CN1582272A - 制备5－(3－氰基苯基)－3－甲酰基苯甲酸化合物的方法 - Google Patents

制备5－(3－氰基苯基)－3－甲酰基苯甲酸化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1582272A
CN1582272A CNA018239447A CN01823944A CN1582272A CN 1582272 A CN1582272 A CN 1582272A CN A018239447 A CNA018239447 A CN A018239447A CN 01823944 A CN01823944 A CN 01823944A CN 1582272 A CN1582272 A CN 1582272A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
benzoic acid
phenyl
acid compounds
formyl radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA018239447A
Other languages
English (en)
Inventor
田部昌泰
美浓岛彻
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teijin Ltd
Original Assignee
Teijin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Ltd filed Critical Teijin Ltd
Publication of CN1582272A publication Critical patent/CN1582272A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/373—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in doubly bound form

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

通式(IV)所示5－(3－氰基苯基)－3－甲酰基苯甲酸化合物是通过以下方法制备的：将通式(I)所示5－溴－3－羟基甲基苯甲酸化合物与二氧化锰反应，以制得通式(II)所示5－溴－3－甲酰基苯甲酸化合物，并将通式(II)化合物与通式(III)所示3－氰基苯基硼酸在钯络合物存在下反应(在式中，R是氢或C1－10烷基)。

Description

制备5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物的方法
发明领域
本发明涉及制备5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物的方法。更具体来说，本发明涉及通过可易于在工业上实施的操作而以高收率和低成本制备5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物的方法。
5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物用作在临床上适用的抗选择性活化凝血因子X(在下文中称为FXa)的抑制剂的中间体。
发明背景
目前，人们使用抗凝血酶剂来作为血栓形成抑制剂。抗凝血酶剂在表现出抗凝血活性的同时还具有抗凝血酶的血小板凝固作用的抑制活性。因此，已知抗凝血酶剂可表现出促进流血的趋势，因此控制常规凝血酶剂抗血凝的抑制作用并不容易。
鉴于上述现有技术状况，现在试图开发出基于不同于常规凝血酶剂的血凝抑制活性的活化机制的新的血凝抑制剂。例如，WO 99/26918公开了具有抗血凝活性的联苯脒(biphenylamidine)衍生物。
作为合成具有联苯骨架，并且用作联苯脒衍生物—FXa抑制剂的中间体的化合物的方法，WO 99/26918公开了一种方法，包括由3-溴苄腈制备3-氰基苯基硼酸，将3-氰基苯基硼酸与3-碘-3-(羟基甲基)苯甲酸化合物进行偶联反应，以获得5-(3-氰基苯基)-3-羟基甲基苯甲酸化合物。然而，该方法在工业上有缺点，因为3-氰基苯基硼酸的合成需要在-78℃的极低温度下进行的反应，而这种极低温度的反应难以在工业上进行，偶联反应需要采用昂贵的碘化合物，并且所得目标化合物必须通过使用难以在工业上实施的柱色谱法来纯化。此外，上述方法的每一个反应步骤都具有难以解决的问题。
