KR20050108682A - 라시디핀의 개선된 합성방법 - Google Patents

라시디핀의 개선된 합성방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 라시디핀의 개선된 합성방법에 관한 것으로, 특히 공정이 단순하고 반응조건이 용이하면서도 수율이 크게 향상되고 대량생산이 가능한 라시디핀의 합성방법에 관한 것이다. 본 발명에서는, 프탈알데하이드와 트리페닐포스포라닐리덴 아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 반응시켜 (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페논산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 제조하는 제 1 단계와; 상기 단계에서 얻은 (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페논산 1,1-디메틸에틸 에스테르와 에틸 3-아미노크로토네이트를 반응시켜 라시디핀을 제조하는 제 2 단계를 포함하는 라시디핀의 합성방법에 있어서, 상기 제 1 단계는 반응용매로 테트라하이드로퓨란을 사용하여 실온에서 반응을 진행하며 헥산으로 재결정하여 수득률 100~110%의 (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페논산 1,1-디메틸에틸 에스테르 조생성물을 얻은 후 그대로 상기 제 2 단계 반응을 진행시키는 것을 특징으로 하는 라시디핀의 개선된 합성방법이 제공된다.

Description

라시디핀의 개선된 합성방법 {AN IMPROVED SYNTHETIC METHOD OF LACIDIPINE}
본 발명은 라시디핀의 개선된 합성방법에 관한 것으로, 특히 공정이 단순하고 반응조건이 용이하면서도 수율이 크게 향상되고 대량생산이 가능한 라시디핀의 합성방법에 관한 것이다.
라시디핀(lacidipine, C26H33NO6)은 화학명 (E)-4-{2-[3-(1,1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐]페닐}-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산 디에틸 에스테르 ((E)-4-{2-[3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl]phenyl}-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid diethyl ester)로, 하기 화학식 1의 구조를 갖는 칼슘채널길항제(calcium channel antagonist)이다. 라시디핀은 세포 내에서 칼슘 이온의 막투과적 유입을 방지 내지 저하시킴으로써 세포내 이온 농도를 제한하며, 일반적으로 고혈압 및 기타 심혈관질환의 치료에 사용된다.
미국특허 US 4,801,599 및 국내공개특허 특1987-2073호에 라시디핀을 포함하는 헤테로사이클릭 유도체의 제조방법이 게시되어 있다. 본 문헌에서는 여러 가지 중간체를 이용하는 다양한 합성방법을 기술하고 있다. 그 중에서 비교적 효율이 높아 일반적으로 많이 이용되는 방법으로 다음과 같은 2단계 반응을 거치는 라시디핀의 합성법이 있다.
1단계
[반응식 1]
무수 디클로로메탄(100㎖) 중의 트리페닐포스포라닐리덴 아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르(54.7g) 용액을 0℃에서 15분 동안 무수 디클로로메탄 중의 프탈알데하이드(19.3g) 용액에 가한 후 용매를 증발시키고, 오일을 디에틸 에테르와 혼합한다. 고체 트리페닐포스핀 옥사이드를 여과하고, 에테르로 세척한 다음 여액을 증발건조시켜 황색오일(36g)을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼(석유 에테르/디에틸 에테르, 7:3)상에서 용출시키면, 화학식 2의 (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페논산 1,1-디메틸에틸 에스테르가 무색오일로서 얻어진다. TLC(석유 에테르/디에틸 에테르, 1:1) Rf=0.45
[화학식 2]
2단계
[반응식 2]
화학식 3의 에틸 3-아미노크로토네이트(24g)를 실온에서 상기 단계에서 얻은 아세트산 중의 (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페논산 1,1-디메틸에틸 에스테르(화학식 2) 용액에 가한다. 생성된 적색의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 물로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 짙은 색의 오일을 수득한 다음 실리카겔 컬럼(메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 9:1)상에서 용출시켜 백색 고체로 라시디핀을 수득하고(3.6g), 이를 에틸 아세테이트에서 재결정시킨다. 융점:173 내지 175℃, TLC(메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 9:1) Rf=0.4
[화학식 3]
상기와 같은 종래의 라시디핀 합성방법은, 각 단계마다 컬럼크로마토그래피를 이용한 복잡한 정제과정을 거쳐야 하고, 무수조건이나 0℃ 반응조건과 같이 합성조건이 까다롭고 용이하지 않아 대량생산이 어렵고 수율도 낮아 생산단가가 높다는 문제점이 있었다.
이에 본 발명자들은 기존 라시디핀 합성법에서의 까다로운 정제조건을 생략하거나 보다 용이한 방법으로 대체하여 전체적인 공정을 보다 쉽게 하면서도 오히려 수율을 향상시킬 수 있는 공정을 연구하게 되었으며 그 결과 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명에서는 종래의 까다로운 합성공정을 보다 단순하고 반응이 용이한 효율적인 공정으로 개선하여 라시디핀의 대량 생산이 가능하도록 하는 동시에 합성수율을 크게 향상시켜 생산원가를 절감할 수 있도록 하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에서는,
프탈알데하이드와 트리페닐포스포라닐리덴 아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 반응시켜 (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페논산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 제조하는 제 1 단계와; 상기 단계에서 얻은 (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페논산 1,1-디메틸에틸 에스테르와 에틸 3-아미노크로토네이트를 반응시켜 라시디핀을 제조하는 제 2 단계를 포함하는 라시디핀의 합성방법에 있어서,
상기 제 1 단계는 반응용매로 테트라하이드로퓨란을 사용하여 실온에서 반응을 진행하며 헥산으로 재결정하여 수득률 100~110%의 (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페논산 1,1-디메틸에틸 에스테르 조생성물을 얻은 후 그대로 상기 제 2 단계 반응을 진행시키는 것을 특징으로 하는 라시디핀의 개선된 합성방법이 제공된다.
