BG62331B1 - Бензопиран и съответстващи му левкотриен в4 антагонисти - Google Patents
Бензопиран и съответстващи му левкотриен в4 антагонисти Download PDFInfo
- Publication number
- BG62331B1 BG62331B1 BG98867A BG9886794A BG62331B1 BG 62331 B1 BG62331 B1 BG 62331B1 BG 98867 A BG98867 A BG 98867A BG 9886794 A BG9886794 A BG 9886794A BG 62331 B1 BG62331 B1 BG 62331B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- phenyl
- compound
- carboxy
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 4
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 117
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 27
- -1 4- (4fluorophenyl) benzyl Chemical group 0.000 claims description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical group OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N Resorcinol Natural products OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- HEXHNHXPYRKELL-UHFFFAOYSA-N (3-benzyl-4-oxochromen-7-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C=1C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2CC1=CC=CC=C1 HEXHNHXPYRKELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- XFFVVLOTSIDBKP-UHFFFAOYSA-N (4-oxochromen-7-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound O1C=CC(=O)C=2C1=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=2 XFFVVLOTSIDBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPYURIOZEQTMFD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzyl-4-hydroxy-2h-chromen-7-yl)-4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=C(C(O)=C(CC=2C=CC=CC=2)CO2)C2=C1 CPYURIOZEQTMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUWPOJDUVLSBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 GUWPOJDUVLSBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZUXUOZSSYKAMX-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1I PZUXUOZSSYKAMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFJYQLLNETVOKQ-UHFFFAOYSA-N 3-benzylchromen-4-one Chemical compound C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1CC1=CC=CC=C1 BFJYQLLNETVOKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLTINILDBWVAMM-UHFFFAOYSA-N 3-benzylidene-2-[2-(4,4-dimethyl-5H-1,3-oxazol-2-yl)phenyl]-5-fluorochromen-4-one Chemical compound CC1(C)COC(C=2C(=CC=CC=2)C2C(C(=O)C3=C(F)C=CC=C3O2)=CC=2C=CC=CC=2)=N1 YLTINILDBWVAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COHHFRODNLLOGM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound ClCC(O)C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 COHHFRODNLLOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOFIAZGYBIBEGI-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylphenol Chemical class OC1=CC=CC(S)=C1 DOFIAZGYBIBEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCl IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEDNJUCDBPHOSN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-benzyl-4-hydroxy-2h-chromen-7-yl)-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C=C3OCC(CC=4C=CC=CC=4)=C(O)C3=CC=2)=C1 NEDNJUCDBPHOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVJCRTSTRGRJJT-UHFFFAOYSA-N 7-Hydroxy-4-chromone Chemical compound O1C=CC(=O)C=2C1=CC(O)=CC=2 WVJCRTSTRGRJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100046991 Mus musculus Trim46 gene Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- ANQVHGXAEIXXNL-UHFFFAOYSA-N Sc1ccc(cc1)C(=O)CCCl Chemical compound Sc1ccc(cc1)C(=O)CCCl ANQVHGXAEIXXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005234 alkyl aluminium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000034526 bruise Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GVRWIAHBVAYKIZ-UHFFFAOYSA-N dec-3-ene Chemical compound CCCCCCC=CCC GVRWIAHBVAYKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HMXMQZWDPYFZAC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-benzyl-4-hydroxy-2h-chromen-7-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C3OCC(CC=4C=CC=CC=4)=C(O)C3=CC=2)=C1 HMXMQZWDPYFZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAAPXLZYVIRNGD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-benzyl-4-oxochromen-7-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C3C(C(C(CC=4C=CC=CC=4)=CO3)=O)=CC=2)=C1 VAAPXLZYVIRNGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до бензопиран и до съответстващи му левкотриен В4 антагонисти с кондензирано бензеново ядро и до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, както и до метод на прилагането им като левкотриен В4 антагонисти.
Предшестващо ниво на техниката
Съединенията съгласно изобретението потискат действието на левкотриен В4, поради което са приложими при лечението на предизвиквани от левкотриен В4 заболявания, като възпалителни процеси, включващи ревматоиден артрит, остеоартрит, чревни възпалителни заболявания, псориазис и други кожни заболявания като екзема, еритема, кожен сърбеж и акне, рани от удар и други реперфузни рани, отхвърляне на трансплантати, автоимунни заболявания, астма и други състояния, при които се появяват маркирани неутрофилни инфилтрати.
Левкотриен В4 антагонистите са описани в ЕР 276 064 и 292 977, отнасящи се до дифенилетери, бензофенони и други съединения, съдържащи две фенилни групи, и до съответните 7-(3-алкокси-4-алканоил-фенокси) алкокси бензопиранови производни.
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението е установено, че следните съединения с формула
имат левкотриен В4 антагонистични свойства, в която формула А е О, СН2, S, NH или N (С]-С6 алкил), η е 0, 1 или 2, R1 е заместител на позиция b или с с формула
R2, R8, R9 и R10 представляват водород или всеки поотделно представлява един или всеки два от следните радикали: флуорен, хлорен, С[-С6 алкил, С1-Сб алкокси, С]-С4 перфлуоралкил, Cj-C4 перфлуоралкокси, С]С6 алкилтио, С[-С6 алкилсулфинил, С(-С6 алкилсулфонил, R3 е - (CH2)qCHR“R12, -(СН ) R12, -(CHJ CHRnR12, -(СН.) R12, където р е 0, 1 или 2, a q - 0, 1, 2 или 3, R4 е карбоксилна или тетразолилна група или R13SO2NHCO, R11 - водород, С[-С6 алкил, или R’-заместен фенил, където R8 е според дефинираното по-горе, R12 и R13 са водород или всеки от тях е Cj-C6 алкил или С3-С8 циклоалкил, или фенил, тиенил, пиридил, фурил, нафтил, хинолил, изохинолил, пиримидинил или пиразинил, като всеки от тях незадължително може да е заместен с фенил, R9 или R’-заместен фенил, където R9 е според дефинираното по-горе, и солите и естерите на тези съединения с формула I, които съдържат карбоксилна група, като естерите съдържат естерни групи, избрани от групата, състояща се от С1-С6 алкил, фенил (Cj-C6) алкил, С3-С7 циклоалкил и фенил и бензил, заместени с флуоро, хлоро, С-С. алкил или С ,-CL алкокси.
Предпочитани съединения от изобретението са тези съединения с формула I, при които А е кислород, съединенията, при които и е 1, съединенията, при които R1 е заместител на позиция с, съединенията, при които R2 е водород или монофлуоро, и тези, при които R3 е бензил, 4-флуоробензил, 4-фенилбензил, 4-(4-флуорофенил) бензил, фенетил или фенокси, за предпочитане бензил или 4-фенилбензил.
По-характерни съединения с формула I са тези, при които А е кислород, η е 1, R1 е заместител на позиция с и представлява 2карбоксифенил, 3-карбоксифенил, 2-карбокси3-флуорофенил, 2-карбокси-4-флуорофенил, 2карбокси-5-флуорофенил, 2-карбокси-6-флуорофенил, 2-карбокси-5-трифлуорометилфенил, 2тетразолил-5-флуорофенил, 2-карбокси-5-хлорофенил или 2-карбокси-5-метоксифенил, R3 в която R2, R3, А и η са в съответствие с дефинираното по отношение на формула I и
CF3SO3 групата е на позиция в или с, със съединение с формула е бензил, 4-флуоробензил, 4-фенилбензил, 4(4-флуорофенил)бензил, фенетил или фенокси.
Характерни са и тези съединения, при които А е кислород, η е 1, R2 е водород, R3 е бензил, 4-флуоробензил, 4-фенилбензил, 4-(4флуорофенил) бензил, фенетил или фенокси, a R1 е заместител на позиция с и представлява 2-карбоксифенил, 3-карбоксифенил, 2-карбокси-3-флуорофенил, 2-карбокси-4-флуорофенил, 2-карбокси-5-флуорофенил, 2-карбокси-6-флуорофенил, 2-карбокси-5-трифлуорометилфенил, 2-тетразолил-5-флуорофенил, 2карбокси-5-хлорофенил или 2-карбокси-5метоксифенил, както и тези характерни съединения, при които R3 и съседната му хидроксилна група са в трансконфигурация.
Изобретението се отнася и до фармацевтични състави за лечение на причинени от левкотриен В4 заболявания, които съдържат съединение с формула I в количества, ефективни за лечението на причинени от левкотриен В4 заболявания, и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението включва освен това и използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 за потискане на рецепторното свързване на левкотриен В4.