作为苯基硼酸化合物的合成方法，其中将卤代苯衍生物转化成该衍生物的有机金属化合物，然后将该有机金属化合物与硼酸三烷基酯反应的方法是已知的，参见例如“The Chemistry of Boron”，Academic，New York，1961；“Methods of Elemento-Organic Chemistry”，North-Holland，Amsterdam，1976，Vol.1；“OrganoboraneChemistry”，Academic，New York，1975等。
在上述使用有机金属化合物的方法中，当有机金属化合物是锂化合物时，锂化合物与硼酸三烷基酯的反应必须在-78℃的极低温度下进行。而且，当有机金属化合物是格氏试剂，并且当卤代苯衍生物具有氰基取代基时，难以由格氏试剂制备硼酸化合物。
第7-17937号未审查的日本专利出版物公开了仅将芳族二酯化合物的两个酯基当中的一个选择性地还原的方法。然而，该方法的缺点是，当使用该方法由5-溴间苯二甲酸衍生物合成5-溴-3-羟基甲基苯甲酸衍生物时，会发生这样的副反应，其中间苯二甲酸二酯的两个酯基都被还原，以约10摩尔％的产率生成副产物5-溴-3-羟基甲基苯甲醇。为了除去副产物，必须将任一后续步骤的产物进行难以在工业上实施的柱色谱纯化。
硼酸化合物与卤代芳族化合物的偶联反应通常称为SUZUKI偶联反应(有关参考文件：Acvavces in Metaal-Organic Chemistry，JAIPress Inc，vol.6，p.187-243，Organic Letters.，Vol.1，No.7，p.965-967(1999)等)。关于该偶联反应，WO 00/69811公开了使用溴化四丁基铵来使反应反应在短时间内完成。然而，希望不用使用溴化四丁基铵就能提高该偶联反应效率的新方法。
在包括二氯甲烷的反应介质中，使用便宜的二氧化锰将具有羟基甲基的芳族化合物氧化的各种方法是已知的(有关参考文件：Polish J.Chem.， 53，1889(1975)和Lectures of Experimental Chemistry，Vol.23，p.21)。这些常规方法的缺点是，使用具有低沸点的二氯甲烷使得二氯甲烷难以回收，并且二氯甲烷对人体有害。因此，希望开发出这样的新方法，其中采用不同于二氯甲烷并且没有上述缺点的反应介质来代替二氯甲烷。
本发明公开
本发明的目的是提供通过简单操作以高收率和低成本制备5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物的方法。
制备5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物的本发明方法使得上述目的得以实现。
制备5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物的本发明方法包括以下步骤：
将式(I)所示5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸化合物
Figure A0182394400071
在式(I)中，R代表氢原子或具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，与二氧化锰反应，以制得式(II)所示5-溴-3-甲酰基苯甲酸化合物：
Figure A0182394400072
在式(II)中，R如上所定义；和
将所得5-溴-3-甲酰基苯甲酸化合物与式(III)所示3-氰基苯基硼酸在钯络合物存在下反应：
以制得式(IV)所示5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物：
Figure A0182394400074
在式(IV)中，R如上所定义。
在制备5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物的本发明方法中，式(III)所示3-氰基苯基硼酸优选是通过将式(V)所示3-甲酰基苯基硼酸
Figure A0182394400081
与羟基胺盐酸盐反应而制备的。
在制备5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物的本发明方法中，式(V)所示3-甲酰基苯基硼酸优选是通过以下方法制备的：将式(VI)所示3-(二烷氧基甲基)溴苯
Figure A0182394400082
在式(VI)中，R1代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，
与镁金属反应，以制得3-(二烷氧基甲基)溴苯的有机镁化合物；然后将所得有机镁化合物与硼酸三烷基酯反应。
在制备5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物的本发明方法中，式(I)所示5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸化合物优选是通过将式(VII)所示5-溴间苯二甲酸化合物
Figure A0182394400083
