DK169130B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af oxetanoner - Google Patents

Description

i DK 169130 B1

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af oxetanoner med den almene formel I

Y 0 Cu /Ο Ι H I \

Z-NH-GH-C-0-CH-CH2-fS)(SN C=0 I

5 (S) (S) c6 hvor C-j^ er undecyl, Cg er n-hexyl, Y er isobutyl, og Z er formyl eller Y er carbamoylmethyl og Z er acetyl.

10 De forbindelser med formel I, hvor Y er isobutyl og Z er formyl udmærker sig ved værdifulde farmakologiske egenskaber. De hæmmer i særlig grad pancreaslipase og kan i overensstemmelse hermed anvendes til bekæmpelse eller forebyggelse af sygdomme, især obestitas, hyper-lipæmi, atherosclerose og arteriosclerose.

15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en oxetanon med den almene formel I", nh2o CU /0^ Y-CH-C-0-CH-CH2-<(S)(S) 0=0 I"

(S) (S) xX

20 c6 hvor , Y og Cg har den ovennævnte betydning, behandles med et alkanoyleringsmiddel, der indfører gruppen Z.

Det ejendommelige ved den ovenfor anførte fremgangsmåde er, at det er 25 overraskende, at aminogruppen indeholdt i forbindelser med formlen I ovenfor, kan alkanoyleres ved tilstedeværelsen af den meget reaktive del af disse forbindelser. Baggrunden herfor er, at oxelactoner (eller ^-lactoner), som forbindelser med formlen I, er meget ustabile i basiske og neutrale omgivelser. Imidlertid er oxetanoner, især dem 30 der har en basisk gruppe (jfr. aminogruppen i oxetanoneme) ustabile selv i sure omgivelser, og man ville derfor forvente, at der ville dannes complexe cycliske forbindelser ved intramolekylær aminering af DK 169130 B1 2 aminolactonerne I. Disse uønskede reaktioner ville således forventes selv under sure reaktionsforhold.

Alkanoyleringen kan udføres i nærværelse af et syrearihydrid, fx et blandet syrearihydrid såsom myresyreeddikesyreanhydrid, i et opløs-5 ningsmiddel, fx en ether såsom THF, fortrinsvis ved stuetemperatur.

Udgangsoxetanonerne med den almene formel I" kan fremstilles ved at fraspalte aminobeskyttelsesgruppen 0 i en oxetanon med den almene formel I"' Y 0 cu /0v I II \LL / \ 10 W-NH-CH-C-0-CH-CH2<(S)(S) C=0 I"'

(S) (S) Y

C6 hvor Cj_j_, Y og Cg har den ovennævnte betydning.

Som eksempel på en aminobeskyttelsesgruppe W kan nævnes benzyloxycar-15 bonyl og p-nitrobenzyloxycarbonyl. Fraspaltningen af W kan udføres ved hydrogenering i et opløsningsmiddel, fx en ether såsom THF, i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator såsom palladium på kul, fortrinsvis ved stuetemperatur. En i I"' forekommende undecadienyl-gruppe C]_j_ i I"' hydrogeneres ved den hydrogeno ly tiske fraspal tning 20 af ¥ til undecylgruppen.

Oxetanonerne med den almene formel I"' kan fremstilles ved esterifi-cering af en alkohol med den almene formel III' OH /0v 1 .X \ C11-CH-CH2-i(S)(S) C=0 III' 25 (S) \7 c6 hvor substituenteme har den ovennævnte betydning, med et syrean-hydrid, som er vundet ved omsætning a en syre med den almene formel I" DK 169130 B1 3 NH20 CU /0^ Y-CH-C-0-CH-CH2-<(S) (g) c=0 I"

(S) (S) Y

C6 5 hvor substituenterne har den ovennævnte betydning, med dicyclohexyl-carboiimid eller N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid. Fremstillingen af dette syreanhydrid kan udføres under afkøling, fx til 2-3°C, i et opløsningsmiddel såsom methylenchlorid 10 og den derpå følgende esterificering i et opløsningsmiddel såsom dimethylformamid.

Alkoholerne med den almene formel 111' kan fremstilles ud fra aldehyderne med formlen Cj^-CHO via estrene med formlen XV, via etherne med formlerne XIII og VII og via forbindelserne med formlerne VIII, 15 VI, V og IV.

Til omdannelse af et aldehyd med formlen Cj^-CHO eller med formlen VII til de tilsvarende estre med formlen XV henholdsvis formlen VIII kan anvendes (R)-a-(hydroxydiphenylmethyl)benzylacetat i stedet for en sulfinylester med formlen XII. I dette tilfælde fås intermediært, 20 i stedet for sulfoxiderne med formlen XIV eller X, de (R)-2-hydroxy-1,2,2-triphenylethylestere, som svarer til alkylesterne med formlen XV eller VIII.