Изобретението включва също и метод за получаване на междинно съединение с фор-
в която А, п, R2 и R3 са в съответствие с дефинираното по отношение на формула I, а R1 е заместител на позиция b или с с формула
в която X е хлорна, бромна или йодна група, a R10 е според дефинираното по-горе, получен in situ чрез взаимодействие на съединение с формула
в която R10 е съгласно дефинираното погоре, с n-бутиллитий и след това с ZnX2, където X е съгласно дефинираното по-горе.
Терминът “С]-С6 алкил” навсякъде, където е използван в изобретението, например в дефинициите за R‘-R14, означава наситен, едновалентен, с права или разклонена верига алифатен въглеводороден радикал, имащ 1 до 6 въглеродни атома, например метил, етил, пропил, t-бутил, хексил и др. Аналогично, CjС6 алкил и С3-С8 циклоалкил означават циклоалкилни групи, имащи съответно от 3 до 7 или 8 въглеродни атома, например циклопропил, циклохексил, циклооктил и др.
Когато в съединение с формула I А е кислород и η е 1, съединението може да се характеризира като 3,4-дихидробензопиран или като хроман.
в която R10 е в съответствие с дефинираното по отношение на формула I чрез взаимодействие на съединение с формула
Съединенията от изобретението имат два асиметрични въглеродни атома, означени със звездички в следващата формула
Стереоизомерите могат да бъдат означени със символите R и S в съответствие със стандартната номенклатура. Когато тук е използвано означението S,R или R,S, се има предвид свободно от енантиомери съединение, докато S*,R* и R*,S* означава рацемична смес. Изобретението включва рацемични смеси и оптични изомери с формула I.
Съгласно характерния метод на изобретението междинните съединения с формула II, в която R1 е заместител от формула III, се получават чрез взаимодействие на съединение с формула IV със съединение с формула V. Това взаимодействие протича основно в среда на разтворител, като етерен разтворител, например тетрахидрофуран, диетилов етер, етиленгликол диметилетер, 1,4-диоксан, за предпочитане е тетрахидрофуран. Реакцията се извършва в присъствието на ефективно количество катализатор, обикновено паладиев катализатор, като това може да бъде всеки паладиев източник, който в условията на реакцията осигурява паладий (Pd°), например паладиев тетракистрифенилфосфин. Обикновено реакцията се провежда при температурата на дестилация на използвания разтворител, за предпочитане при 78°С. Времето за протичането й обикновено е от около 1 до 24 h, например около 3 h.
Съединенията с формула V се получават in situ при взаимодействие на съединение с формула VI с n-бутиллитий или с вторичен бутиллитий в среда на хексани при ниски температури - от около -78°С, и след това с ZnX2, където X е йодна, бромна или хлорна група, обикновено при около 0 до 78°С за около 1 до 4 h.
Кетоните с формула II, в която A, R4, R2 и R3 са съгласно дефиницията за формула I, могат да се редуцират до съответните хидроксилни съединения с формула I чрез взаимодействие с натриев борохидрид. Обикновено редукцията се извършва в среда на разтворител.
Подходящи разтворители са нисшите алкохоли с 1 до 6 въглеродни атома, смеси на нисши алкохоли с органични разтворители от рода на тетрахидрофурана или хексана и смеси на разтворими във вода нисши алкохоли или други водоразтворими органични разтворители с вода. Предпочитаният разтворител е нисш алкохол, например метанол или етанол. Реакционната температура е главно в границите от около -78°С до около 100°С, обикновено от около 0°С до около 25°С.
Отделната степен на редукция води до получаване на стехиометрична смес от съединения с формула I със следните структури
Тези cis и trans изомери могат да се разделят чрез обикновена колонна хроматография.
Разделянето на енантиомерната смес, получена след разделянето на cis и trans изомерите, може да се извърши по известните в тази област методи. По един от методите съединението с формула I, в която R1 съдържа карбоксилна група (СООН), се подлага на взаимодействие с конфигурационна основа, например метилбензиламин, в полярен разтворител, например етер, до образуването на диастереомерни соли, които се разделят и впоследствие превръщат в оптически чисти киселини чрез обработка с киселина, например воден или метанолен разтвор на хлороводород. При друг метод съединението с формула I, в която R1 съдържа естерна група, взаимодейства с оптически активна киселина, например R-манделикова киселина или с N-t-бутоксикарбонил-О-триптофан до образуването на диастереомерни естери, които се разделят, например чрез хроматография, на оптически чисти естери. Отстраняването на разтворените естерни групи и хидролизата на карбоксилните естерни групи от R1 обикновено се провежда с водни основи като хидроокисите на алкалните метали, например натриев хидроксид, при температура в интервала от около стайна температура до температурата на дестилация или температурата на кипене на използвания разтворител или на сместа от разтворители.
Реакцията може да се извърши в присъствието на съразтворители от вида на метанола, етанола или тетрахидрофурана.
Съединенията с формула I, в която R4 представлява оксазолил, се превръщат в съответстващите им съединения с формула I, в която R4 е карбоксил, чрез взаимодействие първо с метилйодид в незадължително присъствие на диметилсулфоксид и след това с основа, например с воден разтвор на натриев хидроксид.
Съединенията с формула IV, в която R3 е (CH2)qCHRnR12, -(CH2)qR12, могат да се получат съгласно реакционна схема I от съединение с формула VIII, в която А, η и R2 са в съответствие с дефинираното във формула I.
Съединението с формула VIII се подлага на взаимодействие с трифлуорометансулфонов анхидрид, наречен също “трифик анхидрид”, в среда на подходящ разтворител, например метиленхлорид, в присъствие на триетиламин до образуването на съединение с фор5 мула IX.
Когато е дефинирана като (CH2)qCHR“R12, -(CH2)qR12, групата R3 може да се въведе в съединението с формула IX по двустепенен метод, състоящ се във взаимодейс10 твие на алдехид с формула RnR12CH(CH2)q ^НО или R12(CH2)q (СНО до получаване на съединение с формула съответно ХА или ХВ и в следващо хидрогениране. Реакцията с алдехида се провежда в присъствие на пиролидо15 нов катализатор или на солнокисел катализатор в среда на оцетна киселина. Хидрогенирането се извършва по подходящ начин с водород в присъствие на паладий.
СХЕМА I
=CH(CH2)q.1CHRllR12 . ,.хй = CH(CH2>q.lR12 ...хв
IX
IV
Съединенията с формула VIII са основно търговски продукти. Ако не са такива, те се получават по предшестващите методи. Например съединенията с формула VIII, в която А е кислород, а и е 1, могат да се получат от К2-заместен 2',4'-ди-хидрокси-3-хлоропропиофенон (означаван по-долу като съединение 1) чрез циклизиране с натриев хидроксид. Съединението 1 може да се получи от Р2-заместен резорцинол и 3-хлоропропионова киселина в присъствие на киселина, за предпочитане трифлуорометансулфонова киселина. Съединенията с формула VIII, в която А е сяра, а η е 1, могат да се получат аналогично от К2-заместен 2',4'сулфхидрил-3-хлоропропиофенон, който може да се получи от И2-заместен 3-хидрокситиофенол.
Съединенията с формула VIII, в която η е 2, а А е О или S, могат да се получат аналогично при взаимодействие съответно на R2заместен резорцинол или 3-хидрокситиофенол с 4-хлоробутанова киселина и циклизиране с натриев хидроксид. Групата R3, когато е дефинирана като -0(CH2)qCHRllR12 или -O(CH2)qR12, може да се въведе в съединението с формула VIII по метода, показан на схема II.
Схема II
Съединенията с формула XI могат да се получат от съединенията с формула II, в която R3 е водород, чрез смесване с 20% разтвор на калиев хидроксид и добавяне на фенилдиацетокси йодид.
Когато съединенията с формула XI при съединят -Br(CH2)pCHRHR12 или -Br(CH2)pR12 образуват съединенията с формула XII, които чрез хидролиза с киселина, например солна киселина, се превръщат в съединения с формула XIII. Съединенията с формула XIII при 20 редукция образуват съединения с формула I. Редукцията се провежда по общоприетия на ши с натриев борохидрид в среда на алкохо1ен разтворител при стайна температура.
Съединенията с формула IV могат да се превърнат в съединения с формула I, когато R1 е дефиниран съгласно формула I и R4 е карбоксилна група в съответствие с реакцията от схема III.
Съединенията с формула XIV се получават при взаимодействие на съединенията с формула IV с (CH3)3SnSn (СН3)3 и с паладиев катализатор, като паладиев тетракистрифенилфосфин (Pd(PPh3)4) или паладиев бисбензонитрилхлорид, в присъствие на фосфорен лиганд, като трифенилфосфин, в количество около 0,1 до около 5 моларни еквивалента на мол от използвания субстрат. Съединението с формула XIV се превръща в съединение с формула V при взаимодействието му със съединение със защитена естерна група с формула й'40.С R10 в която R10 е в съответствие с дефинираното във формула I, R[4 е Cj-C6 алкил, фенил или бензил и Z е йод, бром или CF3SO3. Реакцията на присъединяване протича в присъствие на паладиев катализатор, като паладиев тетракистрифенилфосфин или паладиев бистрифенилфосфинхлорид.