在式(VII)中，R如上所定义，与硼氢化钠反应而制备的。
在制备5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物的本发明方法中，优选使用包含醇和苯衍生物的混和溶剂来纯化通过将式(VII)所示5-溴间苯二甲酸化合物与硼氢化钠反应而制备的5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸化合物。
实施本发明的最佳方式
制备5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物的本发明方法包括：
(A)将式(I)所示5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸化合物
在式(I)中，R代表氢原子或具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，与二氧化锰反应，以制得式(II)所示5-溴-3-甲酰基苯甲酸化合物：
Figure A0182394400092
在式(II)中，R如上所定义；和
(B)将所得5-溴-3-甲酰基苯甲酸化合物与式(III)所示3-氰基苯基硼酸在钯络合物存在下反应：
Figure A0182394400093
以制得式(IV)所示5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物：
在式(IV)中，R如上所定义。
在上述步骤(A)中，式(I)所示5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸化合物包括5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸以及该酸的C1-C10直链或支链烷基酯。也就是说，在式(I)中，R代表氢原子或C1-C10直链或支链烷基。5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸化合物与二氧化锰的反应优选在包含至少一种选自下列的有机溶剂中进行：例如甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮(MEK)和四氢呋喃(THF)。在该反应中，反应温度优选为30-180℃，更优选为80-150℃。该反应可在常压、减压或加压条件下进行。该反应通常在常压下进行。反应时间可根据反应温度适当地确立，通常优选为0.5-10小时。
在步骤(A)中，二氧化锰优选以5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸化合物的2-15倍，更优选4-8倍摩尔量使用。如果二氧化锰以小于该苯甲酸化合物的2倍摩尔量使用，则该反应在实用的反应时间内可不完全，因此可使得有一部分原料化合物保持未反应。同样，如果二氧化锰以大于该苯甲酸化合物的15倍摩尔量使用，则可产生另外的副产物。
在本发明方法的反应步骤(A)中，用二氧化锰将式(I)所示5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸化合物的羟基甲基氧化，并转化成甲酰基，以制得5-溴-3-甲酰基苯甲酸化合物。反应完成后，将该液体反应混合物冷却至室温，并过滤。
将所得滤液浓缩，获得5-溴-3-甲酰基苯甲酸化合物。
在本发明方法的反应步骤(B)中，将在步骤(A)中制得的式(II)所示5-溴-3-甲酰基苯甲酸化合物与式(III)所示3-氰基苯基硼酸在钯络合物(催化剂)存在下反应，以制得目标化合物，即通式(IV)所示5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物。钯络合物优选选自例如零价钯络合物如四(三苯基膦)钯，和二价钯络合物例如二乙酸钯、二氯化钯和二氯化二(三苯基膦)钯，二乙酸钯更优选用于本发明。按在反应步骤(B)中使用的5-溴-3-甲酰基苯甲酸化合物的摩尔量计，钯络合物优选以0.001-50摩尔％，更优选0.1-5摩尔％的摩尔量使用。在步骤(B)的反应中，按5-溴-3-甲酰基苯甲酸化合物的摩尔量计，如果钯催化剂的用量小于0.001摩尔％，则完成反应所需的反应时间可变得太长，如果钯催化剂的用量大于50摩尔％，则所得目标化合物可难以纯化。对于反应步骤(B)，反应混合物优选含有碱性化合物作为中和剂。对于碱性化合物，优选使用至少一种选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾和磷酸钾氢化物的化合物。在这些化合物当中，优选使用碳酸氢钠和/或碳酸氢钾。碱性化合物优选以3-氰基苯基硼酸摩尔量的2-5倍，更优选2-4倍摩尔量使用。对于反应步骤(B)，反应溶剂优选包含至少一种选自下列的溶剂：含有水的二甲基甲酰胺、含有水的二甲基乙酰胺、含有水的N-甲基吡咯烷酮、含有水的N，N-二甲基咪唑烷酮和含有水的THF。特别是，更优选使用含有水的二甲基甲酰胺。
