KR100367201B1 - 항혈액응고성 살서제인 4-하이드록시쿠마린 중간체의제조방법 - Google Patents

항혈액응고성 살서제인 4-하이드록시쿠마린 중간체의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 항혈액응고성 살서제인 4-하이드록시-3-[1,2,3,4-테트라하이드로-3-{4-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐}-1-나프틸]쿠마린의 중간체인 다음 구조식(II)로 표시되는 3-(4'-메톡시)페닐-4-페닐부타노익 에시드의 신규한 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.

Description

항혈액응고성 살서제인 4-하이드록시쿠마린 중간체의 제조방법{Method for preparing 4-hydroxy cumarin intermediate useful as anticoagulant rodenticide}
본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 항혈액응고성 살서제인 4-하이드록시-3-[1,2,3,4-테트라하이드로-3-{4-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐}-1-나프틸]쿠마린의 중간체인 다음 구조식(II)로 표시되는 3-(4'-메톡시)페닐-4-페닐부타노익 에시드의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
상기 구조식 (I)로 표시되는 화합물은 대한민국 특허공고 제 91-404호 및 제 92-6783호에 그 제조방법이 기재되어 있다. 그 중 대한민국 특허공고 제 91-404호에서 상기 구조식(I) 화합물의 중간체 물질인 상기 구조식(II)로 표시되는 화합물을 제조하는데 있어서 매우 폭발성이 강하고 제조하기 난해한 그리니아드 시약을사용하고 있다. 그리고 대한민국 특허공고 제 92-6783호에도 이와 동일 중간체를 제조하는데 있어서 제조 단계가 복잡하고, 알루미늄트리클로라이드(AlCl3), 리포메스키시약(Reformasky reagent), 그리고 트리에틸실란 (Et3SiH) 등 공업적으로 사용하기 힘들고, 취급하기 어려운 원료를 사용하고 있다. 이러한 이유로 이들 방법들은 생산 공정 및 조작이 복잡하고, 제조 수율이 또한 낮은 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 이러한 문제점들을 해결하고자 예의 연구를 거듭한 결과, 제조 공정을 간단히 하면서, 높은 수율로 상기 구조식(I) 화합물의 중간체 화합물인 상기 구조식(II) 화합물의 신규한 제조 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 상기 구조식(I)로 표시되는 항혈액응고성 살서제인 4-하이드록시-3-[1,2,3,4-테트라하이드로-3-{4-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐}-1-나프틸]쿠마린의 중간체인 다음 구조식(II)로 표시되는 3-(4'-메톡시)페닐-4-페닐부타노익 에시드의 신규한 제조 방법으로서, 먼저 다음 반응식 1에서와 같이, 벤질할라이드와 알킬아크릴레이트를 팔라디움 촉매 하에서 반응시켜서 다음 구조식(III)으로 표시되는 화합물을 제조하고, 비슷한 팔라디움 촉매 조건하에서 다음 구조식(III)을 반응시켜 다음 구조식(IV)로 표시되는 화합물을 우수한 수율로 제조한다.
이 반응들은 팔라디움 촉매하에서 일반적으로 사용되는 유기염기용액에서 진행하며, 반응 온도는 상온에서 150oC 범위에서 1시간 내지 24시간정도 반응시켜서 완성한다.
이 반응들에서 이용되는 유기염기로는 일반적으로 디에틸아민(Et2NH), 트리에틸아민(Et3N), 벤질디메틸아민(BnMe2N) 및 트리부틸아민 (n-Bu3N)으로 이루어진 군으로부터 하나를 선택하며 제1단계에서는 출발물질 벤질할라이드에 대하여, 그리고 제2단계에서는 출발물질 알킬 1-벤질아크릴레이트(구조식 III)에 대하여 1.0당량 내지 10.0당량 범위에서 사용한다. 그리고 팔라디움 촉매로는 팔라디움 아세테이트(Pd(OAc)2), 팔라디움 클로라이드(PdCl2) 및 팔라디움 테트라키스 트리페닐포스핀(Pd(PPh3)4)으로 이루어진 군으로부터 하나를 선택하며, 제1단계에서는 출발물질 벤질할라이드에 대하여, 그리고 제2단계에서는 출발물질 알킬 1-벤질아크릴레이트(구조식 III)에 대하여 0.1몰% 내지 10몰% 범위에서 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응에서 얻어진 다음 구조식(IV)의 화합물을, 다음 반응식 1에서와 같이, 팔라디움 촉매를 이용한 수소화반응을 통하여 환원시켜 포화에스테르 화합물인 다음 구조식(V)로 표시되는 화합물을 제조한다.