ο-l y'°\

Cl~Ah-CH2-<^S) (s) £=0 IV

25 (S)

0-L OH C00H

I I I

c11-ch-ch2-ch-ch-c6 V

30 0-L OH C00R

I I I

c11-ch-gh2-ch-ch-c6 vi DK 169130 B1 4

0-L

cu-ch-ch2-cho VI1 (S)

0-L OH

5 C11-CH-CH2-CH-CH2-C00R VIII

(S)

0-L OH COOR JO

111/

Cl1"CH-CH2"CH-CH-S^ x

(s) N

10 CV

S-CHo-COOR XI1 /

T

0-L

Cu-CH-CH2-C00R XI11 15

OH COOR O

I 1 / Y7V

C]_j_-CH-CH-S^ XIV

(S) T

OH

20 ci;l-ch-ch2-coor XV

(S)

Hvor Cg og Cn har den ovennævnte betydning, og L er'en letspaltelig ethergruppe såsom tetrahydro-2H-pyran-2-yl, 1-ethoxyethyl eller tert.-butyldimethylsilyl, T er p-tolyl^ og R er ligekædet eller 25 forgrenet C^^-alkyl såsom methyl, ethyl eller tert.butyl.

DK 169130 Bl 5

EKSEMPLER

A. Fremstilling af en oxetanon med den almene formel I

9 mg (S)-Leucin-1-[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl]dodecyl-ester opløses i 0,3 ml THF, og der tilsættes 1,6/:1 myresyreeddike-5 syreanhydrid. Reaktionen afsluttes efter kort tid. Der sættes 3 ml diethylether til, og der vaskes med en 2% natriumhydrogencarbonat-opløsning. Derefter tørres der over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Remanensen chromatograferes på silicagel. Der fås N-for-myl- (S)-leucin-(S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]dode-10 cylester, = -31,9° (c = 0,345; CHCI3).

B. Fremstilling af en oxetanon med den almene formel I" 12 mg N-[(benzyloxy)carbanoyl]-L-leucin-(S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]dodecylester opløses i 0,5 ml THF og hydrogeneres i nærværelse af 5 mg 100%'s Pd/C ved stuetemperatur. Efter endt 15 reaktion frafiltreres og inddampes katalysatoren. Produktet (S)-leucin-l-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxtanyl)]methyl]dodecylester indsættes direkte i formyleringsreaktionen A.

C. Fremstilling af en oxetanon med den almene formel I"' 45 mg N-[(benzyloxy)carbonyl]-L-leucin opløses under fugtighedsude-20 lukkelse i 0,5 ml methylenchlorid og afkøles til 2-3°C. Der sættes 17 mg dicyclohexylcarboiimid til, og der omrøres i 15 minutter. De hvide krystaller filtreres fra og filtratet inddampes. Remanensen opløses i 0,5 ml Ν,Ν-dimethylformanid, og opløsningen sættes til 27 mg (3S,4S)- 3-hexyl-4-[(S)-2-hydroxytridecyl]-2-oxetanon og 1 mg 4-dimethylamino-25 pyridin i 0,5 ml DMF. Derefter fortyndes der med vand og ekstraheres med diethylether. De forenede organiske faser tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Efter chromatografi på silicagel fås N-[(benzyloxy)carbanyl]-L-leucin-(S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxe-tanyl] me thyl] dodecyles teren som farveløse krystaller med smeltepunkt 30 fra 43-46°C.

DK 169130 B1 6 D. Fremstilling af en alkohol med formlen III' 1,23 g (3S ,4S) -4- [ (S) -2- (tert.butyldimethylsiloxy)tridecyl] -3-hexyl- 3-oxetanon opløses i 6 ml methanol og under tilsætning af 1,05 g DOWEX 50W-X8 (sur kationbytter på basis af den fra sulfosyrerester 5 vundne polymere divinylbenzen) opvarmes til ti lb age svaling. Ionbytteren filtreres fra og filtratet inddampes. Remanensen chromato-graferes på silicagel. Efter omkrystallisering fra hexan fås (3S.4S)- 3-hexyl-4-[(S)-2-hydroxytridecyl]-2-oxetanon med smeltepunkt fra 63-64°C.

10 E. Fremstilling af en ether med formlen IV (i (S)-form) (3S ,4S) -4- [ (S) - 2- (tert. butyldime thyls iloxy) tridecyl] -3-hexyl-2-oxeta-non, indeholdende ca. 20% (cis)-4-[2-tert.butyldimethylsiloxy)tri-decyl]-3-hexyl-2-oxetanon, fås fra en diastereomerblanding, hvilken blanding hovedsagelig indeholder (2S,3S,5S)-5-(tert.butyldime thylsil-15 oxy)-2-hexyl-3-hydroxyhexadecansyre.