步骤(B)的反应优选在非反应性气氛下进行，例如在惰性气氛下如氩气氛下或氮气氛下进行。步骤(B)的反应温度优选为30-150℃，更优选为50-100℃。而且，步骤(B)的反应压力可以为常压、减压和加压，通常优选给步骤(B)的反应施加常压。对于步骤(B)，反应时间可根据反应温度适当地确立，优选为0.1-24小时，更优选为0.5-10小时。
步骤(B)的反应完成后，将所得液体反应混合物在热条件下过滤，将所得滤液加热至50-100℃，向加热的液体反应混合物中加入水，通过例如过滤收集所得沉淀，以获得目标化合物。
任选在50-100℃将所收集的沉淀热溶解在含有水的四氢呋喃(THF)中，并将所得溶液与具有1-3个碳原子的烷基醇混和，以重结晶和纯化目标化合物。
含有水的THF优选具有0.5-10％重量，更优选1-5％重量的水含量。含有水的THF优选以所收集的沉淀重量的1-6倍重量使用。烷基醇优选选自甲醇、乙醇、2-丙醇和1-丙醇。特别优选使用2-丙醇来纯化目标化合物。烷基醇优选以含水THF重量的1-10倍重量使用。
用于本发明方法的反应步骤(A)的通式(I)所示5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸化合物可通过常规制备方法制得。该化合物优选通过将通式(VII)所示5-溴间苯二甲酸化合物与硼氢化钠(NaBH4)反应来制得。用于上述反应的硼氢化钠优选以式(VII)所示5-溴间苯二甲酸化合物摩尔量的0.5-2倍，更优选0.8-1.4倍的摩尔量使用。如果硼氢化钠的摩尔量小于式(VII)化合物摩尔量的0.5倍，则该反应在实用的反应时间内可不完全，并且如果NaBH4的摩尔量大于式(VII)化合物摩尔量的2倍，则可生成太大量的副产物。反应压力可以为常压、减压或加压。通常优选在常压下进行该反应。优选在包含至少一种选自例如四氢呋喃、乙醚和二氧杂环己烷的溶剂的反应溶剂中进行该反应。
可通过例如萃取操作将所得5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸化合物从上述反应中分离出来。萃取介质可包含乙酸酯溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯；芳族溶剂，例如甲苯和二甲苯；醚类溶剂，例如THF和乙醚；和酮类溶剂，例如甲基乙基酮。
通过上述操作从液体反应混合物中分离出来的5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸化合物的粗产物含有作为反应副产物的5-溴-3-(羟基甲基)苯甲醇。为了通过分离除去该副产物来纯化5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸化合物，使用包含醇与苯衍生物的混和溶剂来进一步纯化5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸化合物的粗产物。上述醇包括甲醇、乙醇和/或乙二醇。其中，优选使用在水与苯衍生物中具有高溶解度，并且对于副产物具有高溶解性的甲醇。用于该混和溶剂的苯衍生物优选包含烷基化苯化合物，例如二甲苯或甲苯。更优选使用对于醇具有高溶解性的二甲苯。
在上述纯化操作中，将5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸化合物的粗产物溶解在醇例如甲醇中，将该溶液与水混和，将所得液体混合物与苯衍生物例如甲苯或二甲苯混和，以提取在该液体混合物的有机相部分中的5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸化合物。将所得萃取液洗涤、干燥和浓缩，以收集纯化的5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸化合物。
用于本发明方法的步骤(B)的式(III)所示3-氰基苯基硼酸可通过适当方法制得。3-氰基苯基硼酸优选通过将式(V)所示3-甲酰基苯基硼酸与羟基胺盐酸盐反应来制得。在该制备方法中，3-甲酰基苯基硼酸与羟基胺盐酸盐的反应优选在包含至少一种选自甲酸、乙酸和丙酸的溶剂的有机溶剂中进行，更优选在甲酸中进行。有机溶剂优选以进行该反应的3-甲酰基苯基硼酸重量的5-15倍重量使用。该反应在90℃-反应的加热回流温度进行，反应时间为0.5-24小时，更优选为5-8小时。反应完成后，可通过重结晶目标化合物来从所得反应混合物中收集目标化合物例如式(III)所示3-氰基苯基硼酸。上述制备3-氰基苯基硼酸的方法无需在极低的温度下进行，并且可通过简单的反应操作来进行，因此由该方法制备的3-氰基苯基硼酸具有高纯度优点。
