骤，产品纯度差，工业化成本高，不易进行大规模生产；另一相关技术的制备过程中，需采用昂贵的催化剂钯和联硼酸频那醇酯，工艺成本较高，容易导致产品钯残留；另一相关技术的制备关键步骤中，需将正丁基锂在-78℃下与硼酸酯反应得到产物，反应条件苛刻，对反应设备要求高，不易实现工业化生产。
因此，有必要提出一种反应条件温和、反应设备要求低，易于进行大规模生产的苯并硼唑类化合物的制备方法。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提出了一种苯并硼唑类化合物的制备方法，进而至少在一定程度上克服因苯并硼唑类化合物的制备条件苛刻、制备成本高及对反应设备要求高而导致难以实现工业化生产等问题。为实现以上技术效果，本发明采用如下技术方案。
本发明一方面，提供了一种苯并硼唑类化合物的制备方法，所述方法包括：
(1)将含有卤代烃和硼酸酯的原料在碱性条件下反应，酸化水解得到中间体VI；
(2)将含有中间体VI的原料与卤代苯腈反应，得到苯并硼唑类化合物；
其中，卤代烃选自具有式V所述化学式的化合物中的至少一种：
所述中间体VI的化学式如式VI所示：
所述苯并硼唑类化合物的化学式如式I所示：
X1选自F、Cl、Br、I中的一种。
可选地，步骤(1)中的硼酸酯包括硼酸三正丁酯、硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯中的至少一种。
可选地，碱包括氢化钠、氢化钾、正丁基锂、LiHMDS、二异丙基胺基锂中的至少一种。
可选地，酸为无机酸和/或有机酸，优选为盐酸、硫酸、氢溴酸、对甲苯磺酸中的至少一种。
可选地，原料中还包括溶剂；
溶剂选自醚类溶剂中的至少一种。
可选地，步骤(1)中的硼酸酯与卤代烃的摩尔比为2.0～4.0；
硼酸酯与卤代烃的摩尔比独立选自2.0、2.5、3.0、3.5、4.0。
优选地，硼酸酯与卤代烃的摩尔比为2.5～3.5。
硼酸酯与卤代烃的摩尔比独立选自2.5、2.8、3.0、3.2、3.5。
可选地，步骤(1)中的碱与卤代烃的摩尔比为2.0～4.0；
碱与卤代烃的摩尔比独立选自2.0、2.18、2.68、3.5、4.0。
优选地，步骤(1)中的碱与卤代烃的摩尔比为2.1～3.5。
碱与卤代烃的摩尔比独立选自2.1、2.18、2.68、3.0、3.5。
可选地，步骤(1)中酸与卤代烃的摩尔比为1.0～8.0；
酸与卤代烃的摩尔比独立选自1.0、2.0、4.3、6.0、7.5、8.0。
优选地，步骤(1)中酸与卤代烃的摩尔比为2.0～6.0。
酸与卤代烃的摩尔比独立选自2.0、3.0、4.3、5.0、6.0。
可选地，酸以酸的水溶液的形式参与到反应中。
酸的水溶液的摩尔浓度为1.0mol/L～10mol/L。
酸的水溶液的摩尔浓度独立选自1.0mol/L、4.0mol/L、6.0mol/L、8.0mol/L、10mol/L。
优选地，酸的水溶液的摩尔浓度为3.0mol/L～7.0mol/L。
酸的水溶液的摩尔浓度独立选自3.0mol/L、4.0mol/L、5.0mol/L、6.0mol/L、7.0mol/L。
可选地，步骤(1)中的溶剂与卤代烃的体积摩尔比为1.5L/mol～2.5L/mol。
溶剂与卤代烃的体积摩尔比独立选自1.5L/mol、2.0L/mol、2.15L/mol、2.25L/mol、2.5L/mol。
优选地，步骤(1)中的溶剂与卤代烃的体积摩尔比为1.8L/mol～2.2L/mol。
溶剂与卤代烃的体积摩尔比独立选自1.8L/mol、2.0L/mol、2.15L/mol、2.18L/mol、2.2L/mol。
可选地，步骤(1)中的反应在室温下进行；反应时间为2～24h。
本发明中的室温为0～30℃。
步骤(1)中的反应温度的下限独立选自0℃、10℃、15℃、20℃、25℃。
步骤(1)中反应的温度的上限独立选自5℃、15℃、20℃、25℃、30℃。
反应时间独立选自2h、5h、8h、13h、15h、19h、24h。
其中，反应时间以反应体系中卤代烃的消失时间确定。
可选地，将卤代烃与硼酸酯在碱性条件下反应，得到所述中间体VI的制备方法中，反应进程可采用TLC或NMR等检测方法进行监测，以根据监测结果确定反应体系中卤代烃的消失时间。
可选地，本发明在将卤代烃与硼酸酯在碱性条件下反应，得到所述式VI所示的中间体的制备方法中，反应的后处理方法可采用此类反应的常规后处理方法；
优选地，反应的后处理过程包括：萃取、干燥、浓缩、柱层析；举例而言，首先向反应体系中加入乙酸乙酯进行萃取，然后将有机相用干燥剂(包括但不限于无水硫酸钠)将有机相进行干燥，接着过滤除去干燥剂、通过旋转蒸发法脱除溶剂，最后将粗产物经硅胶柱层析后得到式VI所示的中间体。
可选地，步骤(2)中卤代苯腈选自具有式VII所示化学式的化合物中的至少一种；
X2选自F、Cl、Br、I中的一种。
可选地，原料中还包括碱、催化剂、配体、溶剂。