본 발명에서 상기 제 2 단계는 (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페논산 1,1-디메틸에틸 에스테르와 에틸 3-아미노크로토네이트를 반응시켜 얻은 조생성물을 톨루엔과 헥산으로 재결정하는 간단한 방법으로 22~25%의 높은 수율로 라시디핀을 얻을 수 있다.
또한 본 발명에서 상기 제 2 단계는 (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페논산 1,1-디메틸에틸 에스테르와 에틸 3-아미노크로토네이트를 반응시켜 얻은 조생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 33~36%의 보다 높은 수율로 라시디핀을 얻을 수 있다.
이하, 본 발명의 합성방법을 단계별로 상세히 설명한다.
제 1 단계
실온에서 테트라하이드로퓨란에 용해된 프탈알데하이드에, 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 트리페닐포스포라닐리덴 아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (triphenylphosphoranylidene acetic acid 1,1-dimethylethyl ester)를 적가하고, 실온에서 교반하면서 반응시킨다. 반응이 완료된 후 감압농축하고 헥산을 가해 얼음수조에서 교반한 후 여과, 감압농축하여 하기 화학식 2의 (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페논산 1,1-디메틸에틸 에스테르 ((E)-3-(2-formylphenyl)-2-propenoic acid 1,1-dimethylethyl ester)를 수득률 100~110%의 혼합물 상태의 조생성물로 얻는다.
본 발명에서는 종래의 합성법과 달리 화학식 2의 화합물을 실리카겔 컬럼상에서 용출시키는 정제과정을 생략한다. 본 발명에서는 까다로운 컬럼 정제과정을 거치지 않고 수득률 100~110%의 조생성물을 이용하여 그대로 다음의 제2단계 반응을 진행시킴으로써 공정을 단순화하며, 이러한 정제과정을 생략함으로써 원료의 손실을 줄여 오히려 수득률을 향상시킨다. 또한, 본 발명에서는 프탈알데하이드와 트리페닐포스포라닐리덴 아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르의 반응에 까다로운 무수조건이 아닌 일반용매를 사용하고 실온에서 반응을 진행시키며 헥산으로 재결정하는 방법으로 공정을 보다 단순하고 용이하게 개선하여 대량생산이 가능하도록 한다.
제 2 단계
실온에서 상기 단계에서 얻은 화학식 2의 조생성물과 화학식 3의 에틸 3-아미노크로토네이트 (ethyl 3-aminocrotonate)를 초산에서 교반 반응시킨다. 반응이 완료된 후 유기층을 분리하여 탈수, 여과, 농축하여 조생성물을 얻고, 톨루엔과 헥산으로 재결정하여 화학식 1의 라시디핀을 얻는다. 또한, 본 단계에서는 재결정 대신 컬럼크로마토그래피(예를 들어, 석유에테르:에틸에테르=7:3)를 사용할 수도 있으며 이 경우 수율을 보다 높일 수 있다. 본 발명의 수율은 본 단계에서 재결정방법을 사용할 경우 일반적으로 22~25%이며, 재결정 대신 컬럼크로마토그래피를 사용할 경우 33~36% 정도로, 종래의 수율이 통상 4.1%인 것을 감안할 때 컬럼크로마토그래피를 사용하면 종래의 8~9배이며 보다 간편하게 재결정방법을 사용하는 경우에도 5~6배에 이르게 된다.
이하, 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 다음의 실시예에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술사상과 아래에 기재될 특허청구범위의 균등범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능한 것은 물론이다.
실시예 1
제 1 단계 : (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페논산 1,1-디메틸에틸 에스테르의 합성
실온에서 프탈알데히드 5.0g을 테트라하이드로퓨란 25㎖에 용해하고 트리페닐포스포라닐리덴 아세트산 에틸 에스테르 15.4g을 테트라하이드로퓨란 110㎖에 용해시켜 적가하고, 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후 감압농축하고, 헥산 185㎖를 가해 얼음수조에서 교반하고, 여과, 감압농축하여 혼합물 상태의 조생성물 (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페논산 1,1-디메틸에틸 에스테르 9.26g을 오일로서 얻었다.
수득량: 9.26g, 수율: 106.9%
1H NMR (500MHz, CDCl3), δ1.55 (s, 9H), 6.32 (d, J = 15.9Hz, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.88 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.42 (d, J = 15.9Hz, 1H), 10.33 (s, 1H)
제 2 단계 : 라시디핀의 합성
실온에서 1단계 조생성물 9.26g과 에틸 3-아미노크로토네이트 10.66g, 초산 90㎖를 5시간 교반하였다. 반응이 완료된 후 에틸아세테이트 200㎖를 투입하고 물로 2회 세척하였다. 분리된 유기층에 물 100㎖를 넣고 2N-NaOH로 pH 7.2까지 맞춘 후에 NaHCO3수용액으로 pH 8.5로 맞추었다. 분리된 유기층을 소금물로 세척하고 무수황산마그네슘으로 탈수한 후 여과, 농축하였다. 얻어진 조생성물 16.07g에 톨루엔 61㎖를 가하고 가열환류한 후 실온까지 냉각하고, 헥산48㎖를 가한 후 동온도에서 1시간 교반한 다음 여과하고, 톨루엔과 헥산의 혼합용액으로 세척하고 진공건조하여 3.33g의 라시디핀을 얻었다. 1차여액을 재농축한 후에 1차 재결정과 같은 방식으로 2차 재결정하여 0.61g을 얻었다.
수득량 : 3.94g,
제1단계 및 제2단계의 전체수율 : 23.2%,
녹는점: 175~176℃
1H NMR (500MHz, CDCl3), δ1.14 (t, J = 7.3Hz, 6H), 1.54 (s, 9H), 2.33 (s, 6H),3.95 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.25 (d, J = 15.9Hz, 1H), 7.29 (m, 4H), 8.42 (d, J = 15.9Hz, 1H)
실시예 2
제 2 단계에서 재결정 대신 컬럼크로마토그래피(석유에테르:에틸에테르=7:3)로 정제하고 헥산으로 세척하여 라시디핀을 얻는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하였다. 제1단계 및 제2단계의 전체수율 : 34.0%
상기 실시예 등을 통해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따르면 종래 합성법의 까다로운 단계별 정제조건(컬럼크로마토그래피) 및 반응조건을 보다 용이한 공정으로 개선하면서도 종래 합성법의 5 내지 9배에 이르는 훨씬 높은 수율로 라시디핀을 얻을 수 있으며, 특히 대량생산이 가능하여 생산단가를 약 1/10로 낮출 수 있다.