在上述制备3-氰基苯基硼酸的反应中用作原料的式(V)所示3-甲酰基苯基硼酸可通过适当方法制得。特别是，3-甲酰基苯基硼酸优选通过以下方法制得：将3-(二烷氧基甲基)溴苯与镁金属反应，其中烷氧基甲基中的烷氧基中的烷基优选选自C1-C4直链和支链烷基，更优选选自甲基和乙基，以制得其有机镁化合物，然后将所得有机镁化合物与硼酸三烷基酯化合物反应。制备上述有机镁化合物的反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂不限于特定种类的溶剂，只要溶剂能够溶解其中的3-(二烷氧基甲基)溴苯，并且对于3-(二烷氧基甲基)溴苯与镁金属的反应是惰性的即可。通常，该有机溶剂优选包含醚，所述醚选自例如乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚和二异丙基醚或上述醚化合物的混合物，更优选乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚或其混合物。对于该反应，镁金属优选以3-(二烷氧基甲基)溴苯摩尔量的0.6-3倍摩尔量使用。
如果镁金属的用量小于0.6倍摩尔量，则目标化合物可以以令人不满意的产率获得，并且如果镁金属的用量大于3倍摩尔量，则可产生不需要的副产物，并且所得反应混合物难以后处理。与镁金属的反应优选在0-100℃进行0.5-24小时，更优选在10-80℃进行0.5-10小时。该反应可在任何压力条件下进行，例如在常压、减压或加压条件下进行。该反应优选在常压下进行。
将从上述反应获得的有机镁化合物与硼酸三烷基酯反应。用于该反应的硼酸三烷基酯优选选自例如硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯和硼酸三正丁酯，更优选硼酸三甲酯。
有机镁化合物与硼酸三烷基酯的反应优选在-70℃-+20℃进行0.5-24小时，更优选在-10℃-+20℃进行0.5-12小时。
制备3-甲酰基苯基硼酸化合物的上述方法的优点在于无需低温反应，并且所得3-甲酰基苯基硼酸化合物具有高纯度优点。
实施例
通过下列实施例来进一步解释本发明，这些实施例不是为了以任何方式显著本发明的范围。
制备实施例1
制备和纯化5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸甲酯(式(I))
向2升容量的三颈烧瓶中加入109.2g 5-溴间苯二甲酸二甲酯，然后加入400ml四氢呋喃(THF)，以制备5-溴间苯二甲酸二甲酯的溶液。将该溶液与16.6g硼氢化钠混和，将所得液体混合物搅拌，同时用冰片冷却该液体混合物。单独地，将40.5ml甲醇溶解在150ml THF中，将所得溶液在冰冷却的液体混合物中混和。然后将所得液体反应混合物搅拌5小时，同时用冰片冷却。向该液体反应混合物中加入380ml水以终止该反应，然后与1摩尔(mole)盐酸溶液混和以把该液体反应混合物的pH值调节至7.0。依次用380ml乙酸乙酯和200ml乙酸乙酯萃取所得液体反应混合物。将所得有机萃取液彼此混和，将所得混和的萃取液依次用300ml水和80ml饱和食盐水溶液洗涤，用由无水硫酸镁组成的干燥剂将所得洗涤过的萃取液干燥。
将干燥过的萃取液过滤以分离出干燥剂，将所得滤液浓缩。获得了96.5g目标化合物，即5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸甲酯的粗产物。通过NMR测定发现，在粗产物中，目标化合物，即5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸甲酯与由5-溴-3-(羟基甲基)苯甲醇组成的副产物的重量比为88∶10。
将该粗产物溶解在160ml甲醇中；将所得溶液置于分液漏斗中，与160ml水和100ml二甲苯混和；将所得混和液体进行相分离。收集所得有机相部分，依次用160ml体积比为1∶1的甲醇水溶液、160ml水和160ml饱和食盐水溶液洗涤。用由无水硫酸镁组成的干燥剂将该洗涤过的有机相部分干燥。将该干燥过的溶液进行过滤，以把干燥剂从有机相部分中除去。然后将滤液浓缩。获得了81.98g目标化合物，即5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸甲酯。产率为83.3％。通过NMR测定发现，在所得纯化的产物中，目标化合物，即5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸甲酯与副产物，即5-溴-3-(羟基甲基)苯甲醇的重量比为96∶1.8。1H-NMR测定(200MHz，δppm，CDCl3)的结果如下。
3.93(s，3H)，4.74(d，J＝5.6Hz，2H)
7.73(s，1H)，7.95(s，1H)，8.09(s，lH).
