KR20000064682A - 류코트리엔-길항활성을갖는벤조피란유도체 - Google Patents

류코트리엔-길항활성을갖는벤조피란유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 [화학식 1]의 구조를 갖는 신규한 벤조피란 유도체에 관한 것으로, 상기 화합물은 류코트리엔-길항 활성을 보이므로 항염증 및 항알러지 약제 로 또는 심혈관 질환 치료제로서 유용하다.
[화학식 1]
여기서, A는 산소 또는 황 원자이거나 메틸렌기이고; B와 C는: (a) B가 하기 구조를 갖는 벤젠융합-헤테로고리인 경우 C는 -CONR7-, CSNR7-, -SO2NR7-, -CH2O- 또는 -CH=CH-기일 수 있고,
(a) 구조식
여기서, U는 O, S. 또는 N원자 이고, Z-Y는 단일결합 또는 이중결합에 의해 연결된 두 개의 탄소원자이며, T는 단일결합 또는 이중결합 탄소 또는 카보닐기임;
(b) B가 하기 구조를 갖는 페닐기인 경우, C는 -SO2NR7-, -CH2O-, -CH=CH-기일 수 있고; D는 5-테트라졸릴 또는 -COOR8기로 R8은 수소, (C1내지 C4)알킬 또는 페닐알킬기이며; m과 n은 0 내지 4의 정수이다.
(b)구조식

Description

류코트리엔-길항 활성을 갖는 벤조피란 유도체
에이코사노이드, 프로스타글란딘, 류코트리엔 및 이와 관련된 화합물 대부분이 20개의 탄소와 그 중 4개의 불포화 탄소를 갖는 지방산, 즉 아라키돈산으로부터 유래한다는 것은 잘 알려진 사실로서, 아라키돈산(AA)은 근본적으로 세포막에 포함되어 있는 인지질의 글리세롤 2번 위치에 있는 하이드록실기를 에스테르화시킨다. 아라키돈산은, 리파아제인 포스포리파아제 A2(PLA2)의 작용에 의해 아라키돈산을 포함하고 있는 인지질로부터 유리된다("CRC Handbook of Eicosanoids and Related Lipids", vol. Ⅱ, Ed. A.L.Willis, CRS 출판사, 플로리다 (1989)). 인지질로부터 유리된 아라키돈산은 포유동물에서 두 개의 상이한 경로 또는 효소계에 의해 주로 대사된다. 아라키돈산은 시클로옥시게나아제에 의해 프로스타글란딘과 트롬복산을 생산하는데, 그 중에서 가장 중요한 것은 염증반응에 직접 관여하는 프로스타글란딘 E2(PGE2)와 트롬복산 A2(TXA2)이다.(Higgs 등. Annals of Clinical Research, 16, 287 (1984)). 아라키돈산은 리폭시게나아제에 의하여 류코트리엔, 가장 중요한 것으로는 LTB4와 펩티드-류코트리엔 LTC4, LTD4및 LTE4를 생산하는데, 이들 역시 모두 염증반응에 관여하고, 화학주성을 보이고, 리소솜 효소의 분비를 자극하며, 즉시형 과민 반응에서 중요한 역할을 한다(Bailey와 Casey, Ann. Rep. Med. Chem., 17, 203 (1982)). 류코트리엔 LTB4는, 강한 화학주성제(chemotactic agent)로서 백혈구의 침윤과 그 결과 생기는 백혈구의 탈과립화를 촉진한다(Salmon 등, Prog. Drug Res., 37, 9 (1991). LTC4와 LTD4는 인간의 기관지를 강하게 협착시키는 작용이 있는데(Dahlen 등, Nature, 288, 484 (1980)), 이는 염증 및 점액 생성으로 인해 기도폐색을 유발하므로(Marom 등, Am. Rev. Resp. Dis., 126, 449 (1982)), 상기 류코트리엔은 기관지 천식, 만성 기관지염, 알러지성 비염 등의 병인론에 관여하게 된다. 펩티드-류코트리엔 역시, 혈관 투과성의 증가로 인한 혈액 누출을 야기하므로(Camp 등, Br. J. Pharmacol., 80, 497 (1883)) 아토피성 습진 및 건선과 같은 일부 염증성 질환에 관여한다. 한편, 펩티드-류코트리엔이 인간의 심혈관계에 미치는 몇가지 효과가 관찰되었다; 이들은 주로 허혈성 심장병의 병인론에 관여한다. 이러한 관계는 관상 동맥이 이러한 매개체들을 생산할 수 있다는 사실에 의해 확증되었다(Piomelli 등, J. Clin. Res., 33, 521A (1985)). 이러한 효과는, 심장 조직에서 관찰되는 LTC4와 LTD4에 의해 유발된 강한 협착과 함께, 이러한 매개체들이 관상동맥 경련, 심장 아나필락시스, 뇌부종 및 내독성 쇼크와 같은 기타의 심혈관 장애의 원인이 될 수도 있다는 것을 시사한다.
전술한 사실은, 상기 류코트리엔의 유리를 저해하거나 류코트리엔의 효과를 길항하는 화합물을 이용하여 류코트리엔의 생물학적 활성을 제어하는 것이, 이러한 매개체들이 관련된 여러가지 알러지, 아나필락시스, 염증 및 혈전성 질환을 예방, 제거, 또는 개선하기 위한 합리적인 새로운 시도라는 것을 나타내준다.
문헌에는, 본 발명의 화합물과 구조적으로 관련있다고 생각될 수 있고 더욱이 류코트리엔에 대한 저해 작용도 가지고 있는 화합물들이 일부 기재되어 있다. 토다(Toda M)등은 유럽 특허(EP 173,516)에서 강력한 류코트리엔 갈항제로서 N-[4-옥소-2-(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-4-(4-페닐부톡시)벤자미드와 그 유도체를 발표하였다. 상기 유도체들은 모두 그 구조내에, 산성 성분을 포함하는 탄소 고리와 지용성 성분간에 브릿지 역할을 하는 아미드기 또는 티오아미드기를 가지고 있다. 따라서, 본 발명에서 제공하는 화합물은, 다른 지용성 성분과 극성 성분간의 브릿지 역할을 하는 다른 관능기외에 아미드기도 포함할 수 있는데, 이러한 유도체들은 토다의 상기 특허에 기재되어 있는 일반식에 결코 포함되어 있지 않다. 한편, 본 발명의 유도체들은 대사 안정성 및/또는 화학적 안정성 때문에 경구 투여에 의한 생물학적 이용율이 매우 높다.
한편, 후앙(Huang F. C.)등은 미국 특허(US 4977162와 US 5082849)에서 강력한 류코트리엔 길항제로서 4-옥소-7-[[3-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]메틸옥시]-2(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란과 그 유도체를 발표한 바 있다. 상기 화합물들은 모두 퀴놀린 유도체로서, 크로만 헤테로고리 또는 산 작용기를 갖는 그 균등물과 퀴놀린-함유 지용성 성분과의 브릿지로서 작용하는 에테르, 티오에테르, 술폭시드, 술폰, 아미드, 케톤, 비닐렌 및 아민기를 갖는다. 따라서, 이러한 화합물들은 그 일반식 중에 퀴놀린을 포함하는 반면, 본 발명에는 일반식 및 청구항 어디에도 이러한 헤테로고리가 존재하지 않는다는 점에서, 본 발명에서 제공되는 화합물과는 다르다.
그러나, 류코트리엔 길항 활성이 높고 경구 투여에 의한 생물학적 이용율이 높은 화합물들을 얻는 것은 지금까지도 수많은 길항제에 있어서 여전히 해결되지 못한 문제점으로 남아있다. 본 발명에서는, 앞서 언급된 길항 작용이 있고 또 경구 흡수율이 좋아 치료제로서 유용한 일련의 신규 화합물들을 제공한다.
본 발명은 류코트리엔 길항 활성을 갖는 신규한 벤조피란 유도체, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염과 용매화물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 벤조피란 유도체의 제조 방법 및 치료제로서의 용도에관한 것이다.
본 발명은 하기 [화학식 1]의 일반식을 갖는 신규한 벤조피란 유도체를 제공한다.
여기서,
- A는 산소 또는 황 원자 또는 메틸렌기이고;
- B는 (a) 또는 (b)일 수 있고:
a) 벤젠융합-헤테로고리
여기서:
- U는 산소 또는 황 원자 또는 NR5기로, R5는 수소 또는 (C1내지 C4)-알킬로서 치환체가 상기 벤젠융합-헤테로고리의 1번 위치에 결합되어 있는 경우 A를 포함하는 치환체에 의해 임의적으로 치환될 수 있고;
- Z와 Y는 단일결합 또는 이중결합에 의해 연결되어 있는 두 개의 탄소 원자를 나타내고;
- T는 단일결합, 메틸렌기 또는 카보닐기 이며;
또한:
- A를 포함하는 치환체는 상기 벤젠융합-헤테로고리의 결합가능한 위치인 1-, 2-, 3- 또는 4-번 위치중 어느 한 곳에 결합되어 있고;
- C를 포함하는 치환체는 상기 벤젠융합-헤테로고리의 6번 또는 7번 위치에 결합되어 있음;
b) 페닐기
여기서, C를 포함하는 치환체는 페닐기의 3-, 4- 또는 5-번 위치에 결합되어 있음;
- C는 다이래디칼로서:
a) B가 벤젠융합-헤테로고리인 경우에 C는 -CONR7-, -CSNR7-, -SO2NR7-, CH2O- 또는 -CH=CH- 로서 R7은 수소 또는 메틸이고;
b) B가 페닐기이면 C는 -SO2NR7-, -CH2O- 또는 -CH=CH- 로서 R7은 수소 또는 메틸임;
- D는 5-테트라졸릴 또는 -COOR8기로 R8은 수소, (C1내지 C4)-알킬 또는 탄소원자 10미만의 페닐알킬이고;
- R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1내지 C4)-알킬, -OCH3또는 -OH이고;
- m 과 n은 0 내지 4의 정수이다.
본 발명은 또한, 신규한 벤조피란 유도체의 제조 방법과 그것의 치료제로서의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, [화학식 1]의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그 용매화물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 하기 [화학식 1a]로 표현되는 염화합물에 관한 것이다.
여기서, M+는 알칼리 금속 양이온 (예, Na+, K+)이거나 또는 알칼리 토금속 양이온의 절반량(예, 1/2 Ca2+,1/2 Mg2+), 또는 아민 또는 암모늄 이온에서 유래하는 양이온(예, 에탄올암모늄, 디에탄올암모늄, 트리에탄올암모늄, 트리스(하이드록시메틸)메틸암모늄)을 나타낸다.
[화학식 1]의 화합물은 그 구조 중에 하나 이상의 비대칭 탄소를 가질수 있다. 본 발명은 이들의 모든 가능한 입체이성질체와 그 혼합물들을 포함한다.
바람직한 화합물은, R1과 R2가 수소, 불소 또는 염소이고 D가 5-테트라졸릴 또는 COOR8기로 R8이 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질인 [화학식 1]의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 B가 벤젠융합-헤테로고리이고 C가 -CO-NR7- 또는 -CH=CH-기인 [화학식 1]의 화합물이다.
또 다른 바람직한 화합물은 B가 페닐기이고 C가 -CH=CH-, -CH2O- 또는 -SO2NR7-기인 [화학식 1]의 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은, R3가 수소 또는 메틸이고, C가 -CO-NR7- 또는 -CH=CH-기이고, m과 n이 1 또는 2의 정수이고, B는 Y-Z가 이중결합으로 연결된 두 개의 탄소원자를 나타내는 벤젠융합-헤테로고리이고, T가 단일결합 또는 카보닐기이며, U가 NR5기로서 R5은 수소 또는 메틸기이거나 A를 포함하는 치환체에 의해 치환될 수 있는 [화학식 1]의 화합물로서, 여기서 C를 포함하는 치환체는 벤젠융합-헤테로고리의 6번 위치에 결합되어 있고 A를 포함하는 치환체는 벤젠융합-헤테로고리의 1번 또는 2번 위치에 결합되어 있는 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은, R3가 수소이고, R4가 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시드이고, C가 -CONR7- 또는 -CH=CH-기이고, m과 n이 1 또는 2의 정수이고, B는 벤젠융합-헤테로고리로서 Y-Z가 단일결합 또는 이중결합에 의해 연결된 두 개의 탄소 원자를 나타내고, T가 단일결합 또는 메틸렌기이며, U가 산소원자로서, C를 포함하는 치환체는 전술한 번호매김에 따라서 벤젠융합-헤테로고리의 6번 위치에 결합되어 있고 A를 포함하는 치환체는 벤젠융합-헤테로고리의 2번 위치에 결합되어 있는, [화학식 1]의 화합물이다.