可选地，溶剂选自苯类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂中的至少一种。
碱为无机碱。
可选地，催化剂包括氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的至少一种。
可选地，配体选自二酮类配体、二胺类配体、氨基酸类配体中的至少一种。
优选地，碱选自碱金属的碳酸盐中的至少一种。
优选地，配体包括2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮、四甲基乙二胺、二甲基乙二胺、脯氨酸中的至少一种。
可选地，步骤(2)中碱与中间体VI的摩尔比为0.1～3.0。
步骤(2)中碱与中间体VI的摩尔比独立选自0.1、0.5、1.0、2.0、3.0。
优选地，步骤(2)中碱与中间体VI的摩尔比为0.5～1.5。
步骤(2)中碱与中间体VI的摩尔比独立选自0.5、0.8、1.0、1.2、1.5。
可选地，步骤(2)中催化剂与中间体VI的摩尔比为0.01～0.3。
步骤(2)中催化剂与中间体VI的摩尔比独立选自0.01、0.1、0.15、0.2、0.3。
优选地，步骤(2)中催化剂与中间体VI的摩尔比0.05～0.15。
步骤(2)中催化剂与中间体VI的摩尔比0.05、0.1、0.12、0.14、0.15。
可选地，步骤(2)中配体与中间体VI的摩尔比值为0.01～0.3。
步骤(2)中配体与中间体VI的摩尔比独立选自0.01、0.5、0.10、0.15、0.3。
优选地，步骤(2)中配体与中间体VI的摩尔比值为0.05～0.15。
步骤(2)中配体与中间体VI的摩尔比值独立选自0.05、0.10、0.13、0.14、0.15。
可选地，步骤(2)中溶剂与中间体VI的体积摩尔比为0.5L/mol～1.5L/mol。
步骤(2)中溶剂与中间体VI的体积摩尔比独立选自0.5L/mol、1.0L/mol、1.2L/mol、1.3L/mol、1.5L/mol。
优选地，步骤(2)中溶剂与中间体VI的体积摩尔比为0.8L/mol～1.2L/mol。
步骤(2)中溶剂与中间体VI的体积摩尔比独立选自0.8L/mol、0.9L/mol、1.0L/mol、1.1L/mol、1.2L/mol。
可选地，步骤(2)反应的反应温度为100～140℃。
反应的温度的下限独立选自100℃、110℃、120℃、130℃、135℃。
反应的温度的上限独立选自110℃、120℃、130℃、135℃、140℃。
可选地，步骤(2)反应的反应时间为2～12。
反应时间独立选自2h、4h、6h、8h、10h、12h。
其中，反应时间以反应体系中中间体VI的消失时间确定。
可选地，本发明在将中间体VI与卤代苯腈在催化剂存在及碱性条件下进行反应，得到苯并硼唑类化合物的制备方法中，反应的后处理方法可采用此类反应的常规后处理方法；
优选地，反应的后处理过程包括：萃取、干燥、浓缩、柱层析；举例而言，首先向反应体系中加入乙酸乙酯和水进行萃取，然后将有机相用干燥剂(包括但不限于无水硫酸钠)进行干燥，接着过滤除去干燥剂、旋转蒸发法脱除溶剂，最后将粗产物经硅胶柱层析后得到式I所示的苯并硼唑类化合物。
优选地，步骤(2)反应的温度为110～130℃。
反应的温度的下限独立选自110℃、115℃、120℃、125℃、128℃。
反应的温度的上限独立选自115℃、120℃、125℃、128℃、130℃。
可选地，反应在非活性气氛下进行。
可选地，步骤(1)中卤代烃的获得方式包括：间羟基苯甲醇经过卤代反应制备得到。
可选地，卤代反应的条件为：反应溶剂选自酯类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂中的至少一种。
酯类溶剂可选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙二醇甲醚醋酸酯、邻苯二甲酸二辛酯等中的至少一种；
卤代烃类溶剂选自氯仿、氯乙烷、溴乙烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、二氯甲烷等中的至少一种；
腈类溶剂选自苯乙腈、乙磺酰基乙腈等中的至少一种。
优选地，卤代反应的反应溶剂选自腈类溶剂中的至少一种。
可选地，反应溶剂与间羟基苯甲醇的体积摩尔比为1.5L/mol～4.0L/mol。
反应溶剂与间羟基苯甲醇的体积摩尔比独立选自1.5L/mol、2.0L/mol、2.31L/mol、3.08L/mol、4.0L/mol。
优选地，反应溶剂与间羟基苯甲醇的体积摩尔比为2.0L/mol～3.5L/mol。
反应溶剂与间羟基苯甲醇的体积摩尔比独立选自2.0L/mol、2.31L/mol、3.0L/mol、3.08L/mol、3.5L/mol。
可选地，卤代试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺中的至少一种。