制备实施例2
制备3-甲酰基苯基硼酸(式(V))
向2升容量的三颈烧瓶中加入24.9g镁金属。单独地，通过将215.34g3-(二甲氧基甲基)溴苯溶解在1095ml THF中来制备溶液。
向含有镁金属的三颈烧瓶中进一步加入75ml上述THF溶液，然后加入1.07ml由1，2-二溴乙烷组成的反应引发剂。当该三颈烧瓶内的反应混合物中开始放热反应时，把剩余量的THF溶液逐渐滴加到烧瓶内，控制滴加速度使得该反应混合物中度回流。THF溶液的滴加操作完成后，将烧瓶内的所得液体反应混合物在室温搅拌1小时。获得了由3-(二甲氧基甲基)溴苯的镁化合物组成的格式试剂。
单独地，向3升容量的三颈烧瓶中加入154.8ml硼酸三甲酯，然后加入915ml THF以制备硼酸三甲酯的THF溶液。搅拌该溶液，同时向烧瓶中通入氮气流，并用冰冷却该溶液。将该冰冷却的THF溶液与格式试剂混和，经由不锈钢管加到该3升烧瓶中。
在冰冷却下将所得液体反应混合物搅拌1小时，然后进一步与由30ml浓硫酸和480ml水制备的硫酸水溶液混和。将所得液体混合物的温度升至室温，然后将该液体混合物在室温搅拌2小时。然后，停止搅拌，让所得液体反应混合物在室温静置过夜。
通过过滤除去在该反应混合物中生成的沉淀，将所得滤液浓缩。将所得浓缩残余物与水混和，其中水的体积与浓缩残余物的体积相等，将所得液体混合物在室温搅拌1小时。通过过滤从该液体混合物中收集所得固体部分，并干燥。获得了123.46g目标化合物3-甲酰基苯基硼酸。产率为88％。所得目标化合物的1H-NMR测定(200MHz，δppm，CDCl3)的结果如下。
7.54(t，J＝7.5Hz，lH)，7.93(d，J＝6.1Hz，1H)，
7.9-8.1(br.d，1H)，8.2-8.3(br.s，1H)，
10.04(s，lH)
制备实施例3
制备3-氰基苯基硼酸(式(III))
向3升容量的三颈烧瓶中加入123.4g在制备实施例2中制得的3-甲酰基苯基硼酸、68.6g羟基胺盐酸盐、1050ml甲酸和112.1g甲酸钠，并彼此混和。在回流状态下将所得液体混合物加热8小时。让所得液体反应混合物在常压下静置过夜。然后，当液体反应混合物中生成沉淀时，在冰冷却下搅拌该液体混合物，当该液体反应混合物中不产生任何沉淀时，将该液体混合物与少量沉淀接种颗粒混和并搅拌。通过过滤从所得液体反应混合物中收集固体沉淀，并干燥。获得了82.0g目标化合物3-氰基苯基硼酸。产率为68％。所得目标化合物的1H-NMR测定(200MHz，δppm，CDCl3)的结果如下。
7.47(t，J＝7.7Hz，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，
7.9-8.0(br.d，1H)，8.0-8.1(br.s，1H)
实施例
5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸甲酯
步骤(A)制备5-溴-3-甲酰基苯甲酸甲酯
向3升容量的三颈烧瓶中加入253.11g5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸甲酯，与2000ml甲苯混和，搅拌所得混合物以制备溶液。将所得溶液与44g二氧化锰混和，将所得液体反应混合物加热至105℃，并搅拌7小时。让所得液体反应混合物冷却至室温，过滤以除去固体部分，将所得滤液浓缩。获得了236.79g目标化合物5-溴-3-甲酰基苯甲酸甲酯，产率为94.3％。所得化合物的1H-NMR(200MHz，δppm，CDCl3)结果如下。
3.98(s，3H)，8.1-8.3(m，1H)，
8.3-8.6(m，2H)，10.0(s，lH)
步骤(B)制备5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸甲酯
向2升容量的三颈烧瓶中加入67.65g3-氰基苯基硼酸和116.0g碳酸氢钠，然后加入在步骤(A)中制得的111.9g 5-溴-3-甲酰基苯甲酸甲酯在142ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液。将在该烧瓶中的所得液体混合物与592ml DMF和149ml水混和。将烧瓶气密封闭，用氩气置换其中的空气，然后向烧瓶中加入0.2231g乙酸钯。将在烧瓶中的所得液体反应混合物加热至80℃，在该温度下搅拌6.5小时。
然后将所得液体反应混合物趁热过滤，以把不溶部分从该液体反应混合物中除去，将所得滤液加热至80℃，并搅拌。向该加热和搅拌着的滤液中逐渐加入585ml水，让所得滤液混合物冷却至室温。通过过滤收集在滤液混合物中生成的沉淀，用590ml水洗涤所收集的沉淀，然后干燥。获得了103.15g目标化合物5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸甲酯的粗产物，产率为84.5％。
对所得粗产物进行如下所述的纯化操作。
将50g干燥的粗产物置于2升容量的三颈烧瓶中，与水分含量为3％的150ml含水THF混和。将所得混合物加热至80℃以提供粗产物的溶液。将该溶液趁热过滤。再次将滤液加热至80℃，与750ml 2-丙醇混和。让所得液体混合物冷却至室温以重结晶出目标化合物。冷却后，通过过滤收集在冷却的液体混合物中生成的沉淀。获得了45.19g目标化合物5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸甲酯的纯化产品，相应于重结晶的收率为90％。该纯化产物的1H-NMR(200MHz，δppm，CDCl3)结果如下。
4.02(s，3H)，7.5-7.8(m，2H)，
7.8-8.0(m，2H)，8.2-8.3(s，1H)，
8.4-8.6(m，2H)，10.2(s，lH)
本发明的工业实用性
本发明制备5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物的方法使得能够通过适于工业实施的简单操作制得用作药物，特别是抗选择性活化凝血因子X(FXa)的抑制剂的中间体的5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物，并且不包括任何柱色谱纯化步骤，具有高产率和低成本，因此非常适用于工业实施。

Claims (5)

1.制备5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
将式(I)所示5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸化合物
在式(I)中，R代表氢原子或具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，与二氧化锰反应，以制得式(II)所示5-溴-3-甲酰基苯甲酸化合物：
Figure A018239440002C2
在式(II)中，R如上所定义；和
将所得5-溴-3-甲酰基苯甲酸化合物与式(III)所示3-氰基苯基硼酸在钯络合物存在下反应：
以制得式(IV)所示5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物：
在式(IV)中，R如上所定义。
2.权利要求1的制备5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物的方法，其中式(III)所示3-氰基苯基硼酸是通过将式(V)所示3-甲酰基苯基硼酸