특히 바람직한 또 다른 화합물은, C가 -CH=CH-, -CH20- 또는 -SO2NR7-기이고, n이 0, m이 3 내지 5의 정수이고, B가 페닐기로서, 여기서 A와 C를 포함하는 치환체는 파라 위치에 연결되어 있는 [화학식 1]의 화합물이다.
본 발명의 가장 바람직한 [화학식 1]의 화합물의 예로는, 하기 화합물 및 이 화합물들의 카르복실산 에스테르 화합물이 있다:
8-[2-(벤질옥시메틸)크로만-6-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
N-[4-옥소-2-(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-2-(벤질옥시메틸)크로만-6-카르복사미드;
8-[2-(3-페닐프로필)크로만-6-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
N-[4-옥소-2-(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-2-(3-페닐프로필)크로만-6-카르복사미드;
8-[2-(벤질옥시메틸)벤조푸란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
8-2-(벤질옥시메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-카르복사미도-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
N-[4-옥소-2-(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-카르복사미드;
8-[2-(페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
N-[4-옥소-2-(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-카르복사미드;
8-(2-벤질티오메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-카르복사미도-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
8-[2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-카르복사미도-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
N-[4-옥소-2-(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-카르복사미드;
8-[7-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
8-[2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-카르복사미도]-6-플루오로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
8-[4-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
8-[6-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
N-[4-옥소-2-(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-1-(4-페닐부틸)-3-메틸인돌-5-카르복사미드;
8-[[4-(4-페닐부톡시)페닐]메틸옥시]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
8-[[4-(4-페닐부톡시)페닐]술포닐아미노]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
8-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
8-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
8-[(E)-2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
8-[(E)-2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
8-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)-2-플루오로페닐]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
8-[(E)-2-[2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
8-[(E)-2-[2-[(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
8-[(E)-2-[4-[4-(4-클로로페닐)부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
8-[(E)-2-[4-[4-(4-메틸페닐)부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
8-[(E)-2-[4-[4-(4-메톡시페닐)부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
8-[(E)-2-[4-[4-[4-(이소프로필)페닐]부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
8-[(E)-2-[4-[4-[4-(터-부틸)페닐]부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
8-[(E)-2-[4-[4-(4-클로로페닐)프로필옥시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
8-[(E)-2-[4-[4-(4-플루오로페닐)프로필옥시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
8-[(E)-2-[4-[4-(4-메틸페닐)프로필옥시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
8-[(E)-2-[4-[4-(4-메톡시페닐)프로필옥시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
8-[(E)-2-[4-[4-[4-(이소프로필)페닐]프로필옥시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
8-[(E)-2-[4-[4-[4-(터-부틸)페닐]프로필옥시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란.
본 발명에 따르면, 다음의 방법중 하나의 방법에 의해 [화학식 1]의 화합물이 제조된다.
a) [화학식 1]의 화합물의 D가 -COOR8인 화합물의 경우에는, 출발물질인 하기 [화학식 2]의 화합물과,
여기서, R1, R2, A, B, C, m 및 n은 앞서 정의한 바와 같음;
상업적으로 구입가능한 하기 [화학식 3]의 화합물을,
여기서, R9는 수소를 제외하고는 R8과 같음;
소듐 메톡시드 또는 소듐 에톡시드와 같은 금속 알콕시드 존재하에, 50 내지 85℃에서 3 내지 18시간 동안, 적절한 유기 용매 예컨대 대응 염기와 컨쥬케이트된 알콜, 에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 반응시킨다. 그 결과 생성된 [화학식 4]의 화합물을,
진한 염산 또는 묽은 염산으로, 25℃ 내지 용매의 리플럭스 온도 범위에서, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 혼합용액과 같은 적절한 용매중에서, 1 내지 24 시간 동안 처리하여, 하기 [화학식 5]의 화합물을 얻는다.
상기 [화학식 5]의 화합물은 D가 COOR8인 [화학식 1]의 화합물에 해당한다.
또는, [화학식 1]의 D가 COOH인 화합물의 경우에는, 상기 단계에서 얻은 [화학식 5]의 화합물을 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매를 사용하여, 0℃ 내지 용매의 리플럭스 온도 범위에서 30분 내지 18시간 동안, 수용액중에서 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 적절한 염기로 처리하여 R9를 알칼리 가수분해 시킴으로써, D가 COOH인 [화학식 1]의 화합물로 전환시킨다.
b) [화학식 1]의 화합물에서 D가 5-테트라졸릴기인 화합물의 경우에는, 출발화합물인 하기 [화학식 6]의 화합물과,
여기서, R1, R2, A, B, V, m 및 n은 전술한 바와 같음;
소듐아지드를 N,N-디메틸포름아미드과 같은 적절한 용매중에서, 예컨대 염화암모늄 또는 염산피리디늄과 같은 중간 정도의 산 존재하에 25℃ 내지 용매의 리플럭스 온도 범위에서 1시간 내지 24시간 동안 반응시켜 하기 [화학식 7]의 화합물을 얻는데, 이 화합물은 D가 5-테트라졸릴인 [화학식 1]의 화합물에 해당한다.
c) [화학식 1]에서 C가 -CO-NR7-인 [화학식 1]의 화합물을 제조하는 또 다른 방법으로는 하기 [화학식 8]의 화합물을 출발물질로 이용하여,
여기서, R1, A, B, m 및 n은 전술한 바와 같음;
하기 [화학식 9]의 화합물과 반응시키는 방법이 있다.
여기서, R2와 R7은 전술한 바와 같고, E는 [화학식 1]에서의 D와 균등한 작용기일 수 있는데 [화학식 1]에서 D가 COOH이면 E는 예컨대 메틸, 에틸 또는 벤질에스테르와 같은 적절한 카르복실기-보호기를 포함한다.
상기 [화학식 8]의 화합물과 [화학식 9]의 화합물과의 반응은, 먼저 [화학식 8]의 화합물을 50 내지 80℃의 온도에서 과량의 옥살릴 클로라이드와 30분 내지 1시간 30분 동안 반응시켜서, [화학식 8] 화합물의 산염화물을 만든 다음, 이어서 상기 산염화물을 [화학식 9]의 화합물과, 예컨대 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 또는 피리딘과 같은 염기 존재하에서, 예컨대 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 비양성자성 용매중에서 0 내지 40℃ 범위의 온도로 3 내지 24시간 동안 반응시켜서, [화학식 1]에서 C가 -CONR7-인 화합물에 해당하는 [화학식 10]의 화합물을 얻는다.
또 다르게는, 상기 [화학식 10]의 화합물중의 E에 존재하는 COOH-보호기를 제거시켜 C가 -CONR7-인 [화학식 1]의 화합물로 전환시킨다. 예컨대 E가 메틸 또는 에틸 에스테르인 경우에는, [화학식 5]를 출발물질로 하여, 앞서 D가 COOH인 [화학식 1]의 화합물을 제조하는 방법에서 설명한 바와 같이, 알칼리 가수분해 반응을 시킴으로써 상기 보호기를 제거시킬 수 있다.
d) [화학식 1]에서 C가 -CH20-인 화합물을 제조하는 방법은, 하기 [화학식 11]의 화합물을 출발물질로 하여,
여기서, R1, A, B, m 및 n은 전술한 바와 같고, X는 염소 또는 브롬 원자이거나 알킬- 또는 아릴-술포네이트기임;
하기 [화학식 12]의 화합물과,
여기서, R2와 E는 전술한 바와 같음;
금속하이드록시드, 금속알콕시드 또는 금속카보네이트와 같은 염기 존재하에, 예컨대 에탄올, 메탄올 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매중에서 25 내지 80℃의 온도로 5 내지 48시간 동안 반응시켜, [화학식 1]에서 C가 -CH2O-인 화합물과 일치하는 하기 [화학식 13]의 화합물을 얻는다.
또는 상기 [화학식 13]의 화합물 구조중 E에 존재하는 COOH-보호기를 제거시켜 C가 CH2O-인 [화학식 1]의 화합물을 얻는다. 따라서, 예컨대 E가 메틸 또는 에틸에스테르인 경우는, 앞서 [화학식 5]를 출발물질로 하여 D가 COOH인 [화학식 1]의 화합물을 제조하는 방법에서 설명한 바와 같이, 알칼리 가수분해로 상기 E를 제거시킬 수 있다.
e) [화학식 1]에서 C가 -SO2NR7-이고 A가 산소 또는 황 원자인 화합물을 제조하는 방법에서는, 출발물질인 하기 [화학식 14]의 화합물과 하기 [화학식 15]의 화합물을 반응시킨다
여기서, R2, R7, B, E 및 n은 전술한 바와 같고 A는 산소 또는 황 원자임.
여기서, R1, X 및 m은 전술한 바와 같음.
상기 [화학식 14]의 화합물과 [화학식 15]의 화합물의 반응은, 먼저 [화학식 14]의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매중에서, 알콜 또는 티올의 pKa에 적합한 염기, 예컨대 금속하이드라이드, 금속알콕시드, 금속하이드록사이드 또는 금속카보네이트와 같은 염기로, 25 내지 80℃에서 2 내지 18시간 동안 반응시켜 [화학식 14]의 염화합물을 만든 다음에, 반응시킨다. 상기 반응 결과, [화학식 1]에서 C가 -SO2NR7이고 A가 산소 또는 황 원자인 화합물에 해당하는 하기 [화학식 16]의 화합물이 얻어진다.
또는, 상기 [화학식 16]의 화합물의 COOH-보호기를 제거시켜 C가 -SO2NR7이고 A가 산소 또는 황 원자인 인 [화학식 1]의 화합물을 얻는다. 따라서, 예컨대 E가 메틸 또는 에틸에스테르인 경우는, 앞서 [화학식 5]를 출발물질로 하여, D가 COOH인 [화학식 1]의 화합물을 제조하는 방법에서 설명한 바와 같이, 알칼리 가수분해로 상기 E를 제거시킬 수 있다.
f) [화학식 1]에서 C가 -CSNR7-인 화합물은, [화학식 1]에서 A가 -CONR7-인 화합물을 출발물질로 하여 문헌에 기재되어 있는(Clausen K. 등, Tetrahedron, 1981, 37, 3635) 조건하에서 로에슨(Lawesson) 반응으로 얻는다.
[화학식 1a]의 화합물의 특정 염화합물을 제조하고자 하는 경우에는, 목적에 맞는 염기 또는 이온교환기로 [화학식 1]의 화합물을 통상의 화학적 방법에 따라 처리한다. 따라서, 예컨대 [화학식 1]의 화합물을 25℃ 내지 용매의 리플럭스 온도 범위에서, 물-메탄올 또는 물-에탄올과 같은 혼합 용매중에서 15분 내지 2시간 동안 수산화나트륨 또는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민으로 처리할 수 있다.
출발물질 [화학식 6]의 화합물은 [화학식 5]의 화합물을 출발물질로 하여 다음의 [반응식 1]의 방법에 의해 얻을 수 있다.
이러한 일련의 반응에서 [화학식 17]의 화합물을, 0℃ 내지 50℃의 온도에서 , 예컨대 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매중에서, 예컨대 포스포러스 옥시클로라이드로 3 내지 24시간 동안 탈수반응을 시켜 [화학식 6]의 화합물을 얻을 수 있다(단계 2). [화학식 17]의 카르복사미드는 [화학식 5]의 에스테르 화합물을 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 혼합 용액과 같은 적절한 용매중에서, 예컨대 암모니아 가스로 -30℃ 내지 25℃의 온도에서 15분 내지 24시간 동안 처리하여 얻을 수 있다(단계 1).
출발물질 [화학식 2a]의 화합물, 즉 C가 -CO-NR7-인 [화학식 2]의 화합물은, 예컨대 [화학식 8]의 화합물을 하기 [화학식 18]의 화합물과 반응시킨 후, [화학식 8]의 화합물과 [화학식 9]의 화합물을 출발물질로 하여, [화학식 10]의 화합물을 제조하는 방법에서 설명한 바와 동일한 방법에 따라 얻을 수 있다.
여기서, R2와 R7은 전술한 바와 같음.
출발물질 [화학식 2b]의 화합물, 즉 C가 -CH=CH-인 [화학식 2]의 화합물은 예컨대 다음의 [반응식 2]의 방법에 의해 얻을 수 있다.