F. Fremstilling af syren med formlen V (i (S)-form) 430 mg diastereomerblading, som fortrinsvis består af (2S,3S,5S)-5-(tert. butyldime thyls iloxy) - 2 -hexyl - 3 -hydroxyhexadecansyremethylester, tages op i 8,6 ml 2N methanolisk kaliumhydroxidopløsning og omrøres 20 til reaktionen er slut. Reaktionsblandingen hældes på vand og gøres sur ved tilsætning af 2N saltsyre. Efter flere ekstraktioner med diethylether tørres de forenede ekstrakter, filtreres og inddampes. Remanensen chromatograferes på silicagel. Den således vundne carbon-syre videreforarbejdes direkte.

25 G. Fremstilling af en ester med formlen VI (i (S)-form)

En diastereomerblanding, som fortrinsvis indeholder (2S,3S,5S)-5-(tert. butyldime thyls iloxy) - 2 -hexyl - 3 -hydroxyhexadecansyremethyles ter, fås som en farveløs olie, IR-spektrum (Nujol): i/max = 1719, 1361, 1254, 1076, 836, 774 cm"^, ud fra en diastereomerblanding, som for-30 trinsvis består af (3S,5S)-5-tert.butyldimethylsiloxy)-3-hydroxyhexa-decansyremethylester.

DK 169130 B1 7 H. Fremstilling af estre med formlerne VIII og XV (i (S)-form) H. a) 14,5 g diastereomerblanding, hvis hovedkomponenter er (3S,5S)-5-(tert .butyldimethylsiloxy) -3-hydroxyhexadecansyre- (R) -2-hydroxy- I, 2,3-triphenylethylester, suspenderes i 145 ml methanol. Der sættes 5 21,5 ml IN methanolisk natriummethylatopløsning til, og der omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningen hældes på 700 ml mættet ammo-niumchloridopløsning. Den ekstraheres én gang med 200 ml og derefter to gange med 100 ml diethylether. De forenede ekstrakter tørres, filtreres og inddampes. Remanensen tages op i 100 ml n-hexan og 10 omrøres i isbad. De hvide krystaller suges fra og filtratet inddampes. Remanensen chromatograferes på silicagel. Der fås en diastereomerblanding som en olie, hvilken blanding fortrinsvis består af (3S, 5S) - 5- (tert .butyldimethylsilxy) -3-hydroxyhexadecansyremethyl-ester, IR-spektrum (Nujol): i/max = 3464, 1739, 1255, 1171, 1087, 836, 15 775 cm’1.

H. b) Analogt hermed fås: (S)-3-hydroxytetradecansyremethylesteren, som indeholder ca. 15% af (R)-enantiomeren, smeltepunkt fra 36-38°C, ud fra (S) -3 -hydroxytetradecansyre- (R) -2 -hydroxy-1,2,2- triphenyl-20 ethylester, som indeholder ca. 15% af (R)-enantiomeren.

I. Fremstilling af esterforprodukter til estrene VIII og XV

I.a) 9,75 g (R)-a-(hydroxiddiphenylmethyl)benzylacetat afkøles til -76°C i 100 ml THF under argon. Derefter tildryppes en opløsning af 2 molækvivalenter lithiumdiisopropylamid. Der opvarmes-til 0°C og 25 omrøres i 10 minutter. Derefter afkøles der på ny til -76°C, tildryppes 0,05 g (S)-3-(tert.butyldimethylsiloxy)tetradecanal i 20 ml THF og omrøres i en time. Til hydrolyse blandes ved -76°C til -70°C med 25 ml mættet amminiumchloridopløsning, og der opvarmes til stuetemperatur. Den vandige fase skilles fra. Efter vaskning med vand 30 tørres den organiske fase, filtreres og inddampes. Remanensen tages op i diethylether og omrøres. Uopløseligt materiale fjernes ved filtrering. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen omkrystalliseres flere gange af acetonitril. Der fås en diastereiner-

Claims (2)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af oxetanoner med den almene formel I Y 0 Cu /0\ i ii i X \

25 Z-NH-CH-C-0-CH-CH2<(S)(S) l:=o · i (S) (S) DK 169130 B1 hvor er undecyl, Cg er n-hexyl, Y er isobutyl og Z er formyl eller Y er carbamoylmethyl og Z er acetyl, kendetegnet ved, at en oxetanon med den almene formel I" NHoO Ci i I 2II I11 / X

5 Y-CH-C-0-CH-CH2^(S)(s) c=0 I" (S) (S) XjX hvor Cj_j_, Y og Cg har den ovenfor anførte betydning, behandles med et alkanoyleringsmiddel, som indfører gruppen Z.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles N-formyl-L-leucin-(S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]dodecylester.