Кетонните естери с формула XV първо се редуцират до съответстващите им хидроксилни съединения с формула XVI (непоказана) и след това се хидролизират до съответните киселини с формула I. Редукцията протича с натриев борохидрид съгласно описаното по отношение на редукцията на кетоните с формула II. Хидролизата до киселина може да се извърши с воден разтвор на основа, като хидроксид на алкален метал, например натриев хидроксид, в незадължително присъствие на съразтворител, като метанол или етанол, при температура в интервала от около стайна температура до температурата на дестилация или на кипене на използвания разтворител.
Съединенията с формула I, в която R1 е
в която R10 и R13 са според дефинираното по-горе по отношение на формула I, могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула I, в която R1 е
със сулфонамид с формула R13SO2NH2 в присъствие на сдвояващо съединение, като 1,3дициклохексилкарбодиимид или 1-[3-(диметиламино) пропил]-3-етилкарбодиимид и в присъствие на органична основа като пиридин, диметиламиноиридин, триетиламин, диизопропилетиламино- или диазобицикло [5,4,0] дец-7ен. Реакцията се провежда в среда на разтворител, като тетрахидрофуран, диетилов етер, толуен и хлорбензен, при температура в интервала от стайна температура до около температурата на кипене на използвания в реакцията разтворител.
Съединенията с формула I, в която R4 е тетразолил, могат да се получат от съответните им естерни съединения с формула I, в която R4 е карбоксил С^С4 алкилестерна група (-СО2(С(-С4)алкил). Естерното съединение реагира първо с t-бутилдиметилсилилхлорид в присъствие на органична основа, като триетил амин, пиридин или за предпочитане имидазол, в присъствие на полярен непротонен разтворител, за предпочитане диметилформамид, за да се защити хидроксилната група, което е позната практика. Защитеното естерно съединение реагира с амоняк и три(С]-С6)алкилалуминий в среда на ксилол, за да се замести карбоксилната естерна група с цианова. Циановата група се подлага на взаимодействие с триметилстанилазид в среда на толуен при 110°С. Превръщането в тетразолил и отстраняването на защитната силилова група се постига чрез взаимодействие с тетрабутиламониев флуорид в среда на тетрахидрофуран до получаването на съединение с формула I, в която R4 е тетразолил.
Солите на съединения с формула I, съдържащи карбоксилна група, могат да се получат по общоприетия начин чрез взаимодействие с основа, като хидроксид на алкален метал, например натриев хидроксид, или с хидроксид на алкалоземен метал, например магнезиев хидроксид. Естерите на съединения с формула I, съдържащи карбоксилна група, могат да се получат по общоприетия начин чрез взаимодействие на киселинната група с С7-С6 алкохол, като етанол, фенил(С^Сралкохол, С3-С7 циклоалканол, фенол или фенол, заместен с един до три флуорни или хлорни атома, с С]-С6 алкилни или с С,-С6 алкоксигрупи.
Съединенията от изобретението могат да се прилагат върху хора за лечение на заболявания, причинени от LTB4, като се използват различни начини, включващи орално, парентерално и локално прилагане или чрез използване на супозитории и клизми. При оралното им прилагане дозите от около 0,5 до 1000 mg дневно, най-добре около 5-500 mg дневно, могат да се приемат еднократно като единична доза или разделени на до три частични дози. Дозировките за интравенозно прилагане са около 0,1-500 mg дневно, най-добре около 1,ΟΙ 00 mg дневно. Интравенозното прилагане може да включва и непрекъснато вливане. Различните дозировки, както е известно на работещите в тази област, зависят естествено от възрастта, теглото и състоянието на лекувания пациент и от избрания специфичен начин на прилагане.
Съединенията от изобретението могат да се прилагат и самостоятелно, но основно се прилагат в смес с фармацевтични носители, избрани във връзка с предпочетения начин на прилагане и установената фармацевтична практика. Например те могат да се прилагат орално под формата на таблетки, съдържащи съставки като нишесте или лактоза, или под формата на капсули - самостоятелно или смесени с добавки, или под формата на сиропи или суспензии, съдържащи ароматизиращи или оцветяващи вещества. Те могат да се инжектират парентерално, например интрамускулно, интравенозно или подкожно. При парентерално прилагане най-подходящо е използването им под формата на водни разтвори, които могат да съдържат и други разтворими вещества, например сол или глюкоза в количества, достатъчни, за да се получи изотоничен разтвор.
Активността на съединенията от изобретението по отношение на левкотриен В4 може да се определи чрез сравняване на способността на съединенията от изобретението да си съперничат с белязани с радиоизотопни елементи специфични левкотриен В4 рецепторни участъци от мембрани от далак на морско свинче. Мембраните от далак на морско свинче са подготвени както е описано от Cheng et al. (J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 232:80, 1985). Анализът на свързването c 3H-LTB4 се провежда в обем 150 1, съдържащ 50 mM Tris pH 7,3, 10 mM MgCl2, 9% метанол, 0,7 тМ3НLTB4 (NEN, около 200 Ci/mmol) и 0,33 mg/ml мембрани от далак на морско свинче. За да се определи неспецифичното свързване, се прибавя небелязан LTB4 в концентрация 5 М. Експерименталните съединения се добавят в различни концентрации, за да се определи ефектът им върху връзката с 3H-LTB4. Реакционните съединения се инкубират при 4°С в продължение на 30 min. Свързаният с мембраните 3H-LTB4 се отделя чрез филтриране през филтри от стъклени влакна и количеството му се определя чрез броене на импулсите. Стойността ICJ0 за дадено експериментално съединение представлява концентрацията, при която се инхибира 50% от специфичното свързване с 3H-LTB4.
Примерно изпълнение на изобретението
Пример 1.
А. 2,4'-дихидрокси-3-хлоропропиофенон Към разбърквана смес от резорцинол (200 g, 1,82 mol) и 3-хлоропропионова кисели на (200 g, 1,84 mol) се добавя на една порция трифлуорометансулфонова киселина (1 kg). Разтворът се загрява бавно в продължение на 45 min до 80°С, след което се охлажда за 15 min до стайна температура и се излива в хлороформ (4,0 1). Органичната част се отлива бавно във вода (4,0 1) и получените два слоя се разделят. Водният слой се екстрахира с хлороформ (2 х 2,0 1). Органичните слоеве се смесват, измиват се със солна луга, изсушават се над натриев сулфат и се филтрират. При концентрирането им под вакуум се получава оранжево полутвърдо вещество (244,1 g), което се използва в суров вид в следващата степен.
1Н - ЯМР (300 MHz, CDC13): 12,56 (ΙΗ, s), 7,63 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,37-6,46 (2H, m), 3,92 (2H, t, J=6,3Hz), 3,41 (2H, t, J=6,3Hz).
B. 7-хидроксибензопиран-4-он
Към охладен (5°C) разтвор на 2N натриев хидроксид (10,0 1) се добавя на една порция съединението от степен А (244,1 g). Разтворът се затопля до стайна температура в продължение на 2 h, като се използва топла водна баня, след което се охлажда отново до 5°С и с 6 М сярна киселина (1,2 1) се настройва pH на 2. Сместа се екстрахира с 3 х 3,0 1 етилацетат, промива се със солна луга (1 х 2,0 1), изсушава се над натриев сулфат и се филтрира. При концентрирането му под вакуум се получава жълтеникаво-кафяво твърдо вещество. След диспергиране в хексан и филтриране се получават 173,7 g (58% добив) от титулното съединение. Температура на топене: 136-137°С.
C. 7-[(трифлуорометилсулфонил)окси]бензопиран-4-он
Към разбъркван разтвор на съединението от степен В (173,7 g, 1,05 mol) в метиленхлорид (3,0 1) при -78°С се добавя триетиламин (320 g, 3,16 mol) и диметиламинопиридин (2,5 g). След пълното разтваряне на компонентите на капки в продължение на 20 min се добавя трифлуорометансулфонов анхидрид (327 g, 1,16 mol). Реакционната смес се разбърква 30 min при -78°С, след което се затопля до стайна температура в продължение на 2 h, излива се в наситен разтвор на амониев хлорид (2,5 1) и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с 2 х 2,0 1 метиленхлорид. Смесени, органичните фракции се промиват с вода (1 х 1,0 1), изсушават се върху магнези8 ев сулфат и се филтрират. При концентриране под йакуум се получава червено маслообразно вещество. Хроматографира се върху силикагел (1 kg) и се елуира с (8:1) хексан:етилацетат. След отстраняване на разтворителя се получават 211,1 g (69% добив) от титулното съединение. Температура на топене: 43-44°С.