本发明优选地，采用的卤代试剂为N-溴代琥珀酰亚胺。
卤代试剂与间羟基苯甲醇的摩尔比为0.8～1.5。
卤代试剂与间羟基苯甲醇的摩尔比独立选自0.8、0.9、1.12、1.25、1.5。
优选地，卤代试剂与间羟基苯甲醇的摩尔比为1.0～1.2。
卤代试剂与间羟基苯甲醇的摩尔比独立选自1.0、1.12、1.24、1.28、1.2。
可选地，卤代反应的反应温度为室温，反应时间为1～5h。
卤代反应的反应温度的下限独立选自0℃、10℃、15℃、20℃、25℃。
卤代反应的反应温度的上限独立选自5℃、15℃、25℃、28℃、30℃。
卤代反应的反应时间独立选自1h、2.5h、3.5h、4h、5h。
其中，反应时间以反应体系中间羟基苯甲醇的消失时间确定。
本发明在将间羟基苯甲醇与卤代试剂进行卤代反应，得到卤代烃的制备方法中，制备进程可采用TLC或NMR等检测方法进行监测，以根据监测结果确定反应体系中间羟基苯甲醇的消失时间。
可选地，本发明在将间羟基苯甲醇与卤代试剂进行卤代反应，得到卤代烃的制备方法中，反应的后处理方法可采用此类反应的常规后处理方法；
优选地，反应的后处理过程包括：浓缩、萃取、干燥、浓缩、沉淀、抽滤；举例而言，首先向反应体系中加入乙酸乙酯进行萃取，然后将有机相用干燥剂(包括但不限于无水硫酸钠)将有机相进行干燥，接着过滤除去干燥剂、通过旋转蒸发法脱除溶剂，最后向混合物中加入二氯甲烷搅拌以析出沉淀，最后进行抽滤得到卤代烃。
可选地，间羟基苯甲醇的获得方式包括：间羟基苯甲酸酯经过还原反应制备得到；
其中，间羟基苯甲酸酯选自具有式III所示化学式中的至少一种：
R1选自C1～C6的烷基中的一种。
可选地，C1～C6的烷基为具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
可选地，还原反应的反应条件为：反应溶剂选自醚类溶剂中的至少一种；
醚类溶剂包括乙醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃等。
本发明优选地，采用四氢呋喃为还原反应的溶剂。
可选地，反应溶剂与间羟基苯甲酸酯的体积摩尔比为0.1L/mol～3.0L/mol。
反应溶剂与间羟基苯甲酸酯的体积摩尔比独立选自0.1L/mol、0.5L/mol、1.0L/mol、2.0L/mol、3.0L/mol。
优选地，反应溶剂与间羟基苯甲酸酯的体积摩尔比为0.5L/mol～1.5L/mol。
反应溶剂与间羟基苯甲酸酯的体积摩尔比独立选自0.5L/mol、1.0L/mol、1.2L/mol、1.4L/mol、1.5L/mol。
可选地，还原剂选自硼氢化钠、四氢铝锂、氰基硼氢化钠中的至少一种；
本发明优选地，采用硼氢化钠为还原剂。
可选地，还原剂与间羟基苯甲酸酯的摩尔比为0.5～5.0。
还原剂与间羟基苯甲酸酯的摩尔比独立选自0.5、1.5、2.0、3.0、5.0。
优选地，还原剂与间羟基苯甲酸酯的摩尔比为1.0～3.0。
还原剂与间羟基苯甲酸酯的摩尔比独立选自1.0、1.5、2.0、2.5、3.0。
可选地，为了提高还原剂的还原特性，还原反应还加入添加剂；
添加剂选自路易斯酸类添加剂中的至少一种；
路易斯酸类添加剂包括氯化铝、氯化锂、氯化锌等。
可选地，添加剂与间羟基苯甲酸酯的摩尔比为0.2～2。
添加剂与间羟基苯甲酸酯的摩尔比独立选自0.2、0.5、1.0、1.2、1.5、2。
优选地，添加剂与间羟基苯甲酸酯的摩尔比为0.5～1.5。
添加剂与间羟基苯甲酸酯的摩尔比独立选自0.5、0.8、1.0、1.2、1.4、1.5。
可选地，还原反应的温度为50～80℃，反应时间为4～24h。
还原反应的温度下限独立选自50℃、55℃、60℃、65℃、75℃。
还原反应的温度上限独立选自55℃、60℃、65℃、75℃、80℃。
还原反应的时间独立选自4h、8h、12h、14h、16h、18h、20h、24h。
其中，反应时间以反应体系中间羟基苯甲酸酯的消失时间确定。
本发明在间羟基苯甲酸酯与还原剂进行还原反应，得到间羟基苯甲醇的制备方法中，制备进程可采用TLC或NMR等检测方法进行监测，以根据监测结果确定反应体系中间羟基苯甲酸酯的消失时间。
优选地，还原反应的温度为60～70℃，
还原反应的温度下限独立选自60℃、62℃、64℃、66℃、68℃。
还原反应的温度上限独立选自65℃、65℃、66℃、68℃、70℃。
可选地，本发明在间羟基苯甲酸酯与还原剂进行还原反应，得到间羟基苯甲醇的制备方法中，反应的后处理方法可采用此类反应的常规后处理方法；
优选地，反应的后处理过程包括：淬灭、萃取、干燥、浓缩；举例而言，首先向反应体系中加入6mol/L的盐酸进行淬灭反应，然后加入乙酸乙酯进行萃取，接着将有机相用干燥剂(包括但不限于无水硫酸钠)进行干燥，最后过滤除去干燥剂、通过旋转蒸发法脱去溶剂，得到间羟基苯甲醇。
可选地，间羟基苯甲酸酯的获得方式包括：间羟基苯甲酸经过酯化反应得到。
可选地，酯化反应的条件为：反应溶剂选自醇类溶剂中的至少一种。