Figure A018239440003C2
与羟基胺盐酸盐反应而制备的。
3.权利要求2的制备5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物的方法，其中式(V)所示3-甲酰基苯基硼酸是通过以下方法制备的：将式(VI)所示3-(二烷氧基甲基)溴苯
在式(VI)中，R1代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，与镁金属反应，以制得3-(二烷氧基甲基)溴苯的有机镁化合物；然后将所得有机镁化合物进一步与硼酸三烷基酯反应。
4.权利要求1的制备5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物的方法，其中式(I)所示5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸化合物是通过将式(VII)所示5-溴间苯二甲酸化合物
在式(VII)中，R如上所定义，
与硼氢化钠反应而制备的。
5.权利要求4的制备5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物的方法，其中使用包含醇和苯衍生物的混和溶剂来纯化通过将式(VII)所示5-溴间苯二甲酸化合物与硼氢化钠反应而制备的5-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸化合物。
CNA018239447A 2001-11-30 2001-11-30 制备5－(3－氰基苯基)－3－甲酰基苯甲酸化合物的方法 Pending CN1582272A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2001/010521 WO2003048111A1 (en) 2001-11-30 2001-11-30 Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1582272A true CN1582272A (zh) 2005-02-16

Family

ID=11737992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA018239447A Pending CN1582272A (zh) 2001-11-30 2001-11-30 制备5－(3－氰基苯基)－3－甲酰基苯甲酸化合物的方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6949668B2 (zh)
EP (1) EP1460059A4 (zh)
KR (1) KR20040058340A (zh)
CN (1) CN1582272A (zh)
AU (1) AU2002224131A1 (zh)
CA (1) CA2468942A1 (zh)
WO (1) WO2003048111A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103570753A (zh) * 2013-11-13 2014-02-12 大连九信生物化工科技有限公司 一种芳基硼酸化合物的制备方法

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8339447B2 (en) * 2004-10-21 2012-12-25 Truevision Systems, Inc. Stereoscopic electronic microscope workstation
LT2474545T (lt) 2005-12-13 2017-02-27 Incyte Holdings Corporation Heteroarilu pakeisti pirolo[2,3-b]piridinai ir pirolo[2,3-b]pirimidinai kaip janus kinazės inhibitoriai
CA2689663C (en) 2007-06-13 2016-08-09 Incyte Corporation Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
DK2432472T3 (da) 2009-05-22 2019-11-18 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octan- eller heptan-nitril som jak-inhibitorer
BRPI1012159B1 (pt) 2009-05-22 2022-01-25 Incyte Holdings Corporation Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos
TW201113285A (en) * 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
KR20220015492A (ko) 2010-03-10 2022-02-08 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｊａｋ１ 저해제로서의 피페리딘­４­일 아제티딘 유도체
PL2574168T3 (pl) 2010-05-21 2016-10-31 Preparaty inhibitora kinazy janusowej do stosowania miejscowego
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
ES2536415T3 (es) 2010-11-19 2015-05-25 Incyte Corporation Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK
EP2721028B1 (en) 2011-06-20 2015-11-04 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
PE20200175A1 (es) 2012-11-15 2020-01-24 Incyte Holdings Corp Formas de dosificacion de ruxolitinib de liberacion sostenida
UA120162C2 (uk) 2013-03-06 2019-10-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak
CA3155500A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN112105608B (zh) 2018-01-30 2023-07-14 因赛特公司 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法
MX2020010322A (es) 2018-03-30 2022-11-30 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak).