D. 7-[(трифлуорометилсулфонил)окси]З-фенилметил-бензопиран-4-он
Към разбърквания разтвор на съединението от степен С (27 g, 91,2 mmol) в 183 ml метанол се добавя бензалдехид (11,1 ml, 109 mmol), последван от пиролидин (9,1 ml, 109 mmol). Сместа се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура, охлажда се до 0°С и се филтрира. Получената твърда фаза се промива еднократно с 50 ml ледено студен метанол и се изсушава под вакуум. Получават се 35,2 g (75% добив) от титулния продукт. Температура на топене: 133-135°С.
Ή-ЯМР (300 MHz, CDC13): 8,11 (IH, d, J=8,7Hz), 7,91 (IH, bs), 7,40-7,51 (2H, m), 7,24-7,38 (3H, m), 6,97 (IH, dd, J=8,7Hz, 2,4Hz), 6,91 (IH, d, J=2,4Hz), 5,40 (IH, bs).
E. 7- [ (трифлуорометилсулфонил)окси] З-фенилметил-бензопиран-4-он
В клатачна колба тип Parr към разтвор на съединението от степен D (26,6 g, 69,2 mmol) в 250 ml етилацетат се добавя катализатор (1,3 g) - 10% паладий върху въглен. Сместа се хидрогенира при 2,8 kg/cm2, докато завърши поглъщането на водород - след около 3 h. Сместа се филтрира през целит (търговско наименование на инфузорна пръст) за отделяне на паладиевия катализатор и се хроматографира върху силикагел (хексан-етер). Получават се 25,1 g (94% добив) от титулното съединение. Температура на топене: 5658°С.
Ή - ЯМР (300 MHz, CDC13): 8,01 (IH, d, J=8,5Hz), 7,20-7,35 (5H, m), 6,981-6,96 (2H, m), 4,42 (IH, dd, J=ll,6, 4,4 Hz), 4,22 (IH, dd, J=ll,6, 8,7Hz), 3,26 (IH, dd, J=14,0, 4,4Hz), 2,0-3,05 (IH, m), 2,70 (IH, dd, J=14,0, 8,7Hz).
F. 7- (триметилстанил) 3-фенилметилбензопиран-4-он
Към разбъркван разтвор на съединението от степен Е (9,20 g, 25,0 mmol) в 200 ml диоксан се добавя литиев хлорид (3,20, 75,0 mmol), Pd(Ph3)4 (1,15 g, 1,0 mmol), 3 кристалчета бутилиран хидрокситолуен и хексаметилдитин (9,0 g, 27,5 mmol). Сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 1,5 h, охлажда се до стайна температура и се излива в 150 ml наситен воден разтвор на амониев хлорид. Получената смес се екстрахира с 3 х 150 ml диетилетер и смесените органични фракции се измиват със солна луга, изсушават се върху натриев сулфат и се филтрират. При изпаряването им във вакуум се получава жълт полутвърд остатък, който се хроматографира върху силикагел (5:1 хексан:етер). Получават се 8,90 g (89% добив) от титулното съединение. Температура на топене: 84-86°С.
Ή - ЯМР (300 MHz, CDC13): 7,85 (IH, d, J=8,7Hz), 7,18-7,37 (5H, m), 7,14 (IH, d, J=8,7Hz), 7,11 (IH, s), 4,38 (IH, dd, J=11,6, 4,5Hz),4,17 (IH, dd, J=ll,6, 8,4Hz),3,28 (IH, dd, J=14,0, 4,4Hz), 2,84-2,95 (lH,m),2,71 (IH, dd, J=14Hz, J=ll,0Hz), 0,31 (9H, s).
G. 7- (3-карбометоксифенил) -3-фенилметил-бензопиран-4-он
Към разбъркван разтвор на съединението от степен F (7,0 g, 17,5 mmol) в диметилформамид (35 ml) се добавя Pd(PPh3)2Cl2 (490 mg, 0,7 mmol), 3 кристалчета бутилиран хидрокситолуен и метилйодобензоат (5,0 g, 19,1 mmol). Сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 1,5 h, охлажда се до стайна температура и се прибавя към 150 ml наситен воден разтвор на амониев хлорид. Получената смес се екстрахира с 3 х 150 ml диетилетер и смесените екстракти се измиват с 2 х 100 ml вода и със солна луга. Разтворът се изсушава върху натриев сулфат, филтрира се и се изпарява под вакуум до получаването на жълто маслообразно вещество, което се хроматографира върху силикагел (елуиране с 4:1 хексан:етер). Получават се 6,51 g от титулното съединение под формата на вискозно масло.
Ή - ЯМР (300 MHz, CDC13): 8,29 (IH, t, J=l,6Hz), 8,06 (IH, dd, J=7,6, 1,6Hz), 8,00 (IH, d, J=8,2Hz), 7,79 (IH, dd, J=7,6, 1,6Hz), 7,53 (IH, t, J=7,6Hz), 7,22-7,36 (7H, m), 4,41 (IH, dd, J=ll,6, 4,5Hz), 4,21 (IH, dd, J=U,6, 8,5Hz), 3,94 (3H, s), 3,31 (IH, dd, J=14,0, 4,4Hz), 2,91-2,99 (IH, m), 2,73 (IH, dd, J=14,0, 11,1Hz).
H. 7- (3-карбометоксифенил) -4-хидрокси-3-фенилметил-бензопиран
Към разбъркван разтвор на съединението от степен G (6,50 g, 17,5 mmol) в 35 ml метанол при стайна температура се добавя на една порция натриев борохидрид (940 mg, 26,0 mmol). Получената тъмна смес се разбърква 2 h при стайна температура, след което се прибавя към наситен воден разтвор на амониев хлорид (75 ml) и се екстрахира с 3 х 75 ml диетилетер. Смесените екстракти се измиват със солна луга, филтрират се и се концентрират под вакуум до получаването на жълтеникаво масло. Хроматографирането върху силикагел при елуиране с 4:1 хексан:етер води до получаване първо на 3,26 g от цис-пръстенния изомер на титулното съединение и след това на 1,98 g транс-изомера на титулното съединение под формата на вискозни масла при общ добив 81%.
Цис-пръстенен изомер: Ή-ЯМР (300 MHz, CDC13): 8,26 (IH, t, J=l,7Hz), 8,02 (IH, dt, J=7,8, 1,7Hz), 7,76 (IH, dt, J=7,8, 1,7Hz), 7,50 (H, t, J=7,8Hz), 7,41 (IH, d, J=7,9Hz), 7,31 (IH, d, 7,3Hz), 7,14-7,25 (6H, m), 4,58 (IH, t, J=7,2 Hz), 4,28 (IH, dd, J=9,l, 2,5Hz), 4,03 (IH, dd, 9,1 5,4 Hz), 3,93 (3H, s), 2,78 (IH), 2,77 (IH, dd, J=13,7, 6,2Hz), 2,58 (IH, dd, J=13,7, 9,1Hz), 2,20-2,29 (IH, m), 1,83 (IH, d, J=7,2Hz).
Транс-пръстенен изомер: Ή-ЯМР (300 MHz, CDC13): 8,23 (IH, t, J=l,7Hz), 7,98 (IH, dt, J=7,8Hz), 7,74 (IH, t, J-7,8, 1,7Hz), 7,48 (IH, t, J=7,8Hz), 7,20-7,36 (6H, m), 7,15 (IH, dd, J=8,0, 1,8Hz), 7,09 (IH, d, J=l,8Hz), 4,56 (IH, dt, J=4,7, 3,8Hz), 4,12-4,19 (2H, m), 3,92 (3H, s), 2,90 (IH, dd, J=13,6, 8,4Hz), 2,70 (IH, dd, J=13,6, 7,2Hz), 2,36-2,39 (IH, m), 1,75 (IH, d, J=4,7Hz).
J. N-а-ибутоксикарбонил-Ь-триптофан7 [ (3-карбометоксифенил) -3-фенилметил] -хроман-4-ил-естер
Към разбъркван разтвор на съединението от степен Н (2,50 g, 6,7 mmol) в 70 ml СН2С12 се добавя диметиламинопиридин (897 mg, 7,34 mmol, 1,1 екв.), DCC (1,51 g, 7,34 mmol,
1,1 екв.) и ЬМ-бутоксикарбонил-Ь-триптофан (2,4 g, 8,01 mmol, 1,2 екв.). Сместа се разбърква в продължение на 12 h при стайна температура, филтрира се и се промива с IM НС1 и със солна луга. Органичният слой се изсушава над MgSO4, филтрира се и се концентрира под вакуум. При хроматографиране (силикагел; 3:1 циклохексан:етер) се получават 860 mg от послабо полярния диастереомер (Rf=0,3) и 700 mg от по-полярния подвижен диастереомер (Rf=0,2).