本发明优选地，酯化反应的反应溶剂采用甲醇和/或乙醇。
可选地，反应溶剂与间羟基苯甲酸的体积摩尔比为0.3L/mol～1.0L/mol。
反应溶剂与间羟基苯甲酸的体积摩尔比独立选自0.3L/mol、0.5L/mol、0.67L/mol、0.8L/mol、1.0L/mol。
优选地，反应溶剂与间羟基苯甲酸的体积摩尔比为0.4L/mol～0.8L/mol。
反应溶剂与间羟基苯甲酸的体积摩尔比独立选自0.4L/mol、0.5L/mol、0.67L/mol、0.75L/mol、0.8L/mol。
可选地，酸选自有机酸、无机酸中的至少一种。
优选地，酸选自甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的至少一种。
本发明优选地，酯化反应采用对甲苯磺酸。
可选地，酸与间羟基苯甲酸的摩尔比为0.02～0.5。
酸与间羟基苯甲酸的摩尔比独立选自0.02、0.1、0.12、0.22、0.35、0.5。
优选地，酸与间羟基苯甲酸的摩尔比为0.05～0.2。
酸与间羟基苯甲酸的摩尔比独立选自0.05、0.1、0.12、0.16、0.18、0.2。
可选地，酯化反应的温度为60～100℃，反应时间为4～20h。
酯化反应的温度的下限独立选自60℃、70℃、80℃、90℃、95℃。
酯化反应的温度的上限独立选自65℃、75℃、85℃、95℃、100℃。
酯化反应的反应时间独立选自4h、6h、8h、10h、14h、16h、20h。
其中，反应时间以反应体系中间羟基苯甲酸的消失时间确定。
本发明在将间羟基苯甲酸在酸的作用下进行酯化反应，得到间羟基苯甲酸酯的制备方法中，制备进程可采用TLC或NMR等检测方法进行监测，以根据监测结果确定反应体系中间羟基苯甲酸的消失时间。
优选地，酯化反应的温度为70～90℃。
酯化反应的温度的下限独立选自70℃、75℃、80℃、83℃、85℃。
酯化反应的温度的上限独立选自75℃、80℃、83℃、65℃、90℃。
可选地，本发明在将间羟基苯甲酸在酸的作用下进行酯化反应，得到间羟基苯甲酸酯的制备方法中，反应的后处理方法可采用此类反应的常规后处理方法；
优选地，反应的后处理过程包括：浓缩、萃取、干燥、浓缩；举例而言，首先将反应体系进行浓缩去除溶剂，然后向浓缩后体系中加入乙酸乙酯和饱和碳酸钠溶液进行萃取，接着将有机相用干燥剂(包括但不限于无水硫酸钠)进行干燥，最后过滤除去干燥剂、通过旋转蒸发法脱除溶剂，得到间羟基苯甲酸酯。
可选地，苯并硼唑类化合物的制备方法包括如下步骤：
S1：将间羟基苯甲酸经过酯化反应得到3-羟基苯甲酸乙酯；
S2：3-羟基苯甲酸乙酯经过还原反应得到3-羟基苯乙醇；
S3：3-羟基苯乙醇进行卤代反应得到卤代烃；
S4：卤代烃在碱的作用下与硼酸酯反应得到中间体VI；
S5：中间体VI在催化剂、配体和碱的作用下与卤代苯腈反应，得到所述苯并硼唑类化合物。
本发明的有益效果在于：
1、本发明以间羟基苯甲酸或3-羟基苯甲酸乙酯、硼酸酯、卤代苯腈为原料制备苯并硼唑类化合物，原料便宜，有效降低了苯并硼唑类化合物的制备成本；
2、本发明的制备过程无需有机基团的保护、脱保护步骤，简化了反应流程，避免因基团保护导致的产率降低；同时，本发明反应条件温和，对设备要求低，易于进行大规模工业生产；
3、通过本发明的制备方法可用来制备苯并硼唑类化合物克立硼罗，降低了克立硼罗的制备成本，进而提高克立硼罗作为治疗过敏性皮炎药物的普遍应用。
具体实施方式
下面结合实施例详述本发明。
如无特别说明，实施例中的原料通过商业购买，不经处理直接使用；所用的仪器设备，采用厂家推荐使用参数。
核磁共振氢谱1H-NMR采用布鲁克公司的AVANCE III型(400MHz)核磁共振谱仪和日本电子公司的ECZ600S型(600MHz)核磁共振谱仪测定；
实施例中产物的产率，通过下述公式计算得到：
产率％＝(目标产物实际所得质量÷目标产物理论应得质量)×100％
实施例1
3-羟基苯甲酸乙酯的制备，反应式如下：
(1)取20.7g(0.15mol)式II所示的间羟基苯甲酸、2.9g(0.015mol)一水合对甲苯磺酸和100mL乙醇加入至250mL的单口瓶中。
(2)将步骤(1)获得的混合物在80℃回流状态下搅拌10h。
(3)将步骤(2)搅拌后的混合物通过旋转蒸发法浓缩，以除掉溶剂得到剩余物，随后加入100mL乙酸乙酯和20mL饱和碳酸钠水溶液将得到的剩余物溶解，萃取分液。
(4)将步骤(3)萃取分液后的有机相中加入无水硫酸钠进行干燥，随后过滤除掉干燥剂，最后通过旋转蒸发法浓缩溶液，得到产物，记为C1，其中本发明对所用无水硫酸钠的用量不做具体限制，其用量以间有机相干燥完全为准，其中旋转蒸发法浓缩溶液时不对压力做特殊限制，以将溶液浓缩为准。
对获得的产物C1进行称重，结果为24.2g，经计算产物C1的产率为97％。
产物C1的核磁共振氢谱1H-NMR监测结果如下：