이러한 일련의 반응에서, 출발물질인 [화학식 20]의 화합물은 예컨대 [화학식 19]의 화합물과 상업적으로 구입가능한 메틸포스포늄염을, 테트라하이드로퓨란 또는 에틸 에테르와 같은 불활성 용매중에서, 부틸 리튬, 소듐 아미드 또는 리튬비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 적절한 염기 존재하에, 0℃ 내지 25℃에서 45분 내지 36시간 동안 위티그(Wittig) 반응을 시켜서 얻을 수 있다(단계 3).
[화학식 2b]의 화합물은 팔라듐(0) 복합체를 촉매로 하는 올레핀 도입 반응(헤크 반응)을 위한 일반적인 조건하에서, [화학식 20]의 화합물과 [화학식 21]의 화합물을 반응시켜 얻을 수 있다. 다음, [화학식 20]의 화합물과 [화학식 21]의 화합물간의 반응은, 아세토니트릴과 같은 적절한 용매중에서 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트와 트리에틸아민의 존재하에 용매의 리플럭스 온도에서 10 내지 48시간 동안 실시한다(단계 4).
출발물질 [화학식 8a]의 화합물, 즉 B가 벤젠융합-헤테로고리인 [화학식 8]의 화합물은,
여기서, R3, R4, Y-Z 및 T는 전술한 바와 같고, U는 산소 또는 황 원자이고, -COOH기는 U 원자에 대해 벤젠고리의 파라위치에 결합되어 있음;
예컨대, R3, R4, Y-Z, T 및 n은 전술한 바와 같고 G는 수소, 염소, 브롬 원자 또는 COOR9로서 R9는 앞서 정의한 바와 같은 작용기를 나타내는, [화학식 22]의 화합물을 출발물질로 하여, 다음의 [반응식 3]에 나타나 있는 합성방법 중 한 가지 방법에 따라서 얻을 수 있다.
이러한 연속 반응에서, A가 산소이고 R1, R3, R4, T, Y-Z, G, m 및 n이 전술한 작용기와 값을 나타내며 U가 산소 원자 또는 황 원자인 [화학식 25]의 화합물을 얻을 수 있는데, 예컨대 [화학식 22]의 화합물을 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 하이드라이드와 같은 염기와 반응시키고, 이어서 벤젠, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 유기 용매중에서, R1이 전술한 바와 같은 작용기이고 M이 A가 산소이면 브롬 또는 염소 원자 또는 알킬- 또는 아릴-술포네이트기이며 상업적으로 구입가능하거나 유사한 화학 공정에 의해 용이하게 이용가능한 [화학식 24]의 화합물과, 0℃ 내지 25℃에서 3시간 내지 24시간 동안 반응시켜서 얻는다(단계 6).
A가 황 원자인 [화학식 25]의 화합물은, 예컨대 R3, R4, G 및 n이 전술한 바와 같고 TfO가 트리플루오로메탄술포네이트기를 나타내는 [화학식 23]의 화합물과, M이 SH(티올)기이고 상업적으로 구입가능하거나 또는 유사한 화학 공정에 의해 용이하게 이용할 수 있는 [화학식 24]의 화합물을, 에탄올, 메탄올, 디메틸술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매중, 수산화칼륨, 소듐 메톡시드 또는 소듐 에톡시드와 같은 염기 존재하에서 0℃ 내지 25℃의 온도로 4시간 내지 24시간 동안 반응시켜서 얻을 수 있다(단계 7).
A가 메틸렌기인 [화학식 25]의 화합물은, R3, R4, G 및 n이 전술한 바와 같은 [화학식 23]의 화합물과 M이 MgBr기인 [화학식 24]의 화합물을, 촉매량의 구리(Ⅰ)염 존재하에 에틸 에테르 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매중에서, 0℃ 내지 용매의 리플럭스 온도 범위에서 2시간 내지 24시간 동안 반응시켜 얻는다(단계 7). M이 MgBr인 [화학식 24]의 화합물은, 통상의 브롬과 마그네슘을 출발물질로 하여 그리냐드(Grignard) 시약의 제조 방법에 따라 제조하여 얻을 수 있다.
[화학식 23]의 화합물은, [화학식 22]의 화합물을 출발물질로 하여 피리딘 또는 트리에틸렌아민의 존재하에 메틸렌클로라이드 중에서, -10℃ 내지 25℃의 온도에서 4시간 내지 24시간 동안 반응시켜서 얻는다(단계 5).
[화학식 8a]의 화합물은, G가 COOR9기와 동일한 [화학식 25]의 화합물을 출발물질로 하여, 이 화합물을 빌스메이어-해크(Vilsmeier-Haack) 반응 조건하에 반응시키고, 이어서 그 결과 생성되는 [화학식 26]의 알데히드 화합물을, 예컨대 존스(Jones) 시약으로 산화시켜 이에 대응하는 카르복실산 화합물을 얻는다. 따라서 [화학식 26]의 화합물은, [화학식 25]의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸포름아닐리드 중에서 포스포러스 옥시클로라이드로 25℃ 내지 100℃에서 1시간 내지 24시간 동안 반응시켜서 얻는다(단계 9). 황산 존재하에 아세톤과 같은 적절한 용매중에서, [화학식 26]의 화합물을 크로뮴 트리옥사이드와 0℃ 내지 25℃의 온도로 4 시간 내지 24시간 동안 반응시키면 [화학식 8a]의 화합물을 얻을 수 있다(단계 10).
[화학식 8a]의 화합물은 또한, G가 염소 또는 브롬인 [화학식 25]의 화합물을 출발물질로 하여, 로젠문드-본 브라운(Rosenmund-von Braun) 반응 조건하에서 상기 할로겐기를 니트릴기로 치환시키고, 이어서 니트릴기를 카르복실산으로 가수분해시켜서 얻을 수도 있다. 이에 의해 [화학식 27]의 화합물은, G가 염소 또는 브롬 원자인 [화학식 25]의 화합물을, N-메틸피롤리디논과 같이 비점이 높은 적절한 용매중에서 시안화구리(Ⅰ)와 150℃ 내지 230℃에서 2 내지 18시간 동안 반응시켜서 얻을 수 있다. 또 다르게는 G가 산소인 [화학식 27]의 화합물은, 단계 6과 단계 11의 반응 순서를 바꿈으로써 얻을 수 있다. 결국, [화합물 8a]의 화합물은 [화학식 27]의 화합물을 출발물질로 하여 에탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 적절한 용매중에서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 존재하에, 25℃ 내지 용매의 리플럭스 온도 범위에서 2시간 내지 24시간 알칼리 가수분해를 시켜서 얻을 수 있다(단계 12).
출발물질인 하기 [화학식 8b]의 화합물,
즉 B가 벤젠융합-헤테로고리인 [화학식 8]의 화합물로서
R3, R4, Y-Z 및 T는 전술한 바와 같고 U는 산소 또는 황 원자이며, -COOH기가 벤젠융합-헤테로고리의 7번 위치에 결합되어 있는 [화학식 8b]의 화합물은, G가 염소 또는 브롬원자인 하기 [화학식 28]의 화합물을 출발물질로 하여,
앞서 설명한 바 있는, [화학식 25]의 화합물에서 출발하여 단계 11과 단계 12에 따라 [화학식 8a]의 화합물을 제조하는 방법과, 동일한 합성 방법에 의해 얻을 수 있다.
[화학식 28]의 화합물은, 하기 [화학식 29]의 화합물을 출발물질로 하여
여기서, R3, R4, T, Y-Z 및 n은 전술한 바와 같고 U는 산소 또는 황원자이고 G는 염소 또는 브롬원자임;
앞서 설명한 바 있는, [화학식 22]의 화합물에서 출발하여 [화학식 25]의 화합물을 제조하는 합성 방법중 한가지 방법에 따라 얻을 수 있다.
[화학식 8c]의 화합물, 즉 B가 하기 구조의 벤젠융합-헤테로고리인 [화학식 8]의 화합물로서,
U는 A를 포함하는 치환체로 N-치환된 질소 원자이고 T는 단일결합이고 Y-Z는 CH=CH이며, R1, R3, R4, A, m 및 n은 전술한 바와 같고 R3가 상기 헤테로고리의 3번에 위치하는 (C1내지 C4)-알킬인 [화학식 8a]의 화합물은, 예컨대 [반응식 4]의 합성 반응에 따라 얻을 수 있다.
이러한 연속 반응에서, [화학식 31]의 화합물은, 상업적으로 구입가능한 [화학식 30]의 화합물을 종래의 합성 방법에 따라 에스테르화 시켜서 얻을 수 있다(단계 13). [화학식 32]의 화합물은 [화학식 31]의 화합물을 출발물질로 하여, 빌스메이어-해크(Vilsmeier-Haack) 반응을 위한 통상적인 반응 조건하에서 포밀화시켜서 얻을 수 있다.
[화학식 34]의 화합물은, 터-부톡시칼륨과 같은 적절한 염기 존재하에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매중에서, 상업적으로 구입가능하거나 유사한 화학적 변환에 의해 용이하게 이용할 수 있고 Q가 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬- 또는 아릴-술포네이트와 같이 쉽게 제거될 수 있는 이탈기인 [화학식 33]의 화합물과 [화학식 32]의 화합물을, 25℃ 내지 100℃의 온도에서 2시간 내지 24시간 동안 반응시켜 [화학식 32]의 화합물을 N-알킬화하는 방법에 의해 얻을 수 있다(단계 15).
R3가 메틸인 [화학식 35]의 화합물은, [화학식 34]의 화합물의 포밀기를 환원시킴으로써 얻을 수 있다(단계 16). 상기 포밀기를 메틸기로 변환시키는 방법으로는, 예컨대 요오드화아연 존재하에 적절한 용매중에서 소듐 시아노보로하이드라이드(NaBH2CN)를 사용하여 25℃ 내지 90℃에서 1시간 내지 18시간 동안 반응시키는 방법이 있다. R3가 메틸기와는 다른 (C1내지 C4)-알킬기인 [화학식 35]의 화합물은, 적절한 포스포늄염과 위티그(Wittig) 반응을 시켜 생성된 올레핀 화합물을, 팔라듐 촉매 존재하의 적절한 용매중에서 수소 분위기하에 가수소분해반응을 시켜서 얻을 수 있다(단계 16).
[화학식 8c]의 화합물은, [화학식 35]의 화합물을 앞서 설명한 바 있는, [화학식 5]의 화합물에서 출발하여 D가 COOH인 [화학식 1]의 화합물을 제조하는 방법에서와 같이, 알칼리 가수분해 시켜서 얻을 수 있다(단계 17).
출발물질인 [화학식 8d]의 화합물, 즉 [화학식 8]에서 B가 하기 구조의 벤젠-융합된 헤테로고리로서,
U가 NR5기이고 T가 카보닐기이고 Y-Z가 CH=CH기이며, R5가 (C1내지 C4)-알킬이고 R1, R2, X, m 및 n이 전술한 바와 같은 관능기 및 수치를 나타내는 [화학식 8c]의 화합물은, 예컨대 다음 [반응식 5]의 합성 반응에 따라서 얻을 수 있다.
- 계속 -
- 계속 -
이러한 합성 반응에서, [화학식 36]의 화합물은 상업적으로 구입가능한 멜드럼(Meldrum)산과 황화탄소를 반응시킨 후 문헌에 기재되어 있는 제법에 따라 요오드화메틸로 메틸화시킴으로써 용이하게 얻을 수 있다. [화학식 38]의 화합물은, [화학식 37]에 대응하는 브롬화합물을 출발물질로 하여, 유기마그네슘 화합물의 제조방법으로 확립되어 있는 제법에 따라 제조한 그리냐드 시약인 [화학식 37]의 화합물과 [화학식 36]의 화합물을, 앞서 기재한 바 있는, [화학식 23]에서 출발하여 A가 CH2인 [화학식 25]의 화합물을 제조하는 방법에 따라, 반응시켜서 얻을 수 있다(단계 18). [화학식 38]의 화합물과 [화학식 39]의 화합물을 반응시키면 [화학식 40]의 4-퀴놀론 화합물을 제조할 수 있다. [화학식 41]의 화합물은, [화학식 40]의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 또는 벤젠과 같은 적절한 용매중에서 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 하이드라이드와 같은 염기 존재하에 0℃ 내지 100℃의 온도에서 4시간 내지 24시간 동안 N-알킬화 반응을 시켜서 얻는다. [화학식 41]의 화합물을 전술한 방법, 예컨대 [화학식 5]의 화합물에서 출발하여 D가 COOH인 [화학식 1]의 화합물을 제조하는 방법에 따라 알칼리 가수분해를 시키면 [화학식 8d]의 화합물을 제조할 수 있다(단계 21).