По-слабо полярен диастереомер: (3S,4R):
Ή-ЯМР (300 MHz, CDC13): 8,29 (IH, s), 8,03 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,77-7,83 (2H, m), 7,52 (2H, t, J=7,6 Hz), 7,02-7,33 (5H, m), 6,64 (IH, s), 5,65 (IH, s), 5,06 (IH, d, J=8,4Hz), 4,58-4,62 (IH, m), 3,95 (3H, s), 3,73-3,85 (2H, m), 3,183,28 (2H, m), 2,45-2,61 (2H, m), 2,09-2,15 (IH, brd s), 1,39 (9H, s). По-силно полярен диастереомер (3R, 4S): Ή-ЯМР (300 MHz, CDC13): 8,25 (IH, s), 8,01 (IH, d, J=7,8Hz), 7,94 (IH, brd s), 7,74 (IH, d, J=8,2Hz), 7,54 (IH, d, J=ll,9Hz), 7,48 (IH, t, J=7,8Hz), 7,09-7,38 (IH, m), 6,95 (IH, s), 5,61 (IH, s), 5,08 (IH, d, J=8,2Hz), 4,55-4,60 (IH, m), 3,94 (3H, s), 3,73-3,76 (2H, m), 3,22-3,35 (2H, m), 2,422,60 (2H, m), 1,90-1,96 (IH, m), 1,39 (9H, s).
K. 3S,4R-7- (3-карбоксифенил) -4-хидрокси-З-фенилметил-2-Н-1 -бензопиран
Към разбъркван разтвор на по-слабо полярния 4R,3S триптофанов естер от степен J (840 mg, 1,08 mmol) в 10 ml метанол се добавят 10 ml 2М разтвор на NaOH. Сместа се загрява в продължение на 8 h на обратен хладник, охлажда се и се подкислява до pH 4 с IM НС1. Получената мътна емулсия се екстрахира с 3 х 20 ml етилацетат. Смесените органични фракции се промиват с вода и със солна луга и се изсушават над MgSO4. При следващото филтриране и отстраняване на разтворителя под вакуум се получава жълта пяна, която се хроматографира (силикагел; етилацетат:хексан:оцетна киселина). Получават се 210 mg вещество. Ή-ЯМР (300 MHz, CD3CN): 8,22 (IH, t, 1,7Hz), 7,97 (IH, dt, J=7,8, 1,7Hz), 7,87 (IH, dt, J=7,8, 1,7Hz), 7,55 (IH, t, J=7,8Hz), 7,42 (IH, d, J=7,9Hz), 7,15-7,36 (6H, m), 7,10 (IH, d, J=l,8Hz), 4,44 (IH, d, J=4,9Hz), 4,19 (IH, dd, J=9,l, 2,5Hz), 3,97 (IH, dd, J=9,l, 5,4Hz), 2,72 (IH, dd, J=13,7, 6,2Hz), 2,51 (IH, dd, J=13,7, 9,1Hz), 2,042,20 (3H, m). [a] D = + 11,1 при c=l ,0 в метанол. Температура на топене: 210-212’С.
При осапунването на по-полярния 3R,4S триптофанов естер (700 mg) по описания погоре начин се получава 3R,4S енантиомер: ΉЯМР (300 MHz, CD3CN): 8,22 (IH, t, 1,7Hz), 7,97 (IH, dt, J=7,8, 1,7Hz), 7,87 (IH, dt, J=7,8, 1,7Hz), 7,55 (IH, t, J=7,8Hz), 7,42 (IH, d, J=7,9Hz), 7,15-7,36 (6H, m), 7,10 (IH, d, J=l,8Hz), 4,44 (IH, d, J=4,9Hz), 4,19 (IH, dd, J=9,l, 2,5Hz), 3,97 (IH, dd, J=9,l, 5,4Hz), 2,72 (IH, dd, J=13,7, 6,2Hz), 2,51 (IH, dd, J=13,7,
9,1 Hz), 2,04-2,20 (3H, m). [a]D = - 11,0 при с=1,01 в метанол. Температура на топене: 209211°С.
L. Транс-3-фенилметил-4-хидрокси-7(3-карбоксифенил) -2-Н-1 -бензопиран
Осапунването, както при степен К, на пръстенния изомер от степен Н води до получаването на съответната киселина. 'Н-ЯМР (300 MHz, CD3CN): 8,22 (1Н, t, 1,7Hz), 7,97 (1H, dt, J=7,8, 1,7Hz), 7,87 (1H, dt, J=7,8, 1,7Hz), 7,55 (1H, t, J=7,8Hz), 7,42 (1H, d,
J=7,9Hz), 7,15-7,36 (6H, m), 7,10 (1H, d, J=l,8Hz), 4,44 (1H, d, J=4,9Hz), 4,19 (1H, dd, J=9,l, 2,5Hz), 3,97 (1H, dd, J=9,l, 5,4Hz), 2,72 (1H, dd, J=13,7, 6,2Hz), 2,51 (1H, dd, J=13,7, 5 9,1 Hz), 2,04-2,20 (ЗН, m). Температура на топене: 210-212°C.
Пример 2.
Съединенията, посочени в таблица 1, са получени чрез осапунване в съответствие с 10 пример 1J. Температурите на топене са в °C.
Таблица 1
| R’ | R’ | R’ | R7 | Съединение |
| 4-фон и л бон з ил | СО,Н | Η | CI | ’Н-ЯМР(300 MHz, OMSOJ: 7.61-7.67 (4H, m), 7.29-7.46 (6Hjn), 6.93 (1H, brdd, J=7.9Hz), 6.80 (1H. br.s.), 4.38 (1H, d, J=4.9Hz), 4.16 (1H, brd.d, J=11.0Hz), 4.02 (1H, dd, J=11.0, 5.6Hz), 2.96 (1H. m). 2.56 (1H, m), 2.26 (1H, m). |
| бензил | СО2Н | Η | OCH, | (цис) 'н-ямезоомнг. CDCIJ: 7.96 (1H, d, J=8.7Hz), 7.24-7.38 (5H, m), 7.16 (1H. d. J=8.0Hz), 6.88 (1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 6.75- 6.83 (3H. m), 4.51 (1H, d, J=2.9Hz), 4.06-4.15 (2H, m), 3.84 (3H, s). 2.90 (1H, dd. J=13.6, 8.2Hz), 2.70 (1H, dd, J=13.6, 7.2Hz), 2.27-2.39 {1H. m). |
| бензил | COjH | Η | осн3 | [транс)’ H -Я MP [300MHz, CDCIj): 7.97 (1H, d, J=8.7Hz), 7.17-7.31 (6H, m), 6.85 [2H, dt, J=14.3, 2.8Hz), 6.81-6.85 (2H. m), 4.50 (1H. d, J=4.1Hz), 4.20 (1H, dd, J=11.2, 2.6Hz), 3.94 (1H. dd, J=11.2. 4.8Hz), 3.86 (3H, s). 2.76 (1H, dd, J=13.8, 6.2Hz), 2.52 (1H, dd, J=13.2, 9.4Hz), 2.22-2.30 (1H, m). |
| бензил | согн | Η | Cl | (цисУн-ЯМНЗООМНг, CDCI,): 7.83 (1H, d. J=8.4Hz), 7.167.38 (7H, m), 7.09 (1H, d, J=89.1Hz), 6.72-6.84 (2H, m), 4.47 (1H, d, J=2.8Hz), 4.024.12 (2H, m), 2.85 (1H, dd, J=13.6, 8.1Hz), 2.62 (1H, 13.6, 7.4Hz), 2.22-2.38 (1H. m). |
| R1 | R* | Re | R7 | Съединение |
| бензил . | СО2Н | Η | CI | (транс) Η-Я ΜΡ(300ΜΗζ, CDCIj): 7.86 (1Η. d, J=8.3Hz), 7.14-7.42 {8H, m), 6.76-6.84 (2H. m), 4.48 (1H, d. J=4.2Hz), 4.12 (1H, dd, J=11.7, 2.6Hz), 3.92 (1H, dd, J=11.7, 4.4Hz), 2.73 (1H, dd, J=13.7, 6.1Hz), 2.50 (1H, dd, J=13.7, 9.5Hz), 2.14-2.26 (1H, m). |
| бензил | СО2Н | Η | Η | (цис)1Н-ЯМР(300МНг, CDCIJ: 7.88 (1H, dd, J=7.7,1.2Hz), 7.49 (1H, t, J=7.7Hz). 7.117.39 (8H, m), 6.82-6.89 (2H, m), 4.49 (1H, d, J=3.0Hz), 4.06-4.11 (2H, m), 2.87 (1H, dd, J=13.6, 8.0Hz), 2.63 (1H, dd, J=13.6, 7.4Hz), 2.28-2.38 (1H, m). |
| бензил | СОаН | • Η | Η | трансУ»-ЯМР(300МНг, CDCIj): 7.88 (1H, dd, J=7.7, 1.2Hz), 7.52 (1H. t, J=7.7Hz), 7.10-7.41 (8H, m), 6.83-6.90 (2H, m), 4.43 (1H,d, J=4.2Hz), 4.12 (1H, dd, J=11.2, 2.9Hz), 3.B8(1H, dd, J=11.2, 4.5Hz), 2.75 <1H, dd, J=13.7, 5.8Hz), 2.51 (1H, dd, J=13.7, 9.5Hz), 2.14-2.25 (1H. m). MP 82-84°C. |
| 4-фенилбензил | СО2Н | Η | F | 1Н-ЯМР(300 MHz, DMSO d6): 7.8 (1H, dd), 7.01-7.67 (3H, m), 7.29-7.46 (6H m), 6.93 (HH, brd, d), 6.80 (1H, d) 4.38 (1H, d)4.16 (1H, brd d), 4.01 (1H. dd), 2.96 (1H, m). 2.54 (1H. m), 2.22 (1H, m). |
| 4-фенил бензил | СО2Н | Η | CF3 ' | транс)1 Н-ЯМР(300 MHz, COO,): 7.94(1 H, d, J=8.7Hz), 7.18-7.65 (12H, m), 6.81-6.92 (2H, m), 4.53 (1H, d, J=4.2Hz), 4.21 (H, d, J=11.2Hz), 4.02(1H, dd, J=11 Hz, 2.5Hz), 2.78 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.30 (1H, m) |
Пример 3.