浅黄色固体，1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.61(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.59-7.58(m,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),7.06(ddd,J＝8.2,2.6,1.0Hz,1H),5.87(s,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)。
由上述核磁共振氢谱1H-NMR监测结果可知，产物C1确为式III所示的3-羟基苯甲酸乙酯。
实施例2
3-羟基苯甲酸乙酯的制备，反应式如下：
(1)取276g(2.0mol)式II所示的间羟基苯甲酸、45.7g(0.24mol)一水合对甲苯磺酸和1L乙醇加入至3L的单口瓶中。
(2)将步骤(1)获得的混合物在80℃回流状态下搅拌10h。
(3)将步骤(2)搅拌后的混合物通过旋转蒸发法浓缩，以除掉溶剂得到剩余物，随后加入1L乙酸乙酯和200mL饱和碳酸钠水溶液将得到的剩余物溶解，萃取分液。
(4)将步骤(3)萃取分液后的有机相中加入无水硫酸钠进行干燥，随后过滤除掉干燥剂，最后通过旋转蒸发法浓缩溶液，得到产物，记为C2，其中本发明对所用无水硫酸钠的用量不做具体限制，其用量以间有机相干燥完全为准。
对获得的产物C2进行称重，结果为319g，经计算产物C2的产率为96％。
由产物C2的核磁共振氢谱1H-NMR监测结果可知，产物C2确为式III所示的3-羟基苯甲酸乙酯。
实施例3
式IV所示的间羟基苯甲醇的制备，反应式如下：
(1)将33.2g(0.2mol)式III所示的3-羟基苯甲酸乙酯、26.6g(0.2mol)三氯化铝、15.2g(0.4mol)硼氢化钠和200mL四氢呋喃于反应容器；
(2)在氩气氛围下，将步骤(1)获得的混合物在70℃回流条件下搅拌12h。
(3)向步骤(2)搅拌后的反应体系中加入6mol/L的盐酸溶液进行淬灭，随后通过旋转蒸发法除去溶剂四氢呋喃后得到剩余物。
(4)在步骤(3)中得到的剩余物中加入200mL乙酸乙酯进行萃取。
(5)将步骤(4)萃取后的有机相中加入无水硫酸钠进行干燥，随后过滤除掉干燥剂，最后通过旋转蒸发法浓缩溶液，得到产物，记为C3，其中本发明对所用无水硫酸钠的用量不做具体限制，其用量以间有机相干燥完全为准。
对获得的产物C3进行称重，结果为22.6g，经计算产物C3的产率为91％。
产物C3的核磁共振氢谱1H-NMR监测结果如下：
浅黄色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.30(br s,1H),7.09(t,J＝7.7Hz,1H),6.73(s,1H),6.70(d,J＝7.5Hz,1H),6.60(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),5.12(s,1H),4.39(s,2H)。
由上述核磁共振氢谱1H-NMR监测结果可知，产物C3确为式IV所示的间羟基苯甲醇。
实施例4
式IV所示的间羟基苯甲醇的制备，反应式如下：
(1)取33.2g(0.2mol)式III所示的3-羟基苯甲酸乙酯、27.3g(0.2mol)氯化锌、15.2g(0.4mol)硼氢化钠和200mL四氢呋喃的置于反应容器；
(2)在氩气氛围下，将步骤(1)获得的混合物在70℃回流条件下搅拌12h。
(3)向步骤(2)搅拌后的反应体系中加入6mol/L的盐酸溶液进行淬灭，随后通过旋转蒸发法除去溶剂四氢呋喃后得到剩余物。
(4)在步骤(3)中得到的剩余物中加入200mL乙酸乙酯进行萃取。
(5)将步骤(4)萃取后的有机相中加入无水硫酸钠进行干燥，随后过滤除掉干燥剂，最后通过旋转蒸发法浓缩溶液，得到产物，记为C4，其中本发明对所用无水硫酸钠的用量不做具体限制，其用量以间有机相干燥完全为准。
对获得的产物C4进行称重，结果为22.1g，经计算产物C4的产率为89％。
由产物C4的核磁共振氢谱1H-NMR监测结果可知，产物C4确为式IV所示的间羟基苯甲醇。
实施例5
式V所示的卤代烃的制备，反应式如下：
(1)在氩气气氛下，取32.2g(0.26mol)式IV所示的间羟基苯甲醇加入至600mL乙腈溶液中，随后置于冰水浴中冷却。
(2)向步骤(1)的冷却体系中分批加入51.6g(0.29mol)固态的N-溴代琥珀酰亚胺，随后保持在冷却体系中搅拌30min，将搅拌后的体系置于室温下再搅拌2h，其中分批加入目的在于避免一次性加入N-溴代琥珀酰亚胺导致反应剧烈，具体分批方式不做特殊限定。
(3)将步骤(2)搅拌后的体系通过旋转蒸发法除掉溶剂得到剩余物，随后加入500mL乙酸乙酯将得到的剩余物溶解。
(4)用水将步骤(3)溶解后的溶液洗涤2次，随后加入无水硫酸钠干燥有机相，接着过滤除掉干燥剂、通过旋转蒸发法除去溶剂，得到橙色油状物，其中本发明对所用无水硫酸钠的用量不做具体限制，其用量以间有机相干燥完全为准。