Claims (3)

  1. 프탈알데하이드와 트리페닐포스포라닐리덴 아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 반응시켜 (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페논산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 제조하는 제 1 단계와; 상기 단계에서 얻은 (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페논산 1,1-디메틸에틸 에스테르와 에틸 3-아미노크로토네이트를 반응시켜 라시디핀을 제조하는 제 2 단계를 포함하는 라시디핀의 합성방법에 있어서,
    상기 제 1 단계는 반응용매로 테트라하이드로퓨란을 사용하여 실온에서 반응을 진행하며 헥산으로 재결정하여 수득률 100~110%의 (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페논산 1,1-디메틸에틸 에스테르 조생성물을 얻은 후 그대로 상기 제 2 단계 반응을 진행시키는 것을 특징으로 하는 라시디핀의 개선된 합성방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 제 2 단계는 (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페논산 1,1-디메틸에틸 에스테르와 에틸 3-아미노크로토네이트를 반응시켜 얻은 조생성물을 톨루엔과 헥산으로 재결정하여 22~25%의 수율로 라시디핀을 얻는 것을 특징으로 하는 개선된 합성방법.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 제 2 단계는 (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페논산 1,1-디메틸에틸 에스테르와 에틸 3-아미노크로토네이트를 반응시켜 얻은 조생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 33~36%의 수율로 라시디핀을 얻는 것을 특징으로 하는 개선된 합성방법.
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