Чрез осапунване на съответния естер съгласно пример 1J се получава 7-(4-хидрокси-3карбоксифенил)-4-хидрокси-3-фенилметил-2Н1-бензопиран с температура на топене 158160°С (цис) и 173-175°С (транс).
Пример 4.
A. 7- [(5-флуоро-(2-(4,4-диметил-2-оксазолинил) фенил] -З-фенилметилен-1 -бензопиран-4-он
Към разбъркван разтвор на 2-(4-флуорофенил)-4,4-диметил-2-оксазолин (1,0 екв. в тетрахидрофуран, 0,5 М концентрация) при 78°С и под азот се добавя n-бутиллитий в хексан (1,1 екв. 2,5 М разтвор). Сместа се разбърква в продължение на 1 h при -78°С, след което се добавя ZnCl2 (1М разтвор в етер, 1,1 екв.). Сместа се загрява до 10°С в продължение на 1 h до получаване на 2-(4-флуорофенил-2-хлороцинк) -4,4-диетил-2-оксазолин (не се изолира). Към този разтвор се добавя 7[((трифлуорометил)сулфонил)окси] -3-фенилметилен-1-бензопиран-4-он (1,0 екв.) и Pd(PPh3)4 (0,02 екв.). Сместа се загрява на обратен хладник (68°С) в продължение на 3 h, охлажда се до стайна температура и се излива в разтвор на NH4C1. Разтворът се екстрахира трикратно с диетилетер и събраните органични фракции се изсушават над MgSO4. При последващото филтриране, отстраняване на разтворителя под вакуум и колонно хроматографиране (силикагел; 2:1 хексан:етер) се получава титулното съединение под-формата на жълто твърдо вещество, 65% добив, температура на топене: 110-112°С. ‘Н - ЯМР (300 MHz, CDC13): 8,04 (1Н, s), 7,78 (1H, dd), 7,41-7,52 (3H, m), 7,31 (2H, d), 7,06-7,18 (3H, m), 7,02 (1H, s), 5,40 (2H, s), 3,86 (2H, s), 1,31 (6H, s).
B. (3S*,4R*)7- [5-флуоро-(2-4,4-диметил-2-оксазолинил фенил] -4-хидрокси-З-фенилметил-2Н-1-бензопиран
Към разбъркван разтвор на съединението от степен А в тетрахидрофуран (0,1 М) при 0°С се добавя на капки за около 10 min LiAlH4 (1М в етер, 2,2 екв.). Сместа се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на 12 h, след което се охлажда до 0°С, гаси се със сол на Rochelles и се филтрира през инфузорна пръст. Водният разтвор се екстрахира двукратно с етилацетат и смесените органични фракции се измиват със солна луга и се изсушават над MgSO4. След филтриране и отстраняване на разтворителя под вакуум се получава жълто маслообразно вещество, което при хроматографиране върху силикагел (етилацетат:хексан) дава с 60% добив бяло твърдо вещество. Температура на топене: 6570°С (с разлагане). Анализ - изчислено за C27H26NO3F: С, 75,15; Н, 6,07; N, 3,25. Получено: С, 74,75, Н, 6,02, N, 3,09. ‘Н - ЯМР (300 MHz, CDC13): 7,70 (1Н, dd), 7,02-7,37 (8H, m), 6,96 (1H, dd), 7,91 (1H, d), 4,51 (1H, d), 4,23 (1H, dd), 4,39 (1H, dd), 3,87 (2H, dd), 2,74 (1H, dd), 2,55 (1H, dd), 2,18-2,28 (1H, m), 1,31 (6H, d).
C. (3S*,4R*) 7- (2-карбокси-5-флуорофенил) -4-хидрокси-3-фенилметил-2Н-1 -бензопиран
Съединението от степен В се разтваря в метилйодид (0,5 М) при стайна температура и при разбъркване в продължение на 24 h. Метилйодидът се отстранява под вакуум, а маслообразният остатък се разтваря в СН2С12, след което разтворителят се отстранява под вакуум. Повтаря се операцията, за да се отстранят следите от метилйодид. Сухият остатък се разтваря в метанол (0,5 М) и се добавя 2М NaOH (0,5 М). Сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 5 h, охлажда се до стайна температура и се подкислява до pH 2 с 1М НС1. Екстрахира се двукратно с етилацетат, измива се със солна луга и се изсушава над безводен MgSO4. След филтриране и отстраняване на разтворителя под вакуум, последвано от хроматографиране (силикагел; 10:1 метиленхлорид:метанол), се получава желаната киселина, 93% добив. ‘Н - ЯМР (300 MHz, CD3COCD3): 7,80 (1Н, dd), 7,48 (1H, d), 7,18 (7H, m), 7,13 (1H, dd), 6,91 (1H, dd), 6,80 (1H, d), 4,52 (1H, d), 4,23 (1H, dd), 3,96 (1H, dd), 2,89 (1H, dd), 2,54 (1H, dd), 2,19-2,30 (1H, m).
DI. (3S,4R)-7-(2-карбокси-5-флуорофенил) -4-хидрокси-3-фенилметил-2Н-1 -бензопиран
Съединението от степен С се разтваря в диетилов етер (0,1 М) и се загрява на обратен хладник. Към разтвора се добавя на капки за 10 min S (-) метилбензиламин (1 екв.) в диетилетер (0,1 М). Сместа се охлажда до стайна температура и се разбърква в продължение на 48 h. Утаената сол се филтрира, след което се разбърква отново двукратно с диетилетер (0,1 М) при загряване на обратен хладник в про дължение на 24 h, последвано от филтриране. Солта (температура на топене: 170-173°С) се разтваря в метиленхлорид и се измива трикратно с IM НС1 и еднократно със солна луга, изсушава се над MgSO4 и се филтрира. След отстраняване на разтворителя под вакуум и прекристализация на остатъка (1:1 хексан:етер) се получават фини бели кристали, които при анализ с високоефективна течна хроматография показват повече от 99,8% енантиомерен излишък, [сс] D 25 - +23,8, (с=0,6 в СНС13). Температура на топене: 119-121°С. Анализ изчислено за C23H]904F: С, 73,01; Н, 5,06. Получено: С, 72,88; Н, 4,76.
D2. (ЗИ,48)-7-(2-карбокси-5-флуорофенил) -4-хидрокси-3-фенилметил-2Н-1 -бензопиран
Филтратът от смесените суспензии на солта от степен D1 се промиват трикратно с IM НС1, еднократно със солна луга и се изсушават над MgSO4. При следващото филтриране и отстраняване на разтворителя се получава жълт сух остатък. По метода, описан в степен D1, като се използва R (+) метилбензиламин, се получава желаното съединение. [a]D“ = - 23,4, (с=0,6 в СНС13). Температура на топене: 118-120°С. Анализ - изчислено за C23Hig04F: С, 73,01; Н, 5,06. Получено: С, 73,03; Н, 4,84.