(5)取200mL二氯甲烷和步骤(4)得到的油状物混合搅拌1h，以析出固体，随后进行抽滤，得到产物，记为C5。
对获得的产物C5进行称重，结果为45.9g，经计算产物C5的产率为87％。
产物C5的核磁共振氢谱1H-NMR监测结果如下：
白色固体，1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δ9.69(br s,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝2.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),5.43(t,J＝5.6Hz,1H),4.40(d,J＝5.5Hz,2H)。
由上述核磁共振氢谱1H-NMR监测结果可知，产物C5确为式V所示的卤代烃。
实施例6
式V所示的卤代烃的制备，反应式如下：
(1)在氩气氛围下，取64.4g(0.52mol)式IV所示的间羟基苯甲醇加入至1.6L二氯甲烷溶液中，随后置于冰水浴中冷却。
(2)向步骤(1)冷却体系中分批加入103.2g(0.58mol)固态的N-溴代琥珀酰亚胺，随后保持在冷却体系中搅拌30min，将搅拌后的体系置于室温下再搅拌2h。
(3)将步骤(2)搅拌后的体系通过旋转蒸发法除掉溶剂得到剩余物，随后加入1L乙酸乙酯将得到的剩余物溶解。
(4)用水将步骤(3)溶解后的溶液洗涤2次，随后加入无水硫酸钠干燥有机相，接着过滤除掉干燥剂、通过旋转蒸发法除去溶剂，得到橙色油状物，其中本发明对所用无水硫酸钠的用量不做具体限制，其用量以间有机相干燥完全为准。
(5)取400mL二氯甲烷和步骤(4)得到的油状物混合搅拌1h，以析出固体，随后进行抽滤，得到产物，记为C6。
对获得的产物C6进行称重，结果为86.6g，经计算产物C6的产率为82％。
由产物C6的核磁共振氢谱1H-NMR监测结果可知，产物C6确为式V所示的卤代烃。
实施例7
式VI所示的中间体的制备，反应式如下：
(1)在氩气氛围下，将38.7g(0.185mol)式V所示的卤代烃和370mL四氢呋喃在-25℃下搅拌。
(2)向步骤(1)得到的溶液中加入16.2g(0.405mol)氢化钠，搅拌至没有气泡出现。
(3)将89mL(2.5mol)的正丁基锂滴加到步骤(2)搅拌后的反应体系中，在-25℃下搅拌30分钟，随后将127g(0.555mol)硼酸三正丁酯一次性地加入到反应体系中，混合后继续在-25℃中搅拌30分钟，接着升温到室温搅拌4小时。
(4)将200mL HCl(4mol/L)溶液加入到步骤(3)搅拌后的反应体系中，室温下搅拌8小时，随后加入乙酸乙酯进行萃取。
(5)向步骤(4)萃取分液后的有机相中加入无水硫酸钠进行干燥，随后过滤除掉干燥剂，最后通过旋转蒸发法除掉溶剂，并将得到的粗产物经硅胶柱层析分离提纯得到产物，记为C7，其中本发明对所用无水硫酸钠的用量不做具体限制，其用量以间有机相干燥完全为准。
对产物C7进行称重，结果为17.5g，经计算产物C7的产率为63％。
产物C7的核磁共振氢谱1H-NMR监测结果如下：
白色固体，1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δ9.76(s,1H),8.88(s,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),6.74-6.75(m,2H),4.86(s,2H)。
由上述核磁共振氢谱1H-NMR监测结果可知，产物C7确为式VI所示的中间体。
实施例8
式VI所示的中间体的制备，反应式如下：
(1)在氩气氛围下，将19.9g(0.093mol)式V所示的卤代烃和200mL四氢呋喃在-25℃下搅拌。
(2)向步骤(1)得到的溶液中加入8.1g(0.25mol)氢化钠，搅拌至没有气泡出现。
(3)将45mL(2.5mol)的正丁基锂滴加到步骤(2)搅拌后的反应体系中，在-25℃下搅拌30分钟，随后将62g(0.33mol)硼酸三异丙酯一次性地加入到反应体系中，混合后继续在-25℃中搅拌30分钟，接着升温到室温搅拌4小时。
(4)将100mL HCl(4mol/L)溶液加入到步骤(3)搅拌后的反应体系中，室温下搅拌8小时，随后加入乙酸乙酯进行萃取。
(5)将步骤(4)萃取分液后的有机相中加入无水硫酸钠进行干燥，随后过滤除掉干燥剂，最后通过旋转蒸发法除掉溶剂，并将得到的粗产物经硅胶柱层析分离提纯得到产物，记为C8，其中本发明对所用无水硫酸钠的用量不做具体限制，其用量以间有机相干燥完全为准。
对产物C8进行称重，结果为8.35g，经计算产物C8的产率为60％。
由产物C8的核磁共振氢谱1H-NMR监测结果可知，产物C8确为式VI所示的中间体。
实施例9
式I所示的苯并硼唑类化合物的制备，反应式如下：