이 반응에서 사용된 팔라디움은 출발물질인 다음 구조식(IV) 화합물의 1% 내지 10%정도의 중량비로 사용되며, 메탄올, 에탄올 및 프로판올로 이루어진 군으로부터 선택한 알코올 용매에서 1기압 내지 1.5기압 정도의 압력하에서 수소화 반응을 상온에서 진행하여 완성한다. 이때, 반응시간은 1시간 내지 24시간이다.
이러한 포화에스테르 화합물인 다음 구조식(V)는 분리없이 다음 단계인 비누화 반응 및 산처리 반응을 통해서, 상기 구조식(II)로 표시되는 3-(4'-메톡시)페닐-4-페닐부타노익 에시드를 제조한다.
일반적으로 이러한 비누화 반응은 염기와 수용성 알코올 용매 하에서 진행되는데, 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화리튬 및 수산화마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택한 하나를 구조식(V)로 표시되는 포화에스테르 화합물에 대하여 0.5당량 내지 3당량으로 사용하며, 수용성 알코올 용매는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 등과 같은 알코올을 사용한다.
이 비누화 반응의 온도조건은 상온 내지 130oC가 바람직하며, 반응시간은 1시간 내지 24시간이다. 그리고 산처리 반응은 pH 1과 2사이에서 염산 또는 황산으로 처리한 후 상온에서 0.5시간 내지 5시간동안 교반하는 것에 의해 완성한다.
상기한 방법으로 얻어진 상기 구조식(II)의 3-(4'-메톡시)페닐-4-페닐부타노익 에시드를 중간체로 이용하여 공지된 방법에 의하면 상기 구조식 (I)로 표시되는 항혈액응고성 살서제인 4-하이드록시-3-[1,2,3,4-테트라하이드로-3-{4-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐}-1-나프틸]쿠마린을 효과적으로 높은 수율로 제조할 수 있다.
이를 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
상기 식중에서, R은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기이며, X는 염소, 브롬, 또는 요오드이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하면 다음과 같으며, 다음의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
실시예 1-1 : 에틸 1-벤질아크릴레이트(III)의 제조
벤질클로라이드 (11.5㎖, 10mmol), 에틸아크릴레이트 (10.8㎖, 11mmol), 트리부틸아민 (23.8㎖, 110mmol)을 팔라디움아세테이트 (22.4mg, 0.1mmol)와 함께 교반하여, 110oC에서 10시간 반응시켰다. 반응시간 후, 물 100㎖를 반응액에 가한 다음 1 내지 2시간 동안 방치하였다. 고체를 여과한 후 에탄올로 재결정하여 표제 화합물(13.3g, 70%)을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3): ppm 7.30(m, 5H, ArH), 6.30(m, 2H, 비닐부위), 4.15(q, 2H, CH2), 3.20(d, 2H, CH2), 1.25(t, 3H, CH3),13C NMR(CDCl3): ppm 158.62, 133.41, 133.30, 128.50, 127.69, 127.49, 126.24, 114.11, 60.76, 55.29, 38.45, 14.19, 질량: 190(M+).