Claims (17)
- Патентни претенции1. Съединение с формула в която А е О, СН2, S, NH или N(Cj-C6 алкил), η е 0, 1 или 2, R1 е заместител на позиция b или с с формулаR2, R8, R’ и R10 представляват водород или всеки поотделно представлява един или всеки два от следните радикали - флуорен, хлорен, С1-С6 алкил, Cj-Cj. алкокси, С1-С4 перфлуороалкил, С1-С4 перфлуороалкокси, С4С6 алкилтио, С(-С6 алкилсулфинил или С(-С6 алкилсулфонил, R3 е -(CH2)qCHRHR12, -(CH2)qR12, -(CH2)pCHRuR12 или O(CH2)pR12, където р е 0, 1 или 2, a q е 0, 1, 2 или 3, R4 е карбоксилна или тетразолилна група или R13SO2NHCO, R11 е водород, Cj-C,. алкил, или R8-3aMecTeH фенил, където R8 е според дефинираното по-горе, R12 и R13 са водород или всеки от тях е С(-С6 алкил или С3-С8 циклоалкил, или фенил, тиенил, пиридил, фурил, нафтил, хинолил, изохинолил, пиримидинил или пиразинил, като всеки от тях незадължително може да е заместен с фенил, R’ и R9заместен фенил, където R9 е според дефинираното по-горе, и солите и естерите на тези съединения с формула I, които съдържат карбоксилна група, като естерите съдържат естерни групи, избрани от групата, състояща се от С(-С6 алкил, фенил (С(-С6)алкил, С3-С? циклоалкил и фенил и бензил, заместени с флуоро, хлоро, Cj-Cj алкил или C^Cj алкокси.
- 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че η е 1.
- 3. Съединение съгласно претенция 1 или2, характеризиращо се с това, че А е кислород.
- 4. Съединение съгласно претенция 1, 2 или 3, характеризиращо се с това, че R3 е бензил, 4-флуоробензил, 4-фенилбензил, 4-(4флуорофенил) бензил, фенетил и фенокси.
- 5. Съединение съгласно претенции от 1 до 4, характеризиращо се с това, че R2 е водород или монофлуоро.
- 6. Съединение съгласно претенции от 1 до 5, характеризиращо се с това, че R1 е на позиция с и представлява 2-карбоксифенил, 2-карбокси-5-хлорофенил, 2-карбокси-4-хлорофенил, 2-карбокси-З-флуорофенил, 2-карбокси-5-флуорофенил, 2-карбокси-5-трифлуорометилфенил, 2-карбокси-4-флуорофенил, 2карбокси-6-флуорофенил, 2-тетразолил-5флуорофенил или 3-карбоксифенил.
- 7. Съединение съгласно претенции от 1 до 6, характеризиращо се с това, че R3 и съседната хидроксилна група са транс.
- 8. Съединение съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че R1 е 2-карбокси-5-флуорофенил, R2 е водород и R3 е бензил.
- 9. Съединение съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че абсолютната стереохимия на позицията, към която е присъ единен R3, е S, а на позицията, към която е присъединена хидроксилната група, е R.
- 10. Съединение съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че абсолютната стереохимия на позицията, към която е присъединен R3, е R, а на позицията, към която е присъединена хидроксилната група, е S.
- 11. Съединение съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че R1 е 2-карбокси-5-флуорофенил или 2-карбокси-4-хлорофенил, R2 е водород, a R3 е 4-фенилбензил.
- 12. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че А е СН2, R3 е 4-фенилфенокси, a R1 - 2-карбокси-5-флуорофенил.
- 13. Фармацевтичен състав за лечение на причинени от LTB4 заболявания, характеризиращ се с това, че се състои от съединение с формула I, както е дефинирано във всяка една от претенции от 1 до 12.
- 14. Използване на съединение с формула I съгласно претенции от 1 до 12 като фармацевтично средство.
- 15. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 за потискане на рецепторното свързване на левкотриен В4.
- 16. Метод за получаване на съединение с формула в която А е О, СН2, S, NH или N(C1-C6 алкил), η е 0, 1 или 2, R1 е заместител на позиция b или с с формулаR2, R8, R9 и R10 представляват водород или всеки поотделно представлява един или всеки два от следните радикали - флуорен, хлорен, (3,-(% алкил, С,-С6 алкокси, С,-С4 перфлуороалкил, <%-(% перфлуороалкокси, С,С6 алкилтио, С,-С6 алкилсулфинил или С,-С6 алкилсулфонил, R3 е (CH2)qCHRHR12, (CH,) R12, О(СН,) CHR“R12 или О(СН ) R12,4 Q ί р 4 р където р е 0, 1 или 2, a q е 0, 1,2 или 3, R4 е карбоксилна или тетразолилна група или R13SO2NHCO, R11 е водород, (%-<% алкил, или К8-заместен фенил, където R8 е според дефинираното по-горе, R12 и R13 са водород или всеки от тях е С,-С6 алкил или С3-С8 циклоалкил, или фенил, тиенил, пиридил, фурил, нафтил, хинолил, изохинолил, пиримидинил или пиразинил, като всеки от тях незадължително е заместен с фенил, R9 или R’-заместен фенил, където R9 е според дефинираното по-горе, и солите и естерите на тези съединения с формула I, които съдържат карбоксилна група, като естерите съдържат естерни групи, избрани от групата, състояща се от С,-С6 алкил, фенил (С,С6) алкил, С3-С7 циклоалкил и фенил и бензил, заместени с флуоро, хлоро, С,-С6 алкил или С,-С6 алкокси, характеризиращ се с това, че се състои в редуциране на съединение с фор-
мула О R2 if I J )n XIII RZ - 17. Метод за получаване на съединение
c формула o c kZ J R θ \ R- In K Π в която А е О, СН2, S, NH или М(С,-С6 алкил), η е 0, 1 или 2, R1 е заместител на позиция b или с с формула оксазолил R10R2, R8, R9 и R10 представляват водород или всеки поотделно представлява един или всеки два от следните радикали - флуорен, хлорен, С,-С6 алкил, <%-(% алкокси, С,-С4 перфлуороалкил, (%-(% перфлуороалкокси, С1-С6 алкилтио, С(-С6 алкилсулфинил или Cj-C6 алкилсулфонил, R3 е (CH2)qCHRllR12, (CH2)qR12, O(CH2)pCHRnR12 или (CH2)pR12, където р е 0, 1 или 2, a q е 0, 1,2 или 3, R11 е водород, Ct-C6 алкил или R’-заместен фенил, където R8 е според дефинираното по-горе, R12 е Cj-C6 алкил или С3-С8 циклоалкил, или фенил, тиенил, пиридил, фурил, нафтил, хинолил, изохинолил, пиридинил или пиразинил, като 5 всеки от тях е незадължително заместен с фенил, R’ или R’-заместен фенил, където R’ е според дефинираното по-горе, и солите и естерите на съединенията с формула I, като естерите съдържат естерни групи, избрани от група- 10 та, състояща се от С[-С6 алкил, фенил(С[-С6) алкил, С3-С7 циклоалкил и фенил и бензил, заместени с флуоро, хлоро, Cj-C6 алкил или Cj-C6 алкокси, характеризиращ се с това, че се състои във взаимодействие на съединение с 15 формулаR2 0 JL r3 Ьг^' СК ,v CF3S03—-Р | 20 VI в която R2, R3, А и η са в съответствие с дефинираното по-горе и CF3SO3 групата е на позиция b или с, със съединение с формула
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82441292A | 1992-01-23 | 1992-01-23 | |
| PCT/US1992/009496 WO1993015067A1 (en) | 1992-01-23 | 1992-11-13 | Benzopyran and related ltb4 antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG98867A BG98867A (bg) | 1995-03-31 |
| BG62331B1 true BG62331B1 (bg) | 1999-08-31 |
Family
ID=25241346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98867A BG62331B1 (bg) | 1992-01-23 | 1994-06-21 | Бензопиран и съответстващи му левкотриен в4 антагонисти |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5552435A (bg) |
| EP (1) | EP0623123B1 (bg) |
| JP (1) | JP2765757B2 (bg) |
| KR (2) | KR0124802B1 (bg) |
| CN (1) | CN1041311C (bg) |
| AP (1) | AP352A (bg) |
| AT (1) | ATE152108T1 (bg) |
| AU (1) | AU666896B2 (bg) |
| BG (1) | BG62331B1 (bg) |
| BR (1) | BR9207061A (bg) |
| CA (1) | CA2126752C (bg) |
| CZ (1) | CZ282400B6 (bg) |
| DE (1) | DE69219364T2 (bg) |
| DK (1) | DK0623123T3 (bg) |
| EG (1) | EG20202A (bg) |
| FI (1) | FI943474A (bg) |
| GR (1) | GR3023657T3 (bg) |
| HK (1) | HK1000245A1 (bg) |
| HU (1) | HU221194B1 (bg) |
| IL (1) | IL104386A (bg) |
| IS (1) | IS1795B (bg) |
| MX (1) | MX9300312A (bg) |
| MY (1) | MY109144A (bg) |
| NO (1) | NO306508B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ245735A (bg) |
| OA (1) | OA11456A (bg) |
| PH (1) | PH30346A (bg) |
| PL (1) | PL171003B1 (bg) |
| PT (1) | PT101183B (bg) |
| RO (1) | RO112031B1 (bg) |
| RU (1) | RU2114110C1 (bg) |
| SG (1) | SG49813A1 (bg) |
| SK (1) | SK280451B6 (bg) |
| TW (1) | TW213907B (bg) |
| WO (1) | WO1993015067A1 (bg) |
| YU (1) | YU48949B (bg) |