(1)在氩气氛围下，取15.0g(0.1mol)式VI所示的中间体、20.0g(0.11mol)4-溴苯甲腈、32.6g(0.1mmol)碳酸铯、1.0g(0.01mol)氯化亚铜、1.84g(0.01mol)2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮和100mL NMP(N-甲基吡咯烷酮)在120℃条件下搅拌6h。
(2)向步骤(1)搅拌后的反应体系中加入100mL乙酸乙酯和100mL水，萃取分离出有机相，随后向萃取分液后的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤除掉干燥剂，最后通过旋转蒸发法除掉有机溶剂，并将所得到粗产物经硅胶柱层析得到产物，记为C9，其中本发明对所用无水硫酸钠的用量不做具体限制，其用量以间有机相干燥完全为准。
对产物C9进行称重，结果为18.8g，经计算产物C9的产率为75％。
产物C9的核磁共振氢谱1H-NMR监测结果如下：
白色固体，1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δ9.24(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.79(d,J＝8Hz,1H),7.16-7.14(m,3H),7.10(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),4.97(s,2H)。
由上述核磁共振氢谱1H-NMR监测结果可知，产物C9确为式I所示的苯并硼唑类化合物。
实施例10
式I所示的苯并硼唑类化合物的制备，反应式如下：
(1)在氩气氛围下，取15.0g(0.1mol)式VI所示的中间体、20.0g(0.11mol)4-溴苯甲腈、32.6g(0.1mmol)碳酸铯、1.9g(0.01mol)碘化亚铜、1.84g(0.01mol)2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮和100mL NMP(N-甲基吡咯烷酮)在120℃条件下搅拌6h。
(2)向步骤(1)搅拌后的反应体系中加入100mL乙酸乙酯和100mL水，萃取分离出有机相，随后向萃取分液后的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤除掉干燥剂，最后通过旋转蒸发法除掉有机溶剂，并将所得到粗产物经硅胶柱层析得到产物，记为C10，其中本发明对所用无水硫酸钠的用量不做具体限制，其用量以间有机相干燥完全为准。
对产物C10进行称重，结果为18.0g，经计算产物C10的产率为72％。
由产物C10核磁共振氢谱1H-NMR监测结果可知，产物C10确为式I所示的苯并硼唑类化合物。
实施例11
式I所示的苯并硼唑类化合物的制备，反应式如下：
(1)在氩气氛围下，取15.0g(0.1mol)式VI所示的中间体、20.0g(0.11mol)4-溴苯甲腈、32.6g(0.1mmol)碳酸铯、1.9g(0.01mol)氯化亚铜、1.84g(0.01mol)2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮和100mL DMF(N,N-二甲甲酰胺)在120℃条件下搅拌6h。
(2)向步骤(1)搅拌后的反应体系中加入100mL乙酸乙酯和100mL水，萃取分离出有机相，随后向萃取分液后的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤除掉干燥剂，最后通过旋转蒸发法除掉有机溶剂，并将所得到粗产物经硅胶柱层析得到产物，记为C11，其中本发明对所用无水硫酸钠的用量不做具体限制，其用量以间有机相干燥完全为准。
对产物C11进行称重，结果为18.3g，经计算产物C11的产率为73％。
由产物C11核磁共振氢谱1H-NMR监测结果可知，产物C11确为式I所示的苯并硼唑类化合物。
由上可知，本发明采用价格便宜的原料间羟基苯甲酸II或3-羟基苯甲酸乙酯III，在相对温和的条件制备得到苯并硼唑类化合物，如克立硼罗，对反应设备要求低，适于苯并硼唑类化合物的大规模工业化生成；整个制备过程无需使用贵金属催化剂，制备成本低；此外，该过程无需进行有机基团的保护、脱保护，避免了基团保护导致的产品纯度差的问题，有效提高所制备的苯并硼唑类化合物的质量，为制备高质量、高产量的苯并硼唑类化合物提供有效途径。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。
Claims (16)
1.一种苯并硼唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括：
（1）将含有卤代烃和硼酸酯的原料在碱性条件下反应，酸化水解得到中间体VI；
（2）将含有中间体VI的原料与卤代苯腈反应，得到所述苯并硼唑类化合物；
其中，所述卤代烃选自具有式V所述化学式的化合物中的至少一种：