하기 구조를 갖는 출발물질 [화학식 8e]의 화합물,
즉 B가, 페닐기의 치환되지 않은 위치중 하나에 R5기가 치환되어 있는 하기 구조의 페닐기인 [화학식 8]의 화합물은,
R5및 n이 전술한 바와 같고, K가 G 또는 포밀기(CHO)일 수 있으며 상업적으로 구입하거나 유사한 화학 공정을 통해 얻을 수 있는 [화학식 42]의 화합물을 출발물질로 하여 제조될 수 있다.
구체적으로, [화학식 8e]에서 n이 0 이면 이 화합물은 2단계 공정을 따라 제조될 수 있다. 제 1단계는, n이 0이고 K가 COOR9이며 화학적으로 구입가능하거나 유사한 화학적 방법에서 출발하여 용이하게 얻을 수 있는 [화학식 42]의 화합물과 M이 -OH인 [화학식 24]의 화합물을, 미쯔노부(Mitsunobu) 반응의 일반 조건하에서 반응시키는 것을 포함한다; 즉 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매중에서 디에틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀 존재하에, [화학식 42]의 화합물 (n=0)과 [화학식 24]의 화합물 (M=OH)을, 실온에서 24시간 내지 72시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 또 다르게는, 상기 미쯔노부 반응을 윌리암슨(Williamson)의 O-알킬화 반응으로 대치시켜서, n이 0이고 K가 COOR9인 [화학식 42]의 화합물을 금속수산화물 또는 금속탄산염과 같은 염기와 반응시키고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 유기 용매중에서, M이 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬- 또는 아릴-술포네이트기인 [화학식 24]의 화합물과, 0℃ 내지 100℃의 온도에서 2시간 내지 24시간 동안 반응시킬 수 있다. 제 2단계에서는, [화학식 5]의 화합물에서 출발하여 D가 COOH인 [화학식 1]의 화합물을 제조하는 방법에서 기재한 바 있는 방법에 따라, 상기 제 1단계에서 얻은 에스테르 화합물을 가수분해시켜서 [화학식 8e]의 화합물을 얻을 수 있다.
출발물질인 [화학식 11]의 화합물과 [화학식 19]의 화합물은, 예컨대 하기 [반응식 6]의 합성 방법에 따라 얻을 수 있다.
이러한 연속 반응에서, [화학식 43]의 화합물은, [화학식 8]의 화합물을 에틸 에테르 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매중에서 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4) 또는 보레인(BH3)으로 25℃ 내지 용매의 리플럭스 온도 범위에서 환원시켜 제조할 수 있다(단계 22). X가 알킬- 또는 아릴-술포네이트기인 [화학식 11]의 화합물은, [화학식 43]의 화합물을 출발물질로 하여, 피리딘 용매를 사용하거나 또는 트리에틸아민 존재하에 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매를 사용하여, 알킬- 또는 아릴-술포네이트 클로라이드 예컨대 메실 또는 토실 클로라이드와 -20℃ 내지 25℃의 온도에서 8시간 또는 24시간 동안 반응시켜 제조된다(단계 23). [화합물 19]의 화합물은 [화학식 43]의 화합물을 문헌에 널리 기재되어 있는 화학적 방법, 예컨대 디클로로메탄과 같은 불활성 용매중에서 [화학식 43]의 화합물을 피리디늄 클로로크로메이트 또는 이산화망간과 실온에서 2 내지 24시간 동안 반응시키는 방법에 의해 [화학식 43]의 화합물을 산화시켜서 얻을 수 있다(단계 24). 또 다르게는 A가 산소인 [화학식 19]의 화합물은, K가 CHO(포밀)인 [화학식 42]의 화합물과 [화학식 24]의 화합물을 앞서 설명한 바 있는, [화학식 42]의 화합물에서 출발하여 [화학식 8e]의 화합물을 제조하는 방법에 따라 반응시켜서 얻을 수 있다.
출발물질인 [화학식 47]의 화합물, 즉 E가 -COOR9인 [화학식 14]의 화합물은, 하기 [반응식 7]의 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 7]의 연속 반응에서, [화학식 44]의 화합물은, 구조식 중의 B와 n이 전술한 바와 같고 A가 산소 또는 황 원자이고 R10이 적절한 하이드록시- 또는 티올-보호기로 예컨대 B가 페닐 기이고 n이 0이면 R10은 메틸기일 수 있는, [화학식 8]의 화합물과 [화학식 18]의 화합물에서 출발하여 [화학식 2a]의 화합물을 제조하는 방법에서 기재한 바 있는 반응조건하에서, [화학식 18]의 화합물과 반응하여 [화학식 45]의 화합물이 만들어진다(단계 25). [화학식 46]의 화합물은, [화학식 45]의 화합물과 [화학식 3]의 화합물을 반응시킨 후, [화학식 2]의 화합물에서 출발하여 [화학식 5]의 화합물을 제조하는 방법에서 설명한 바 있는 방법에 따라 염산으로 처리한다(단계 26). [화학식 46]의 화합물에서 보호기 R10을 제거하면 [화학식 47]의 화합물을 얻을 수 있다(단계 27). [화학식 46]에서 B가 페닐기이고 n이 0이고 R10이 메틸기인 경우에는, 디클로로메탄 또는 에틸 에테르와 같은 용매중에서 보론 트리브로마이드로 -40℃ 내지 실온 범위에서 4시간 내지 24시간 동안 처리하면 [화학식 47]의 화합물로 전환된다.
출발물질 [화학식 44]의 화합물은, 상업적으로 구입할 수 없는 경우에는 상업적으로 구입할 수 있는 화합물을 출발물질로 하여 유사한 화학적 방법을 통해 얻을 수 있다. 예를 들어, 클로로술포닐기는 이에 상응하는 디아조늄염을 문헌에 기재되어 있는 방법(Cornish E.J. 등, J. Pharm. Pharmac., 1966, 18, 65)에 따라 이산화황 가스로 치환함으로써 얻을 수 있다. 상기 디아조늄염은 이에 대응하는 방향족 아민을 출발물질로 하여 얻을 수 있는데, 상기 방향족 아민 화합물은 상업적으로 구입할 수 없는 경우에는 문헌에 기재되어 있는 방법(Campiani G. 등, J. Org. Chem., 1993, 58, 7665)에 따라 아실아지드의 쿠르티우스(Curtius) 전위반응을 통해 얻을 수 있다.
출발물질 [화학식 22a]의 화합물,
즉, [화학식 22]에서 T가 CH2이고 Y-Z가 CH2CH2이고 U가 산소이고 G가 수소이며 n이 1인 화합물은, 상업적으로 구입할 수 있는 2-하이드록시아세토페논을 출발물질로 하여 문헌에 기재되어 있는 합성 방법에 따라서 얻을 수 있다. 따라서, 상기 디하이드록벤조피란 고리의 2번 위치에 하이드록시메틸기를 갖는 [화학식 22a]의 화합물은, 예컨대 아우구스테인 등(Augstein J. 등, J. Med. Chem., 1968, 11, 844)과 우르반 등(Urban F.J. 등, J. Heterocyclic Chem., 1991, 29, 431)에 의해 문헌에 기재된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 상기 디하이드로벤조피란 고리의 3번 위치에 하이드록시메틸기를 갖는 [화학식 22a]의 화합물은, 예컨대 오쿠무라 등에 의해 문헌에 기재된 방법(Okumura K. 등, Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 331)에 따라 제조될 수 있다. 상기 디하이드로벤조피란 고리의 4번 위치에 하이드록시메틸기를 갖는 [화학식 22a]의 화합물은, 예컨대 솔라다이 등에 의해 문헌에 기재된 방법(Solladie G. 등, Synthesis, 1991, 569)에 따라 제조될 수 있다.
출발물질 [화학식 22b]의 화합물,
즉, [화학식 22]에서 T가 단일결합이고 Y-Z가 CH2CH2이고 G가 COOR9이고 U가 0이고 n이 1이며, 디하이드로벤조퓨란 고리의 2번 위치에 하이드록시메틸기를 갖는 화합물은, 상업적으로 구입가능한 적절한 4-하이드록시벤조산 에스테르를 출발물질로 하여 문헌에 기재되어 있는 방법(Eggler J.F. 등, US 4703052)에 따라서 얻을 수 있다
출발물질 [화학식 22c]의 화합물, 즉 일반 [화학식 22]에서 T가 단일결합이고 Y-Z가 CH2CH2이고 G가 브롬 또는 염소 원자이고 U가 0이고 n이 1이며, 디하이드로벤조퓨란 고리의 3번 위치에 하이드록시메틸기를 갖는 화합물은, 하기 반응식에서와 같이 [화학식 48]의 화합물을 촉매량의 물 존재하에 메탄올, 에탄올 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 20℃ 내지 용매의 리플럭스 온도 범위에서 3 내지 24시간 동안 소듐 보로하이드라이드와 같은 적절한 수소화금속 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다(단계 28).
[화학식 48]의 화합물은 문헌에 기재된 방법(Boyle E.A. 등, J. Med. Chem., 1986, 29, 894)에 따라 제조될 수 있다.
출발물질 [화학식 22d]의 화합물,
즉, [화학식 22]에서 T가 단일결합이고 Y-Z가 CH=CH이고 G가 브롬 또는 염소 원자이고 U가 0이고 n이 1인 화합물은, 문헌에 기재되어 있는 방법에 따라서 제조되거나 문헌에 기재되어 있는 생성물을 유사한 방법으로 전환시켜서 제조될 수 있다. 이에 의해, 상기 벤조퓨란 고리의 2번 위치에 하이드록시메틸기를 갖는 [화학식 22d]의 화합물은 예컨대 단(Dann) 등에 의해 기재된 방법(Dann O. 등, Liebigs Ann. Chem., 1982, 1836)에 따라 얻을 수 있다. 상기 벤조퓨란 고리의 3번 위치에 하이드록시메틸기를 갖는 [화학식 22d]의 화합물은, 무스타파의 논문에 기재되어 있는 방법(Mustafa A., Chem. Heterocycl. Compd., Weissberger-Taylor Eds., John Wiley & Sons, N.Y., 1974, vol. 29, 114-117)에 따라 얻을 수 있는 적절한 벤조퓨란-3-카르복실산 에스테르를, 단계 28에 기재되어 있는 조건에 따라 환원시킴으로써 얻을 수 있다.
출발물질 [화학식 29]의 화합물은, 앞서 설명한 바 있는 상업적으로 구입할 수 있거나 유사한 합성 방법으로 용이하게 얻을 수 있는 화합물을 출발물질로 하여, [화학식 22]의 화합물을 제조하는 방법에서 기재된 방법들중 한 방법에 따라 얻을 수 있다.
[화학식 9]에서 R7이 수소인 화합물은, 예컨대 하기 [반응식 8]의 합성 방법에 따라서 제조될 수 있다.
[화학식 49]에서 R2가 전술한 바와 같고 W가 브롬 또는 염소 원자일 수 있는 화합물로서 문헌에 기재되어 있는 합성 방법(JP 03095144, 1991)에 따라 용이하게 얻을 수 있는 [화학식 49]의 화합물을 출발물질로 이용하여, [화학식 2]의 화합물과 [화학식 3]의 화합물을 출발물질로 하여 [화학식 5]의 화합물을 제조하기 위한 조건하에서, [화학식 3]의 화합물과 반응시킴으로써 [화학식 50]의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 활성탄 상에 10%로 존재하는 촉매량의 팔라듐 존재하에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매중에서 [화학식 50]의 화합물을 100℃ 내지 용매의 리플럭스 온도에서 포름산으로 2시간 내지 8시간 동안 탈할로겐화시켜 [화학식 51]의 화합물을 얻을 수 있다(단계 50). [화학식 51]의 화합물의 니트로기를, 예컨대 활성탄상에 5%로 존재하는 촉매량의 팔라듐 존재하에, 실온 및 실내압 조건하에서 메탄올, 에탄올 또는 메탄올과 클로로포름의 혼합용액과 같은 적절한 용매중에서 1시간 내지 8시간 동안 수소화반응을 시켜 환원시키면, E가 COOR9인 [화학식 9]의 화합물이 된다(단계 31). [화학식 51]의 화합물을 [화학식 54]의 테트라졸 화합물로 변환시키는 데에는, 앞서 [화학식 5]의 화합물에서 출발하여 [화학식 7]의 화합물을 제조하는 방법에서 설명한 방법과 동일한 3-단계 과정(단계 32, 33 및 34)이 포함된다. E가 5-테트라졸릴기인 [화학식 9]의 화합물은, [화학식 51]의 화합물에서 출발하여 D가 COOR9인 [화학식 9]의 화합물을 제조하는 방법에서 기재한 반응 조건에서 [화학식 54]의 화합물을 수소화반응시킴으로써 얻을 수 있다.