실시예 1-2 : 에틸 3-벤질-3-(4'-메톡시)페닐아크릴레이트(IV)의 제조
상기 실시예 1-1로부터 얻어진 화합물인 에틸 1-벤질아크릴레이트 (2.38g, 12.56mmol), 4-요오드아니솔 (4.40g, 18.84mmol), 트리부틸아민 (4.46㎖, 18.84mmol)을 팔라디움아세테이트 (14.2mg, 0.063mmol(0.5 mole%))와 함께 교반하여, 110oC에서 24시간 반응시켰다. 이로부터 얻어진 반응물을 에틸아세테이트 (200㎖ x 3)를 사용하여 추출하고, 물 (200㎖ x 2)로 세척한 후, MgSO4를 이용하여 건조하였다. 이 유기물을 여과, 농축하여 표제 화합물(3.32g, 89.7%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): ppm 7.90, 7.43-6,88(m, 9H, ArH), 6.17(m, 1H, 이중결합부위), 4.15(m, 2H, CH2), 3.76(s, 3H, OCH3), 3.14, 2.83(2m, 2H, CH2), 1.22, 1.15(2m, 3H, CH3), 질량: 115, 223, 296(M+).
실시예 1-3 : 에틸 3-(4'-메톡시)페닐-4-페닐부틸레이트(V)의 제조
상기 실시예 1-2에서 제조한 에틸 3-벤질-3-(4'-메톡시)페닐아크릴레이트(2.26g, 7.64mmol)와 Pd (226mg)를 에탄올 (200㎖)에 녹인 후 수소를 주입하면서 교반하였다. 24시간이 지난 후 반응혼합물에 포함된 Pd를 셀라이트(Celite)를 통하여 여과한 다음, 표제화합물을 분리없이 다음단계로 진행하였다. 소량 분리한 시료의 분석 자료는 다음과 같았다.
1H NMR(CDCl3): ppm 7.26-6.77(3m, 9H, ArH), 4.09, 4.04(2m, 2H, PhCH 2 -), 3.87, 3.36(2m, 1H, -CH-), 2.87, 2.59(2m, 2H, CH2), 2.31, 2.25(2m, 2H,CH 2 CH3), 1.22, 1.10(2m, 3H,CH 2 CH3),13C NMR(CDCl3): ppm 173.38, 172.25, 158.05, 157.96, 144.48, 139.59, 136.20, 135.38, 129.17, 128.69, 128.43, 128.36, 128.09, 127.67, 126.17, 114.08, 113.81, 113.59, 60.21, 60.13, 55.11, 55.07, 49.60, 43.12, 43.07, 40.46, 32.71, 30.66, 14.15, 14.05, 질량: 165, 207, 298(M+).
실시예 1-4 : 3-(4'-메톡시)페닐-4-페닐부타노익에시드(II)의 제조
실시예 1-3에서 얻어진 에틸 3-(4'-메톡시)페닐-4-페닐부틸레이트에 KOH (336mg, 5.11mmol), 물 (50㎖), 그리고 에탄올 (50㎖)을 혼합하여 2시간동안 환류시켰다. 냉각한 반응물에서 에탄올을 감압증류한 후, 에틸아세테이트(200㎖ x 2)를 이용하여 미반응물들을 추출제거하였다. 그 수용액을 2N HCl을 사용하여 pH=1 내지 2사이로 산처리한 다음, 30분간 상온에서 교반하였다. 에틸아세테이트용매(200㎖ x 3)를 이용하여 추출한 후, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 그 후 여과 농축하여 표제 화합물(1.69g, 82%, 이단계 전체수율)을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3): ppm 11.2(br, 1H, COOH), 7.26-6.76(3m, 9H, ArH), 3.85, 3.33(2m, 1H, -CH-), 2.85, 2.62(2m, 2H, CH2), 2.28(m, 2H, CH2),13C NMR(CDCl3): ppm 179.68, 178.52, 158.05, 157.94, 144.26, 139.35, 135.98, 135.06, 129.19, 128.64, 128.44, 128.30, 128.10, 127.60, 126.22, 114.08, 113.83, 113.66, 60.21, 60.42, 55.06, 55.01, 49.36, 43.01, 42.71, 39.97, 32.41, 30.34, 14.15, 14.05, 질량: 197, 210, 270(M+).