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3406644B2 (ja) 1993-07-06 2003-05-12 第一製薬株式会社 ナフタレン誘導体の製造方法及び製造中間体
DK1043310T3 (da) 1997-11-20 2004-10-25 Teijin Ltd Biphenylamidinderivater
DE19917979A1 (de) * 1999-04-21 2000-10-26 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenyl-boronsäuren
AU4614100A (en) 1999-05-17 2000-12-05 Teijin Limited Cyanobiphenyl derivatives
JP2001335555A (ja) * 2000-05-31 2001-12-04 Teijin Ltd ５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸誘導体の製造法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103570753A (zh) * 2013-11-13 2014-02-12 大连九信生物化工科技有限公司 一种芳基硼酸化合物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2468942A1 (en) 2003-06-12
US20050014966A1 (en) 2005-01-20
EP1460059A4 (en) 2005-01-05
US6949668B2 (en) 2005-09-27
EP1460059A1 (en) 2004-09-22
WO2003048111A1 (en) 2003-06-12
AU2002224131A1 (en) 2003-06-17
KR20040058340A (ko) 2004-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1582272A (zh) 制备5－(3－氰基苯基)－3－甲酰基苯甲酸化合物的方法
CN112638869A (zh) 6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯的盐及其制备方法
JP5214609B2 (ja) イソプレゴールの製造中におけるビス（ジアリールフェノール）配位子の回収
CN102952011B (zh) 蒈醛酸内酯的合成方法
WO2003014087A1 (fr) Procede de preparation de 5-methyl-1-phenyl-2(1h)-pyridinone
JP3416281B2 (ja) α−トコフェロール誘導体の製造方法および触媒
JP4021199B2 (ja) ２−アルキル−２−アダマンチルエステルの製造方法
CN1104409C (zh) 氨基四氢萘酮衍生物及其制备方法
CN1238324C (zh) 2－[4－(2,2－二卤代环丙基)苯氧基]链烷酸及其酯的生产方法
WO2001036359A1 (fr) Derive de binaphtol fluore actif optiquement
CN107325122B (zh) 制备贝前列腺素的新中间体及其制备方法
CN112430228A (zh) 一种手性2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物、衍生物及制备方法
CN85106474A (zh) 氮-噻吩氯乙酰胺的制法
CN113121578B (zh) 苯并硼唑类化合物的制备方法
CN1116294C (zh) 3－甲氧基甲酰基－4,5二甲基噻吩的合成
JP4397990B2 (ja) ３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法
JPH11508255A (ja) １−（３−トリアルキルシリルフェニル）−２，２，２−トリフルオロメチルエタノン誘導体を製造する方法
CN101490026B (zh) 2-氧杂环丁酮衍生物及其制法，及乙烯基衍生物的制法
CN1220674C (zh) 一种左旋多巴甲酯盐酸盐的纯化方法
CN100509738C (zh) 1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法
CN112794837A (zh) 一种异色满化合物的合成方法
CN116332882A (zh) 一种恩格列净关键中间体的合成工艺
JPS5988437A (ja) ３−メチル−３−ペンテン−１−オ−ル誘導体の製造方法
CN1668597A (zh) 生产2,3,6－三烷基－8－氟－4－喹啉衍生物的方法
KR100367201B1 (ko) 항혈액응고성 살서제인 4-하이드록시쿠마린 중간체의제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1072931

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1072931

Country of ref document: HK