[화학식 18]에서 R7이 수소인 화합물은 문헌에 기재된 방법(JP 03095144, 1991)에 따라 얻을 수 있다.
출발물질 [화학식 21]의 화합물은, R7이 수소인 [화학식 18]의 화합물을 출발물질로 하여, 먼저 진한 황산과 물의 혼합용액에서 -10℃ 내지 10℃ 온도로 20분 내지 2시간 동안 아질산나트륨과 반응시킨 다음, 구리 분말 존재하에 75℃에서 상기 반응 혼합물을 요오드화칼륨으로 2시간 동안 처리하여 얻을 수 있다.
R7이 메틸기인 [화학식 4]와 [화학식 18]의 화합물은, R7이 수소인 이에 대응하는 화합물을 출발물질로 하여, 일차 아민의 모노알킬화를 위해 존스톤의 논문에 기재되어 있는 방법(Johnstone R.A.W. 등, J. Chem. Soc. C, 1969, 2223)과 유사한 방법에 따라 얻을 수 있다.
출발물질 [화학식 12]의 화합물은 후안 등의 논문에 기재되어 있는 방법(Huan F.C. 등, J. Med. Chem., 1991, 34, 1704)에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 류코트리엔의 효과에 대한 현저한 길항 활성과 우수한 경구 생체이용율을 보이므로, 항염증성 및 항알러지성이 있어, 류코트리엔 매개체가 관련되는 질병을 치료하는 데 유용하게 이용될 수 있다. 따라서 이러한 화합물들은 알러지성 비염, 기관지 천식, 알러지성 결막염과 같은 과민 반응, 류마티스 관절염, 골관절염, 건염 및 활액낭염과 같은 다양한 염증성 질환, 건선 및 관련 염증들을 예방하고 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 심허혈, 심근경색, 관상동맥 협착, 심장 아나필락시스, 뇌부종 및 내독성 쇼크와 같은 심혈관계 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
원하는 치료 목적에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 레밍톤의 약물학 핸드북에 기재되어 있는(Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. Co., N.Y. U.S.A.)종래의 기술과 방법을 이용하여 적절한 약제학적 조성물 형태로 제조될 수 있다. 상기 제제의 예로는 캅셀제, 정제, 시럽제 등이 있고, 단위 용량당 1 내지 1000mg의 활성 성분을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물들의 제조 방법을 예시하는 것으로 본 발명이 하기 실시예로만 국한되는 것은 아니다.
실시예 1 ;
8-[2-(벤질옥시메틸)크로만-6-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
1A : 에틸 4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트
에탄올중에 에톡시나트륨이 용해되어 있는 용액(21.9㎖, 2.68M)을, 건조 에틸 에테르(20㎖)와 순수알콜(20㎖)과의 혼합물에 2-하이드록시아세토페논(1.76㎖, 14.7mmol)과 디에틸 옥살레이트(3.98㎖, 29.4mmol)가 용해되어 있는 용액에 서서히 부가하였다. 상기 혼합물을 리플럭스하에 3시간 동안 교반시켰다. 교반 후 상기 혼합물을 에틸 에테르(40㎖)로 희석시키고 1M 염산(25㎖)을 부가한 후 에틸 에테르(40㎖씩 3회)로 추출하였다. 추출된 에테르상을 모아 건조시킨 후 감압하에 용매를 증발시켜 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔류물을 순수 에탄올(60㎖)에 용해시킨 후 0.308㎖의 진한 염산을 부가하였다. 그 결과 생긴 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 상기 혼합물에 50㎖의 물을 붓고 에틸아세테이트(50㎖씩 3회)로 추출하였다. 상기 유기상을 중탄산나트륨 포화 용액과 염화나트륨 포화 용액으로 연속하여 세척하고, 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증발시켜 조생성물(crude product)을 얻었다. 얻은 조생성물을 에틸 에테르중에서 결정화시켜 2.660g의 표제 화합물을 얻었다(수율 83%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.41(t, 3H); 4.43(q, 2H); 7.08(s, 1H); 7.42(t, 1H); 7.59(d, 1H); 7.71(t, 1H); 8.16(dd, 1H).
1B : 에틸 2-크로만카르복실레이트
메탄올(60㎖)에 4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트(2.0g, 9.17mmol)가 용해되어 있는 용액, 클로로포름(25㎖) 및 빙초산(20㎖)으로 이루어진 혼합물에, 활성탄상에 10%로 존재하는 팔라듐 촉매를 부가하고, 상기 혼합물을 실온 및 실내압하 수소 분위기에서 24시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 촉매를 여과시켜 분리한 후 여과액을 증발건조시켰다. 잔류물을 에틸 에테르에 재용해 시킨 후 5% 중탄산나트륨과 염화나트륨 포화 용액으로 연속하여 세척하였다. 상기 혼합물을 건조시킨 후 감압하에 용매를 증발시켜, 1.575g 의 표제 화합물을 얻었다(수율 84%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.38(t, 3H); 2.01-2.29(sc, 2H); 2.78(m, 2H); 4.21(q, 2H); 4.69(dd, 1H); 6.82(t, 1H); 6.90(d, 1H); 7.01(d, 1H); 7.09(t, 1H).
1C : 2-크로만메탄올
테트라하이드로퓨란(75㎖) 및 물(2㎖)의 혼합액에 용해되어 있는 에틸 2-크로만카르복실레이트(1.575g, 7.68 mmol) 용액에, 소듐 보로하이드라이드(0.686g, 18.2 mmol)를 조금씩 부가한 후, 이 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반시켰다. 다음, 상기 혼합물을 -10℃에서 냉각시킨 후 실온에서 0.5시간 동안 교반하면서 아세톤(47㎖)를 부가하였다. 계속해서 물(100㎖)을 부가하고 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 유기상을 한데 모아 건조시킨 후 감압하에 용매를 증발시켜서, 1.218g의 표제 화합물을 얻었다(수율 97%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.87(m, 1H); 1.94(m, 1H); 2.18(broad s, 1H); 2.76(m, 1H); 2.90(m, 1H); 3.76(dd, 1H); 3.85(dd, 1H); 4.13(m, 1H); 6.84(sc, 2H); 7.07(sc, 2H).
1D : 2-(벤질옥시메틸)크로만
건조 N,N-디메틸포름아미드(30㎖)중에 60% 소듐 하이드라이드 미네랄오일(0.711g, 17.8mmol, 건조 석유에테르로 미리 세척함)이 분산되어 있는 분산액에, N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중에 2-크로만메탄올(1.218g, 7.43mmol)이 용해되어 있는 용액을, 불활성 분위기하에서 부가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하에 방치하였다. 그 다음, N,N-디메틸포름아미드(20㎖)에 용해되어 있는 브롬화벤질 용액(2.12㎖, 17.8mmol)과 약간의 요도드화 테트라부틸암모늄 결정을 실온에서 혼합하여 18시간 동안 교반하였다. 그 후 물(10㎖)을 부가하고 감압하에 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물은 물(70㎖)과 에틸 에테르(70㎖)의 혼합물중에서 상분리 되었고 이를 분리하여 수상을 에틸 에테르(3×70㎖)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 모아 건조시킨 후 감압하에 용매를 증발시켜 조생성물을 얻어 실리카겔 칼럼상에서 플래시 크로마토그래피법으로 정제하였다. 석유에테르:에틸 에테르 9:1의 액으로 용출시켜 1.569g의 표제 화합물을 수득하였다(수율 83%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.85(m, 1H); 2.04(m, 1H); 2.74(m, 1H); 2.87(m, 1H); 3.61(dd, 1H); 3.71(dd, 1H); 4.21(m, 1H); 4.62(s, 2H); 6.79-6.85(sc, 2H); 7.00-7.10(sc, 2H); 7.25-7.36(sc, 5H).
1E: 2-(벤조일옥시메틸)-6-크로만카르발데히드
포스포러스 옥시클로라이드(0.863㎖, 9.26mmol)를 불활성 분위기하에서 N-메틸포름아닐리드(1.14㎖, 9.26mmol)에 서서히 가한 후, 이 혼합물을 실온에서 교반하에 30분동안 방치하였다. 그 후 2-(벤질옥시메틸)크로만(1.569g, 6.18mmol)을 65℃에서 1.5시간 동안 교반하면서 가하였다. 이어서 상기 혼합물을 디클로로메탄(30㎖)으로 희석시킨 후 15%의 소듐 아세테이트 용액(20㎖)을 가하여 상분리 시켰다. 계속해서 유기상을 1M의 염산 용액과 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 감압증발에 의해 용매를 건조 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카겔 칼럼상에서 분리하였다. 헥산:에틸 아세테이드 10:1 용액을 용리액으로 사용하여 0.921g의 표제 생성물을 수득하였다(수율 53%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.92(m, 1H); 2.04(m, 1H); 2.89(m, 2H); 3.70(dd, 1H); 3.76(dd, 1H); 4.38(m, 1H); 4.68(s, 2H); 6.98(d, 1H); 7.32-7.41(sc, 5H); 7.64(sc, 2H); 9.87(s, 1H).
1F: 2-(벤질옥시메틸)-6-크로만카르복실산
크로뮴 트리옥사이드(0.326g, 3.27mmol), 물(0.95㎖) 및 진한 황산(0.27㎖)으로 이루어진 존스(Jones) 시약을, 아세톤(5㎖)중에 용해되어 있는 2-(벤질옥시메틸)-6-크로만-카르발데히드(0.921g, 3.27mmol)에 0℃에서 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하면서 방치하였다. 그 후에 이소프로필 알콜(10㎖)과 물(50㎖)과의 혼합물을 가하고, 에틸 에테르(3×30㎖)로 추출하였다. 유기상을 건조시킨 후 감압하에 용매를 증발시켜 잔류물을 얻은 후 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다. 헥산:에틸 아세테이트가 7:3인 용액을 용리액으로 사용하여 0.580g의 표제 화합물을 얻었다(수율 60%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.87(m, 1H); 2.08(m, 1H); 2.84(m, 2H); 3.65(dd, 1H); 3.72(dd, 1H); 4.29(m, 1H); 4.62(s, 2H); 6.88(d, 1H); 7.32-7.40(sc, 5H); 7.82(sc, 2H).
1G: 4-브로모페닐 아세테이트
0℃에서 100㎖의 클로로포름중에 용해되어 있는 4-브로모페놀 용액(25g, 0.145mol)에 트리에틸아민(20.1㎖)을 부가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하면서 무수초산(16.4㎖)를 가하였다. 그 다음, 0.2M 염산 용액으로 상기 혼합물을 세척하고 건조시킨 후 감압하에 용매를 증발시켜 무색 오일의 표제 화합물을 얻었다(정량 수율).
1H: 5-브로모-2-하이드록시아세토페논
4-브로모페닐 아세테이트(31.3g, 0.145mol)와 AlCl3(47.3g) 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 다음에 상기 혼합물을 약 50℃로 냉각될 때까지 방치시킨 후 조심스럽게 얼음(70g)과 진한 황산(15㎖) 혼합물을 가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 100℃로 가열하여 균질용액을 만들었다. 그 다음, 실온까지 냉각시켜 에틸 아세테이트(4x100㎖)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 건조시키고 감압하에 용매를 증발시켜서 조생성물을 얻은 후, 헥산;클로로포름 9:1의 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피법으로 상기 조생성물을 정제하여 23.7g의 표제 화합물을 수득하였다(수율 76%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 2.56(s, 3H); 6.78(d, 1H); 7.43(dd, 1H); 7.72(d, 1H); 12.10(s, 1H).
1I: 5-브로보-2-하이드록시-3-니트로아세토페논
사염화탄소(90㎖)중에 용해되어 있는 5-브로모-2-하이드록시아세토페논(23.7g, 0.110mol)용액에 진한 질산(17.2㎖)을 부가하였다. 상기 혼합물을 75℃에서 50분간 교반하에 방치한 다음 실온까지 냉각되도록 방치하였다. 침전된 고형물을 여과하여 회수한 후 차가운 사염화탄소로 세척하였다. 진공하에서 건조시킨 후, 밝은 황색의 고체인 20.9g의 표제화합물을 얻었다(수율 73%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 2.73(s, 3H); 8.14(d, 1H); 8.31(d, 1H); 12.92(s, 1H).
1J: 3-아미노-2-하이드록시아세토페논
상기 1B에서 기재한 방법에 따라, 메탄올:디클로로메탄 9:1 혼합액에 용해되어 있는 5-브로모-2-하이드록시-3-니트로아세토페논을 출발물질로 하여, 브롬산 형태의 표제 화합물을 얻었다(정량 수율).