본 발명의 상기 구조식(II)로 표시되는 3-(4'-메톡시)페닐-4-페닐부타노익 에시드의 제조 방법은 기존의 방법에 비해 폭발성을 전혀 발생시키기지 않으며, 제조 공정도 난해하지 않다. 또한, 제조 단계도 간단할 뿐 아니라 사용되는 원료 물질도 공업적으로 취급하기에 용이할 뿐 아니라 수율도 향상시킬 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 상기 구조식(II)로 표시되는 3-(4'-메톡시)페닐-4-페닐부타노익 에시드는 상기 구조식(I)로 표시되는 항혈액응고성 살서제인 4-하이드록시-3-[1,2,3,4-테트라하이드로-3-{4-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐}-1-나프틸]쿠마린의 중간체로서 유용하다.

Claims (6)

  1. 벤질할라이드와 알킬아크릴레이트를 팔라디움 촉매 하에서 반응시켜서 다음 구조식(III)으로 표시되는 화합물을 제조하는 제 1단계;
    상기 제 1단계에서 얻어진 화합물을 팔라디움 촉매하에서 반응시켜 다음 구조식(IV)로 표시되는 화합물을 제조하는 제 2단계;
    상기 단계에서 얻어진 구조식(IV)의 화합물을 팔라디움 촉매를 이용한 수소화 반응을 통해서 환원시켜 다음 구조식(V)로 표시되는 화합물을 제조하는 제 3단계; 및
    상기 구조식(V)의 화합물을 분리하지 않고 연속적으로 비누화 반응 및 산처리 반응을 실시하는 제 4단계:
    로 이루어진 다음 구조식(II)로 표시되는 4-하이드록시 쿠마린 중간체의 제조 방법.
    반응식 1
    상기 식중에서, R은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기이며, X는 염소, 브롬, 또는 요오드임.
  2. 제 1항에 있어서, 제 1단계 및 제 2단계 반응은 유기 염기 용매에서 진행되며, 상기 반응은 상온에서 150℃ 범위에서 1시간 내지 24시간 동안 진행되는 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 유기 염기 용매는 디에틸아민, 트리에틸아민, 벤질디메틸아민 및 트리부틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나를 제1단계에서는 출발물질 벤질할라이드에 대하여, 그리고 제2단계에서는 출발물질 알킬 1-벤질아크릴레이트(구조식 III)에 대하여 1.0당량 내지 10.0당량 범위에서 사용하며, 상기 팔라디움 촉매는 팔라디움 아세테이트, 팔라디움 클로라이드 및 팔라디움 테트라키스 트리페닐포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나를 제1단계에서는 출발물질 벤질할라이드에 대하여, 그리고 제2단계에서는 출발물질 알킬 1-벤질아크릴레이트(구조식 III)에 대하여 0.1몰% 내지 10몰% 범위에서 사용하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 제 3단계의 수소화 반응은 구조식 (IV)로 표시되는 출발물질에 대하여 팔라디움을 1 내지 10 중량% 사용하며, 메탄올, 에탄올 및 프로판올로 이루어진 군으로부터 선택한 알코올 용매를 이용하여, 1기압 내지 1.5기압의 압력과 상온에서 1 시간 내지 24시간 동안 실시하여서 되는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 비누화 반응은 염기와 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 수용성 알코올 용매 중에서 진행하며, 상기 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화리튬 및 수산화마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택한 하나를 구조식(V)로 표시되는 포화에스테르 화합물에 대하여 0.5당량 내지 3당량으로 사용하고, 상기 반응은 상온 내지 130℃에서 1시간 내지 24시간 동안 실시하여서 되는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 산처리 반응은 pH 1과 2사이에서 염산 또는 황산으로 처리한 후 상온에서 0.5시간 내지 5시간동안 교반하여서 되는 방법.
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