所述中间体VI的化学式如式VI所示：
所述苯并硼唑类化合物的化学式如式I所示：
X1选自F、Cl、Br、I中的一种；
步骤（1）中所述硼酸酯为硼酸三正丁酯、硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯中的至少一种；
所述碱包括氢化钠、氢化钾中的至少一种；
所述碱包括正丁基锂、LiHMDS、二异丙基胺基锂中的至少一种；
所述酸为无机酸和/或有机酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、对甲苯磺酸中的至少一种；
所述原料中还包括溶剂；
所述溶剂选自醚类溶剂中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述硼酸酯与卤代烃的摩尔比为2.0~4.0；
所述碱与卤代烃的摩尔比为2.0~4.0；
所述酸与卤代烃的摩尔比为1.0~8.0；
所述溶剂与所述卤代烃的体积摩尔比为1.5 L/mol~2.5 L/mol。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述的硼酸酯与卤代烃的摩尔比为2.5~3.5。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述碱与卤代烃的摩尔比为2.1~3.5。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述酸与卤代烃的摩尔比为2.0~6.0。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶剂与所述卤代烃的体积摩尔比为1.8 L/mol~2.2 L/mol。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述反应在室温下进行；反应时间为2~24h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述卤代苯腈选自具有式VII所示化学式的化合物中的至少一种；
X2选自F、Cl、Br、I中的一种；
所述原料中还包括碱、催化剂、配体、溶剂；
所述溶剂选自苯类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂中的至少一种；
所述碱为无机碱；
所述催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的至少一种；
所述配体为二酮类配体、二胺类配体、氨基酸类配体中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述碱选自碱金属的碳酸盐中的至少一种。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述配体包括2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮、四甲基乙二胺、二甲基乙二胺、脯氨酸中的至少一种。
12.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述碱与中间体VI的摩尔比为0.1~3.0；
所述催化剂与中间体VI的摩尔比为0.01~0.3；
所述配体与中间体VI的摩尔比值为0.01~0.3；
所述溶剂与中间体VI的体积摩尔比为0.5 L/mol~1.5 L/mol；
所述反应的反应温度为100~140℃，反应时间为2~12；
所述反应在非活性气氛下进行。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述卤代烃的获得方式包括：间羟基苯甲醇经过卤代反应制备得到。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述间羟基苯甲醇的获得方式包括：间羟基苯甲酸酯经过还原反应制备得到；
其中，所述间羟基苯甲酸酯选自具有式III所示化学式中的至少一种：
R1选自C1~C6的烷基中的一种。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述间羟基苯甲酸酯的获得方式包括：间羟基苯甲酸经过酯化反应得到。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括：
S1：将间羟基苯甲酸经过酯化反应得到3-羟基苯甲酸乙酯；
S2：3-羟基苯甲酸乙酯经过还原反应得到3-羟基苯乙醇；
S3：3-羟基苯乙醇进行卤代反应得到卤代烃；
S4：卤代烃在碱的作用下与硼酸酯反应得到中间体VI；
S5：中间体VI在催化剂、配体和碱的作用下与卤代苯腈反应，得到所述苯并硼唑类化合物。
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