1H N.M.R.(300MHz, CD3OD) δ ppm: 2.72(s, 3H); 7.13(t, 1H); 7.69(dd, 1H); 8.08(dd, 1H).
1K: N-(3-아세틸-2-하이드록시페닐)-2-(벤질옥시메틸)크로만-6-카르복사미드
옥살릴 클로라이드(5.98㎖)중에 2-(벤질옥시메틸)-6-크로만카르복실산(0.700g, 2.35mmol)이 현탁되어 있는 현탁액을 75℃에서 35분 동안 가열하였다. 과량의 옥살릴 클로라이드는, 질소흐름 중에서 증발시키고, 남은 잔류물을 최소량의 건조 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 여기에, 3-아미노-2-하이드록시아세토페논(0.550g. 2.37mmol), 피리딘(7㎖) 및 건조 메틸렌 클로라이드(40㎖)로 된 용액을 0℃ 불활성 분위기하에서 부가하였다.그 결과 생성된 혼합물을 실온에서 교반하에 18시간 동안 방치한 다음 메틸렌 클로라이드(40㎖)로 희석하고, 계속해서 1M 염산과 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 다음, 건조시키고 감압하에 용매를 증발시켰다. 이렇게 하여 얻은 조생성물을, 극성이 증가되도록 혼합비를 변화시켜가며 석유 에테르:클로로포름을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하여, 0.732g의 표제 화합물을 얻었다(수율 72%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.92(m, 1H); 2.14(m, 1H); 2.70(s, 3H); 2.93(m, 2H); 3.70(dd, 1H); 3.78(dd, 1H); 4.33(m, 1H); 4.62(s, 2H); 7.70(m, 2H); 7.30-7.42(sc, 5H); 7.51(d, 1H); 7.70(sc, 2H); 8.09(s, 1H); 8.80(d, 1H); 13.01(s, 1H).
1L: 에틸 8-[2-(벤질옥시메틸)크로만-6-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트
상기 1A에서 기재한 방법에 따라, N-(3-아세틸-2-하이드록시페닐)-2-(벤질옥시메틸)크로만-6-카르복사미드와 디에틸 옥살레이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 다음, 에틸 아세테이트중에서의 결정화법(warm crystallization)으로 정제하였다(수율 66%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.47(t, 3H); 1.90(m, 1H); 2.11(m, 1H); 2.89(m, 2H); 3.67(dd, 1H); 3.75(dd, 1H); 4.32(m, 1H); 4.49(q, 2H); 4.65(s, 2H); 6.95(d, 1H); 7.15(s, 1H); 7.30-7.40(sc, 5H); 7.47(t, 1H); 7.70(dd, 1H); 7.78(d, 1H); 7.88(dd, 1H); 8.74(s, 1H); 8.93(dd, 1H).
1M: 8-[2-(벤질옥시메틸)크로만-6-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
메탄올(15㎖)과 테트라하이드로퓨란(15㎖) 혼합물중에 8-[2-(벤질옥시메틸)크로만-6-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트(0.240g, 0.47mmol)가 현탁되어 있는 현탁액에 0.510㎖의 1M 수산화나트륨 용액을 가하여, 실온에서 1.30 시간 동안 교반하였다. 그 다음 상기 혼합물을 증발건조시킨 후 그 결과 생성된 잔류물을, 약산성(pH= 4-5)이 되도록 0.2M의 염산을 부가하면서 물에 현탁시켰다. 여과에 의해 고형물을 회수하고 메탄올로 세척한 후, 진공하에서 포스포러스 펜톡사이드로 건조시킴으로써, 283℃ 이상에서 분해되는 흰색 고형의 표제 화합물을 0.221g 얻었다(수율 97%).
1H N.M.R.(300MHz, CD3OD/CDCl3혼합물) δ ppm: 1.82(m, 3H); 2.12(m, 1H); 2.85(m, 2H); 3.62(dd, 1H); 3.67(dd, 1H); 4.23(m, 1H); 4.57(s, 2H); 6.85(d, 1H); 7.01(s, 1H); 7.20-7.30(sc, 5H); 7.38(t, 1H); 7.69(m, 2H); 7.83(dd, 1H); 8.48(dd, 1H).
실시예 2: N-[4-옥소-2-(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-2-(벤질옥시메틸)크로만-6-카르복사미드
2A: 에틸 6-브로모-8-니트로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트
실시예 1(A)에서 기재한 방법에 따라, 5-브로모-2-하이드록시-3-니트로아세토페논과 디에틸 옥살레이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 다음, 테트라하이드로퓨란:에탄올 혼합물 중에서 결정화함으로써 정제하였다.
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.45(t, 3H); 4.49(q, 2H); 7.21(s, 1H); 8.48(d, 1H); 8.58(d, 1H).
2B: 에틸 8-니트로-4-옥소-4H-벤조피란-2-카르복실레이트
6-브로모-8-니트로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트(5.0g,14.6mmol), 10%Pd-C(0.541g) 포름산(7.90㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(42㎖)의 혼합물을, 145℃ 불활성 분위기하에서 5.75시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 냉각되도록 방치한후 여과시켜 촉매를 제거하고, N,N-디메틸포름아미드로 세척하였다. 이렇게하여 얻어진 여과물을 증발건조시키고 그 결과 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다. 헥산:클로로포름 85:15 용액을 용리액으로 사용하여 2.109g의 표제 화합물을 수득하였다(수율 55%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.46(t, 3H); 4.50(q, 2H); 7.21(s, 1H); 7.61(t, 1H); 8.41(dd, 1H); 8.49(dd, 1H).
2C: 8-니트로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복사미드
무수에탄올(50㎖)과 무수 테트라하이드로퓨란(50㎖)중에 용해되어 있는 에틸8-니트로-4-옥소-4H-벤조피란-2-카르복실레이트(2.109g, 8.02mmol) 용액중에 암모니아 기체를 30분 동안 버블링시켰다. 그 다음에 상기 혼합물을 증발건조시켜 그 결과 생성된 고형의 잔류물을, 실온에서 4시간 동안 교반하면서 진한 염산(20㎖)중에 현탁시켰다. 그 다음, 상기 혼합물을 물로 희석시키고, 여과에 의해 고형물을 회수하고, 물로 반복세척한 후, 진공하에서 포스포러스 펜톡사이드로 건조시켜서, 1.515g의 표제 화합물을 얻었다(수율 81%).
1H N.M.R.(300MHz, DMSO) δ ppm: 7.01(s, 1H); 7.75(t, 1H); 8.01(broad s, 1H); 8.37(broad s, 1H); 8.43(dd, 1H); 8.61(dd, 1H).
2D; 8-니트로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르보니트릴
포스포러스 옥시클로라이드(2.86㎖)를 0℃에서 건조 N,N-디메틸포름아미드(40㎖)에 아주 서서히 부가한 다음, 교반하에 상기 혼합물을 실온에서 35분 동안 방치하였다. 그 다음, N,N-디메틸포름아미드(10㎖)중에 8-니트로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복사미드(1.515g, 6.47mmol)가 용해되어 있는 용액을 부가한 후 상기 혼합물을 실온에서 교반하에 18시간 동안 방치하였다. 그 다음, 상기 반응 생성물을 얼음-물 혼합물(100㎖)에 부어, 에틸 아세테이트(4x40㎖)로 추출하였다. 용매를 감압건조시켜 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다. 헥산:클로로포름 7:3 혼합액을 용리액으로 사용하여 1.094g의 표제 화합물을 수득하였다(수율 78%).
1H N.M.R.(300MHz, DMSO) δ ppm: 7.01(s, 1H); 7.70(t, 1H); 8.38(dd, 1H); 8.56(dd, 1H).
2E: 8-니트로-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란
8-니트로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르보니트릴(1.094g, 5.06mmol), 소듐 아지드(1.638g, 25.3mmol), 암모늄 클로라이드(1.349g, 25.3mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(50㎖)를 교반하에 100℃에서 1.25시간 동안 방치하였다. 그 다음에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜 1M의 염산 용액(50㎖)에 부은 후, 생성된 침전물을 여과하여 수득하였다. 이렇게 하여 생성된 고형물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하면서 진한 염산(12㎖)중에 현탁시켰다. 그 다음에, 상기 산 혼합물을 물(50㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(4x30㎖)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 건조시킨 후 감압하에서 용매를 증발시켜, 0.896g의 표제 생성물을 얻었다(수율 69%).
1H N.M.R.(300MHz, DMSO) δ ppm: 7.21(s, 1H); 7.73(t, 1H); 8.41(dd, 1H); 8.55(dd, 1H).
2F: 8-아미노-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란
실시예 1(B)에서 기재한 방법에 따라, 8-니트로-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란(0.896g, 3.46mmol)을, 5%Pd-C(91mg)으로 4시간 동안 수소화시킴으로써, 표제 화합물을 상응하는 염산염의 형태로 얻었다(정량 수율).
1H N.M.R.(300MHz, CD3OD) δ ppm: 7.25(s, 1H); 7.62(t, 1H); 7.94(d, 1H); 8.14(d, 1H).
2G: N-[4-옥소-2-(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-2-(벤질옥시메틸)크로만-6-카르복사미드
실시예 1(K)에서 기재한 방법에 따라, 2-(벤질옥시메틸)-6-크로만카르복실산과 8-아미노-4-옥소-2(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란을 출발물질로 하여, 융점이 214~216℃인 백색 고형의 표제 화합물을 제조한 다음, 메탄올중에서 결정화시켜 정제하였다(수율 57%)
1H N.M.R.(300MHz, CD3OD/CDCl3혼합물) δ ppm: 1.82(m, 1H); 2.12(m, 1H); 2.85(m, 2H); 3.62(dd, 1H); 3.67(dd, 1H); 4.23(m, 1H); 4.58(s, 2H); 6.89(d, 1H); 7.18(s, 1H); 7.20-7.34(sc, 5H); 7.44(t, 1H); 7.72(dd, 2H); 7.87(dd, 1H); 8.59(dd, 1H); 8.80(broad s, 1H).
실시예 3: 8-[2-(3-페닐프로필)크로만-6-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
3A: 2-크로만메틸 트리플루오로메탄술포네이트
0℃ 불활성 분위기하에서 건조 디클로로메탄(25㎖)중에 2-크로만메탄(0.765g, 4.67mmol)과 피리딘(1.05㎖)이 용해되어 있는 혼합물에, 무수 트리플루오로메탄술폰산(1.10㎖, 6.53mmol)을 부가한 다음, 상기 혼합물을 0℃에서 교반하에 18시간 동안 방치하였다. 그 다음에, 디클로로메탄(20㎖)으로 상기 혼합물을 희석시키고 물(25㎖)을 부가한 다음, 디클로로메탄(3x20㎖)으로 수상을 추출하였다. 유기상 추출물을 한데모아 1N 염산, 5%의 탄산수소나트륨 및 염화나트륨 포화용액으로 연속하여 세척하였다. 건조 및 용매제거 후, 헥산:에틸 아세테이트 9:1 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 상기 잔류물을 정제하여, 1.381g의 표제 화합물을 얻었다(수율 82%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.90(m, 1H); 2.05(m, 1H); 2.82(m, 1H); 2.93(m, 1H); 4.33(m, 1H); 4.64(d, 2H); 6.86(m, 2H); 7.07(m, 2H).
3B: 2-(3-페닐프로필)크로만
요오드 결정과 함께 건조 테트라하이드로퓨란(5㎖)에 현탁되어 있는 마그네슘(0.304g, 12.6mmol) 현탁액에, 건조 테트라하이드로퓨란(12㎖)중에 2-브로모에틸벤젠(1.72㎖, 12.6mmol)이 용해되어 있는 용액을, 불활성 분위기하에서 적가하였다. 브롬이 부가되는 중에 반응이 시작되는데, 상기 반응을 실온에서 2.5시간 동안 방치하였다. 그 다음에, 테트라하이드로퓨란(2㎖)중에 CuBr.(CH3)2S(163mg, 0.79mmol)이 용해되어 있는 용액과 테트라하이드로퓨란(5㎖)중에 2-크로만메틸 트리플루오로메탄술포네이트(1.381g, 4.67mmol)이 용해되어 있는 용액을 0℃에서 계속하여 부가한 후, 그 혼합물을 0℃에서 교반하에 2.5시간 동안 방치하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 클로로메탄(25㎖)과 염화암모늄 포화 수용액(20㎖)과의 혼합용액에 천천히 부었다. 상이 분리되고 디클로로메탄(4x25㎖)으로 수상을 추출하였다. 상기 유기상 추출물을 한데모아 건조시킨 후 감압하에 용매를 증발시켜서, 조생성물을 얻은 다음, 헥산:디클로로메탄 9:1 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 상기 조생성물을 정제함으로써 0.990g의 표제 화합물을 얻었다(수율 85%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.60-2.00(sc, 6H); 2.67(t, 2H); 2.70-2.88(sc, 2H); 3.98(m, 1H); 6.80(m, 2H); 7.03(m, 2H); 7.17-7.28(sc, 5H).