| ZA (1) | ZA93486B (bg) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2084547B1 (es) * | 1993-07-12 | 1997-01-16 | Pfizer | Antagonistas benzopiranicos y relacionados de leucotrieno b4. |
| MX9702731A (es) * | 1994-10-13 | 1997-06-28 | Pfizer | Compuestos de benzopirano y benzo fusionados, composiciones que los contienen y uso de los mismos. |
| CA2202056A1 (en) * | 1994-10-13 | 1996-04-25 | Mark A. Dombroski | Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene b4' (ltb4) antagonists |
| SK31399A3 (en) * | 1996-09-16 | 2000-05-16 | Pfizer | Processes and intermediates for preparing substituted chromanol derivatives |
| US6416733B1 (en) | 1996-10-07 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation |
| EP0836850A3 (en) * | 1996-10-17 | 2000-11-29 | Pfizer Inc. | Method of preventing allograft rejection |
| EP0963755A3 (en) * | 1998-04-16 | 2001-03-14 | Pfizer Products Inc. | Use of benzopyranes for preventing allograft rejection |
| US6436987B1 (en) * | 2000-06-08 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Crystalline forms of (3S-trans)-2-[3,4-dihydro-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-4-(trifluoromethyl)-benzoic acid |
| JP2004512382A (ja) | 2000-11-03 | 2004-04-22 | ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー | 心臓灌流および心臓炎症の２核種同時イメージング |
| CA2433516A1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Keith Michael Devries | Processes for preparing chromanylbenzoic acids |
| AU4239302A (en) * | 2001-06-28 | 2003-01-02 | Pfizer Products Inc. | Benzoic acid substituted benzopyrans for the treatment of atherosclerosis |
| CA2574627A1 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Pharmacia Corporation | Compositions for treatment of inflammation and pain using a combination of a cox-2 selective inhibitor and a ltb4 receptor antagonist |
| EP3383389B1 (en) * | 2015-11-30 | 2021-04-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl acylsulfonamides as blt1 antagonists |
| US20190382363A1 (en) | 2015-11-30 | 2019-12-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl sulfonamides as blt1 antagonists |
| US10336733B2 (en) | 2015-11-30 | 2019-07-02 | Merk Sharp & Dohme Corp. | Aryl acylsulfonamides as BLT1 antagonists |
| US10450309B2 (en) | 2015-11-30 | 2019-10-22 | Merch Sharp & Dohme Corp. | Aryl sulfonamides as BLT1 antagonists |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2309282A1 (de) * | 1973-02-24 | 1974-08-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-thiochromanen |
| DE2745305A1 (de) * | 1977-10-07 | 1979-04-19 | Bayer Ag | Insektizide und akarizide mittel |
| US4565882A (en) * | 1984-01-06 | 1986-01-21 | G. D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates |
| CA1320490C (en) * | 1987-01-12 | 1993-07-20 | Darrel M. Gapinski | Anti-inflammatory agents |
| JPS63292977A (ja) * | 1987-05-25 | 1988-11-30 | 片山 晋 | スキ−用のビンディング固定板 |
| US5059609A (en) * | 1987-10-19 | 1991-10-22 | Pfizer Inc. | Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| MX13485A (es) * | 1987-10-19 | 1993-05-01 | Pfizer | Procedimiento para obtener tetralinas, cromados y compuestos relacionados, sustituidos |
| WO1990012010A1 (en) * | 1989-04-07 | 1990-10-18 | Pfizer Inc. | Substituted chromans in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| WO1990015801A1 (en) * | 1989-06-22 | 1990-12-27 | Pfizer Inc. | Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| WO1991012253A1 (en) * | 1990-02-07 | 1991-08-22 | Pfizer Inc. | Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis, and related diseases |
| WO1993015066A1 (en) * | 1992-01-23 | 1993-08-05 | Pfizer Inc. | Benzopyran and related ltb4 antagonists |
| HRP930210A2 (en) * | 1992-02-25 | 1995-06-30 | Recordati Chem Pharm | Heterobicyclic compounds and pharmaceutical preparations containing them |
| FR2693196B1 (fr) * | 1992-07-03 | 1994-12-23 | Lipha | Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant. |
-
1992
- 1992-01-22 MX MX9300312A patent/MX9300312A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 CA CA002126752A patent/CA2126752C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 EP EP92924284A patent/EP0623123B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 KR KR1019940702518A patent/KR0124802B1/ko active
- 1992-11-13 CZ CZ941762A patent/CZ282400B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 RO RO94-01220A patent/RO112031B1/ro unknown
- 1992-11-13 SK SK844-94A patent/SK280451B6/sk unknown
- 1992-11-13 AU AU30650/92A patent/AU666896B2/en not_active Ceased
- 1992-11-13 DE DE69219364T patent/DE69219364T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 RU RU94035964/04A patent/RU2114110C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 JP JP5513184A patent/JP2765757B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 BR BR9207061A patent/BR9207061A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-11-13 DK DK92924284.0T patent/DK0623123T3/da active
- 1992-11-13 WO PCT/US1992/009496 patent/WO1993015067A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-13 PL PL92304689A patent/PL171003B1/pl unknown
- 1992-11-13 SG SG1996006699A patent/SG49813A1/en unknown
- 1992-11-13 AT AT92924284T patent/ATE152108T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 US US08/295,827 patent/US5552435A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 HU HU9401979A patent/HU221194B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-11-17 TW TW081109200A patent/TW213907B/zh active
- 1992-11-20 AP APAP/P/1992/000449A patent/AP352A/en active
-
1993
- 1993-01-02 EG EG3293A patent/EG20202A/xx active
- 1993-01-13 PH PH45558D patent/PH30346A/en unknown
- 1993-01-14 IL IL10438693A patent/IL104386A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 IS IS3969A patent/IS1795B/is unknown
- 1993-01-19 MY MYPI93000086A patent/MY109144A/en unknown
- 1993-01-21 CN CN93100769A patent/CN1041311C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-22 NZ NZ245735A patent/NZ245735A/en unknown
- 1993-01-22 ZA ZA93486A patent/ZA93486B/xx unknown
- 1993-01-22 YU YU3393A patent/YU48949B/sh unknown
- 1993-01-22 PT PT101183A patent/PT101183B/pt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-21 BG BG98867A patent/BG62331B1/bg unknown
- 1994-07-22 NO NO942759A patent/NO306508B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 KR KR1019940702518A patent/KR950700273A/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 FI FI943474A patent/FI943474A/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 OA OA60543A patent/OA11456A/en unknown
-
1996
- 1996-05-03 US US08/642,711 patent/US5684046A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-04 GR GR970401301T patent/GR3023657T3/el unknown
- 1997-09-16 HK HK97101786A patent/HK1000245A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6051601A (en) | Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene B4 (LTB4) antagonists | |
| BG62331B1 (bg) | Бензопиран и съответстващи му левкотриен в4 антагонисти | |
| AP385A (en) | Benzopyrans and related LTB4 antagonists. | |
| KR100232340B1 (ko) | 류코트리엔 b4(ltb4) 길항물질로서의 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물 | |
| JP2001505198A (ja) | Ｐｄｅ阻害剤としての置換ジヒドロベンゾフラン | |
| KR20000064682A (ko) | 류코트리엔-길항활성을갖는벤조피란유도체 | |
| KR20000070756A (ko) | 동맥경화증 및 지단백질과잉혈증 치료에 사용되는 2-아미노 치환된 피리딘 | |
| JP2617960B2 (ja) | 光学活性カルボン酸をつくる立体異性化方法 | |
| CH626881A5 (en) | Process for the preparation of new octahydrobenzo[c]quinolines | |
| RU2060252C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ N-(2,4- ИЛИ 2,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО ТЕТРАГИДРОФУРИЛАЛКИЛ)-N-(ФЕНИЛЭТИЛ- β -ОЛ)АМИНА В РАЦЕМИЧЕСКОЙ ИЛИ ЭНАНТИОМЕРНОЙ ФОРМЕ, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
| US5719181A (en) | Use of acyl-substituted aminopyrans | |
| KR100237527B1 (ko) | 류코트리엔 비4 길항물질로서의 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물 |