3C: 2-(3-페닐프로필)-6-크로만카르발데히드
실시예 1(E)에서 기재한 방법에 따라, 2-(3-페닐프로필)크로만을 출발물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다(수율 66%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.60-2.00(sc, 6H); 2.68(t, 2H); 2.82(m, 2H); 4.08(m, 1H); 6.88(d, 1H); 7.18(m, 3H); 7.26(m, 2H); 7.60(m, 2H); 9.81(s, 1H).
3D: 2-(3-페닐프로필)-6-크로만카르복실산
실시예 1(F)에서 기재한 방법에 따라, 2-(3-페닐프로필)-6-크로만카르발데히드를 출발물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다(수율 66%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.70-2.10(sc, 6H); 2.73(t, 2H); 2.88(m, 2H); 4.12(m, 1H); 6.87(d, 1H); 7.20(m, 3H); 7.31(m, 2H); 7.88(m, 2H).
3E: N-(3-아세틸-2-하이드록시페닐)-2-(3-페닐프로필)크로만-6-카르복사미드
실시예 1(K)에서 기재한 방법에 따라, 2-(3-페닐프로필)-6-크로만카르복실산 과 3-아미노-2-하이드록시아세토페논을 출발물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다(수율 45%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.65-2.10(sc, 6H); 2.70(s, 3H); 2.73(m, 2H); 2.88(m, 2H); 4.10(m, 1H); 6.89(d, 1H); 6.99(t, 1H); 7.20-7.35(sc, 5H); 7.51(d, 1H); 7.68(m, 2H); 8.58(broad s, 1H); 8.79(d, 1H); 13.01(s, 1H).
3F: 에틸 8-[2-(3-페닐프로필)크로만-6-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트
실시예 1(A)에서 기재한 방법에 따라, N-(3-아세틸-2-하이드록시페닐)-2-(3-페닐프로필)크로만-6-카르복사미드와 디에틸 옥살레이트를 출발물질로 하여 표제 화합물을 제조한 후, 클로로포름을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 47%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.48(t, 3H); 1.65-2.10(sc, 6H); 2.71(t, 2H); 2.89(m, 2H); 4.10(m, 1H); 4.50(q, 2H); 6.90(d, 1H); 7.17(s, 1H); 7.20-7.35(sc, 5H); 7.48(t, 1H); 7.70(dd, 1H); 7.79(d, 1H); 7.88(dd, 1H); 8.74(s, 1H); 8.93(dd, 1H).
3H: 8-[2-(3-페닐프로필)크로만-6-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
실시예 1(M)에서 기재한 방법에 따라, 에틸 8-[2-(3-페닐프로필)크로만-6-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트를 출발물질로 하여, 융점이 325-326℃인 백색 고형의 표제 화합물을 제조하였다(수율 80%).
1H N.M.R.(300MHz, CD3OD/CDCl3혼합물) δ ppm: 1.65-2.10(sc, 6H); 2.73(t, 2H); 2.90(m, 2H); 4.10(m, 1H); 6.89(d, 1H); 7.09(s, 1H); 7.20-7.35(sc, 5H); 7.47(t, 1H); 7.77(m, 2H); 7.92(dd, 1H); 8.56(dd, 1H).
실시예 4: N-[4-옥소-2-(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-2-(3-페닐프로필)크로만-6-카르복사미드
실시예 2(K)에서 기재한 방법에 따라, 2-(3-페닐프로필)-6-크로만카르복실산과 8-아미노-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란을 출발물질로 하여, 370℃이상에서 분해되는 백색 고형의 표제 화합물을 제조한 후, 메탄올중에서 결정화함으로써 정제하였다(수율 65%).
1H N.M.R.(300MHz, CD3OD/CDCl3혼합물) δ ppm: 1.65-2.10(sc, 6H); 2.71(t, 2H); 2.90(m, 2H); 4.11(m, 1H); 6.89(d, 1H); 7.15-7.35(sc, 6H); 7.49(t, 1H); 7.79(m, 2H); 7.95(d, 1H); 8.60(d, 1H).
실시예 5: 8-[2-(벤질옥시메틸)벤조퓨란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-벤조피란-2-카르복실산
5A: (4-브로모-2-포밀)페닐옥시아세토니트릴
5-브로모살리실알데히드(5g, 24.8mmol), 탄산칼륨(3.78g, 26.8mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(70㎖) 혼합물에, N,N-디메틸포름아미드(10㎖)에 클로로아세토니트릴(1.87g, 24.8mmol)이 용해되어 있는 용액을 부가하고, 다음으로 촉매량의 요오드화칼륨을 부가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하에 1.5시간 동안 방치한 다음, 물(50㎖)을 부가하고 에틸 아세테이트(4x75㎖)로 추출하였다. 유기상 추출액을 한데모아 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여 5.126g의 표제 화합물을 얻었다(수율 98%).
1H N.M.R.(300MHz,CDCl3) δ ppm: 4.93(s, 2H); 7.01(d, 1H); 7.73(dd, 1H); 8.00(d, 1H).
5B: 5-브로모-2-벤조퓨란카르복실산
(4-브로모-2-포밀)페닐옥시-아세토니트릴(5.11g, 21.3mmol), 수산화칼륨(6.0g) 및 순수알콜(250㎖)로 된 혼합물을 24시간 동안 리플럭스한 후, 물(75㎖)로 희석하고 1M의 염산을 사용하여 산성으로 만들었다. 감압하에 휘발성물질을 증발시키고 그 결과 생성되는 수상 잔류물을 에틸 아세테이트(4x100㎖)로 추출하였다. 유기상 추출액을 한데 모아 건조시키고 감압하에 용매를 증발시킴으로써, 융점이 249-252℃인 황색 고형의 표제 화합물을 얻었다(수율 98%).
1H N.M.R.(300MHz,CD3OD/CDCl3혼합물) δ ppm: 7.50(m, 3H); 7.80(s, 1H).
5C: 에틸 5-브로모-2-벤조퓨란카르복실레이트
순수알콜(150㎖)에 5-브로모-2-벤조퓨란카르복실산(5.01g, 20.8mmol)이 용해되어 있는 용액에, 진한 황산(15㎖)을 부가한 후, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 리플럭스하였다. 그 다음에, 감압하에서 휘발성 물질을 증발시킨 후 남아있는 잔류물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 중화시키고 에틸 에테르(4x100㎖)로 추출하였다. 추출 혼합물을 건조시킨 후 감압하에 용매를 증발시킴으로써, 융점이 58-60℃인 백색 고형의 표제 화합물을 얻었다(수율 93%).
1H N.M.R.(300MHz,CDCl3) δ ppm: 1.34(t, 3H); 4.35(q, 2H); 7.39(m, 3H); 7.71(d, 1H).
5D: (5-브로모-2-벤조퓨라닐)메탄올
테트라하이드로퓨란(75㎖)에 에틸 5-브로모-2-벤조퓨란카르복실레이트(2.20g, 8.19mmol)가 용해되어 있는 용액에, 소듐 보로하이드라이드(1.24g)와 몇방울의 물을 부가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 교반하에 리플럭스시킨 다음, 진한 염산을 몇 방울 적가하였다. 휘발성 물질을 휘발시킨 후 남아있는 잔류물을 물로 희석시키고 에틸 에테르(3x75㎖)로 추출하였다. 건조 및 감압하에 용매를 증발시켜 조생성물을 얻은 후, 석유 에테르:클로로포름이 60:40인 용액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 상기 조생성물을 정제함으로써, 융점이 101-103℃인 백색 고형의 표제 화합물을 1.19g 얻었다(수율 64%).
1H N.M.R.(300MHz,CDCl3) δ ppm: 2.10(broad s, 1H); 4.76(s, 2H); 6.60(s, 1H); 7.33(m, 2H); 7.66(s, 1H).
5E: 2-(하이드록시메틸)벤조퓨란-5-카보니트릴
5-브로모-2-벤조퓨라닐메탄올(1.19g, 5.24mmol), 시안화구리(I)(0.470g, 5.25mmol) 및 N-메틸피롤리디논(15㎖)으로 이루어진 용액을 200℃에서 교반하에 3.5시간 동안 방치한 다음, 물(80㎖)에 에틸렌디아민(6g)이 용해되어 있는 용액에 붓고, 에틸 아세테이트(3x75㎖)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 건조시키고 감압하에 용매를 증발시켰다. 그 결과 생성되는 조생성물을, 극성이 증가되도록 혼합비를 변화시키면서 n-헥산:에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하여 융점이 113-114℃인 황색 고형의 표제 화합물을 0.671g 얻었다(수율 74%).
1H N.M.R.(300MHz,CDCl3) δ ppm: 4.82(s, 2H); 6.74(s, 1H); 7.54(m, 2H); 7.84(s, 1H).
5F: 2-(벤질옥시메틸)벤조퓨란-5-카보니트릴
20%의 미네랄오일에 포타슘 하이드라이드(0.990g, 5.04mmol)가 분산되어 있는 분산액을, 무수헥산으로 세척한 후, 무수 벤젠(25㎖)에 재현탁시켰다. 0℃ 불활성 분위기하에서, 벤젠(10㎖)중에 2-(하이드록시메틸)벤조퓨란-5-카보니트릴(0.671mg, 3.89mmol)이 용해되어 있는 용액을 실온에서 15분간 교반하면서 상기 현탁액에 부가하고, 이어서 브롬화벤질(0.825㎖)과 촉매량의 트리부틸암모늄 요오드를 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 교반하에 4시간 동안 방치한 후 물(50㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(4x50㎖)로 추출하였다. 상기 유기상 추출물을 건조시키고 용매를 제거하여 조생성물을 얻은 후, 극성이 증가되도록 혼합비를 변화시켜가며 n-헥산:에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제함으로써, 황색 오일의 표제 화합물을 1.087g 얻었다(수율 82%).
1H N.M.R.(300MHz,CDCl3) δ ppm: 4.54(s, 2H); 4.55(s, 2H); 6.66(s, 1H); 7.28(m, 5H); 7.45(s, 2H); 7.79(s, 1H).
5G: 2-(벤질옥시메틸)벤조퓨란-5-카르복실산
에탄올(150㎖)중에 2-(벤질옥시메틸)벤조퓨란-5-카보니트릴(1.087g, 4.13mmol)이 용해되어 있는 용액에 35%의 수산화나트륨(55㎖)을 부가한 후 3시간 동안 교반하에 리플럭스시켰다. 그 다음에, 상기 혼합물을 1M의 염산으로 산성화하고, 휘발성 물질을 휘발시킨 후 잔류물을 에틸 아세테이트(4x100㎖)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여, 융점이 129-132℃이고 백색 고형의 표제 화합물을 1.165g 얻었다(정량 수율).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 4.67(s, 4H); 6.81(s, 1H); 7.40(m, 5H); 7.56(d, 1H); 8.12(d, 1H); 8.41(s, 1H).
5H; N-(3-아세틸-2-하이드록시페닐)-2-벤질옥시메틸)벤조퓨란-5-카르복사미드
실시예 1(K)에서 기재한 방법에 따라, 2-(벤질옥시메틸)벤조퓨란-5-카르복실산과 3-아미노-2-하이드록시아세토페논을 출발물질로 하여, 융점이 92-94℃인 황색 고형의 표제 화합물을 제조한 다음, 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 98%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 2.58(s, 3H); 4.60(s, 4H); 6.74(d, 1H); 6.91(t, 1H); 7.34(m, 5H); 7.41(d, 1H); 7.51(d, 1H); 7.82(d, 1H); 8.10(d, 1H); 8.63(s, 1H); 8.73(d, 1H).
5I; 8-[2-(벤질옥시메틸)벤조퓨란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
실시예 1(A)에서 기재한 방법에 따라, N-(3-아세틸-2-하이드록시페닐)-2-(벤질옥시메틸)벤조퓨란-5-카르복사이드와 디에틸 옥살레이트를 출발물질로 하여, 에틸 8-[2-(벤질옥시메틸)벤조퓨란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트를 제조한 후, 계속해서 실시예 1(M)에서 기재한 방법에 따라 가수분해시킴으로써, 융점이 215-218℃인 황색 고형의 표제 화합물을 얻었다(수율 65%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 4.61(s, 2H); 4.72(s, 2H); 7.11(s, 1H); 7.38(m, 5H); 7.57(t, 1H); 7.76(d, 1H); 7.93(d, 1H); 8.02(d, 1H); 8.09(d, 1H); 8.38(s, 1H).
실시예 6: 8-(2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
6A: 에틸 4-알릴옥시벤조에이트
에틸 4-하이드록시벤조에이트(10.0g, 60.2mmol)와 탄산칼륨(8.32g, 60.2mmol)이 아세톤(50㎖)에 용해되어 있는 혼합물에, 알릴 브로마이드(7.22㎖, 66.2mmol)를 부가한 다음, 상기 혼합물을 18시간 동안 리플럭스시켰다. 그 다음에, 탄산칼륨을 여과시키고 감압하에 용매를 증발시켜서, 표제 화합물만을 포함하는 조생성물을 12.3g 얻었다(수율 99%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.36(t, 3H); 4.32(q, 2H); 4.54(d, 2H); 5.28(dd, 1H); 5.40(dd, 1H); 6.03(m, 1H); 6.90(d, 2H); 7.98(d, 2H).
6B: 에틸 3-알릴-4-하이드록시벤조에이트
에틸 4-알릴옥시벤조에이트(10.0g, 48.5mmol)와 N,N-디메틸아닐린(20㎖)과의 혼합물을 교반하에 200℃에서 48시간 동안 방치한 다음, 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석하고 1M의 염산으로 세척하였다. 건조 및 용매를 증발시켜 얻어진 조생성물을, n-헥산:에틸 아세테이트 95:5 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제함으로써, 6.85g의 표제 화합물을 수득하였다(수율 69%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.37(t, 3H); 3.45(d, 2H); 4.35(q, 2H); 5.14(d, 2H); 6.02(m, 1H); 6.89(d, 1H); 7.81(dd, 1H); 7.83(s, 1H).
6C: 에틸 2-하이드록시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실레이트
클로로포름(105㎖)에 에틸 3-알릴-4-하이드록시벤조에이트(6.74g, 32.7mmol)가 용해되어 있는 용액에, 메타-클로로퍼벤조산(11.40g, 66.1mmol)을 부가한 후, 상기 혼합물을 교반하에 4시간 동안 리플럭스시켰다. 그 다음에, 용매를 증발시킨 후 조생성물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고 1M의 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 건조 및 용매제거 후 얻어진 조생성물을, n-헥산:에틸 아세테이트 90:10 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피법으로 정제하여 5.95g의 표제 화합물을 수득하였다(수율 82%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.35(t, 3H); 3.02(dd, 1H); 3.20(dd, 1H) 3.74(dd, 1H); 3.84(dd, 1H); 4.29(q, 2H); 4.95(m. 1H), 6.69(d, 1H); 7.78(s, 1H); 7.79(d, 1H).
6D: 에틸 2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-2-카르복실레이트
실시예1(D)에서 기재한 방법에 따라, 에틸 2-하이드록시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실레이트와 브롬화벤질을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 다음, n-헥산:에틸 아세테이트 95:5인 용액을 용리액으로 사용하여, 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 65%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.32(t, 3H); 2.93(dd, 1H); 3.13(dd, 1H) 3.55(dd, 1H); 3.59(dd, 1H); 4.27(q, 2H); 4.51(dd, 2H), 4.94(m, 1H); 6.75(d, 1H); 7.19-7.27(sc, 5H); 7.78(s, 1H); 7.85(dd, 1H).
6E: 2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-2-카르복실산
메탄올(70㎖)중에 에틸 2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-2-카르복실레이트(1.62g, 5.47mmol)가 용해되어 있는 용액에, 1M의 수산화리튬 용액(54.7㎖)을 부가하였다. 상기 혼합물을 교반하에 3시간 동안 리플럭스시킨 후, 1M의 염산으로 중화하고 감압하에 메탄올을 증발시켰다. 그 결과 생성된 조생성물을 물(20㎖)에 현탁시키고 에틸 아세테이트(4x25㎖)로 추출하였다. 유기상 추출물을 건조키고 감압하에 용매를 증발시켜서, 1.436g의 표제 화합물을 얻었다. 상기 화합물을 메탄올중에서 결정화하여 정제하였다(수율 97%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 3.02(dd, 1H); 3.26(dd, 1H) 3.65(dd, 1H); 3.68(dd, 1H); 4.60(dd, 2H); 5.05(m. 1H), 6.82(d, 1H); 7.22-7.33(sc, 5H); 7.90(s, 1H); 7.94(d, 1H).
6F: N-(3-아세틸-2-하이드록시페닐)-2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드
실시예 1(K)에서 기재한 방법에 따라, 2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-2-카르복실산과 3-아미노-2-하이드록시아세토페논을 출발물질로 하여, 융점이 103-105℃인 황색 고형의 표제 화합물을 제조한 후 실리카겔상에서 크로마토그래피법으로 이를 정제하였다(수율 74%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 2.65(s, 3H); 3.06(dd, 1H); 3.31(dd, 1H) 3.66(dd, 1H); 3.70(dd, 1H); 4.61(dd, 2H); 5.06(m. 1H), 6.86(d, 1H); 6.85(t, 1H); 7.26-7.34(sc, 5H); 7.46(d, 1H); 7.72(d, 1H); 7.74(s, 1H); 8.53(s, 1H); 8.74(d, 1H); 12.96(s, 1H).
6G: 에틸 8-(2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트
실시예 1(A)에서 기재한 방법에 따라, N-(3-아세틸-2-하이드록시페닐)-2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드록시벤조퓨란-5-카르복사미드와 디에틸 옥살레이트를 출발물질로 하여, 융점이 166-168℃인 황색 고형의 표제 화합물을 제조하여 에탄올 중에서 결정화하여 정제하였다(수율 73%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.47(t, 3H); 3.12(dd, 1H); 3.36(dd, 1H) 3.70(dd, 1H); 3.73(dd, 1H); 4.50(q, 2H); 4.63(dd, 2H), 5.11(m, 1H); 6.91(d, 1H); 7.15(s, 1H); 7.30-7.38(sc, 2H); 7.47(t, 1H); 7.79(d, 1H); 7.87(s, 1H); 7.88(d, 1H); 8.73(s, 1H); 8.92(d, 1H).
6H: 8-(2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
실시예 1(M)에서 기재한 방법에 따라, 8-(2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산을 출발물질로 하여, 융점이 184-188℃인 황색 고형의 표제 화합물을 제조하였다(수율 60%).
1H N.M.R.(300MHz, CD3OD/CDCl3혼합물) δ ppm: 3.12(dd, 1H); 3.36(dd, 1H); 3.70(dd, 1H); 3.73(dd, 1H); 4.63(s, 2H); 5.11(m, 1H); 6.91(d, 1H); 7.10(s, 1H); 7.30-7.38(sc, 5H); 7.49(t, 1H); 7.82(d, 1H); 7.85(s, 1H); 7.90(dd, 1H); 8.73(dd, 1H).
실시예 7: N-[4-옥소-2(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드
7A: N-[4-옥소-2-카바모일-4H-1-벤조피란-8-일]-2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드
메탄올(25㎖)중에 에틸 8-(2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트(528mg, 1.06mmol)가 용해되어 있는 용액중에, 암모니아 기체를 30분간 버블링시켰다. 증발 건조후에, 남아있는 고형 잔류물을 테트라하이드로퓨란:메탄올 1:1 혼합액(15㎖)에 용해시킨 다음 진한 염산(0.5㎖)을 부가하였다. 상기 혼합물을 교반하에 1.5시간 동안 리플럭스시킨 다음, 감압하에 용매를 증발시켰다. 그 결과 생성되는 조생성물을 물에 현탁시키고 여과에 의해 불용성 고체를 회수한 후, 물로 반복세척하고, 진공하에서 포스포러스 펜톡사이드상에서 건조시켜, 527mg의 표제 화합물을 얻었다(정량 수율).
1H N.M.R.(300MHz, DMSO) δ ppm: 3.08(dd, 1H); 3.36(dd, 1H); 3.70(m, 2H); 4.57(s, 2H); 5.12(m, 1H); 6.84(s, 1H); 6.92(d, 1H); 7.28-7.38(sc, 5H); 7.53(t, 1H); 7.83-7.89(sc, 4H); 8.25(broad s, 1H); 8.32(d, 1H); 8.65(broad s, 1H).
7B: N-[4-옥소-2-시아노-4H-1-벤조피란-8-일]-2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드
실시예 2(D)에서 기재한 방법에 따라, N-[4-옥소-2-카바모일-4H-1-벤조피란-8-일]-2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 다음, 석유 에테르:클로로포름 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 56%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 3.12(dd, 1H); 3.35(dd, 1H); 3.71(m, 2H); 4.64(dd, 2H); 5.10(m, 1H); 6.85(s, 1H); 6.92(d, 1H); 7.28-7.35(sc, 5H); 7.50(t, 1H); 7.73(d, 1H); 7.77(s, 1H); 7.88(dd, 1H); 8.30(s, 1H); 8.83(d, 1H).
7C: N-[4-옥소-2-(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드
N-[4-옥소-2-시아노-4H-1-벤조피란-8-일]-2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드(300mg, 0.66mmol), 소듐 아지드(129mg, 1.99mmol), 염화암모늄(107mg, 1.99mmol) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)의 혼합물을 교반하에 100℃에서 1.25시간 동안 방치하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 1M의 염산 용액(10㎖)에 붓고, 생성된 침전을 여과하여 회수함으로써, 융점이 200-220℃인백색 고형인 111mg의 표제 화합물을 수득하였다. 상기 화합물을 메탄올:디클로로메탄 혼합액 중에서 결정화하여 정제하였다(수율 68%).
1H N.M.R.(300MHz, DMSO) δ ppm: 3.09(dd, 1H); 3.37(dd, 1H); 3.70(m, 2H); 4.58(s, 2H); 5.13(m, 1H); 6.94(d, 1H); 7.14(s, 1H); 7.28-7.35(sc, 5H); 7.57(t, 1H); 7.87-7.95(m, 3H); 8.25(dd, 1H); 10.00(s, 1H).
실시예 8: 8-[2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
8A: 에틸 2-트리플루오로메탄설포닐옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실레이트
실시예 3(A)에서 기재한 방법에 따라, 2-하이드록시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실레이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(수율 88%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.38(t, 3H); 3.07(dd, 1H); 3.44(dd, 1H); 4.34(q, 2H); 4.60(dd, 1H); 4.67(dd, 1H); 5.17(m, 1H); 6.84(d, 1H); 7.90(s, 1H); 7.91(d, 1H).
8B: 에틸 2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실레이트
실시예 3(B)에서 기재한 방법에 따라, 에틸 2-트리플루오로메탄술포닐옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실레이트와 2-브로모-에틸벤젠을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 다음, n-헥산:에틸 아세테이트 95:5의 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 75%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.31(t, 3H); 1.60-1.83(m, 4H); 2.60(t, 2H); 2.73(dd, 1H); 3.15(dd, 1H); 4.29(q, 2H); 4.74(m, 1H); 6.70(d, 1H); 7.10-7.29(sc, 5H); 7.80(s, 1H); 7.82(d, 1H).
8C: 2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실산
실시예 3(E)에서 기재한 방법에 따라, 에틸 2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실레이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(수율 98%).
1H N.M.R.(300MHz, CD3OD) δ ppm: 1.60-1.85(m, 4H); 2.62(t, 2H); 2.76(dd, 1H); 3.21(dd, 1H); 4.78(m, 1H); 6.65(d, 1H); 7.10-7.29(sc, 5H); 7.81(sc, 2H).
8D: 에틸 2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실레이트
실시예 3(K)에서 기재한 방법에 따라, 2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실산과 3-아미노-2-하이드록시아세토페논을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(수율 60%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.60-1.85(m, 4H); 2.55(s, 3H); 2.63(t, 2H); 2.80(dd, 1H); 3.22(dd, 1H); 4.79(m, 1H); 6.71(d, 1H); 6.86(t, 1H); 7.11-7.25(sc, 5H); 7.38(d, 1H); 7.62(d, 1H); 7.64(s, 1H); 8.34(s, 1H); 8.66(d, 1H).
8E: 8-[2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트
실시예 1(A)에서 기재한 방법에 따라, N-(3-아세틸-2-하이드록시페닐)-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드와 디에틸 옥살레이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 다음, 뜨거운 에탄올중에서 결정화하였다(수율 67%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.45(t, 3H); 1.70-1.92(m, 4H); 2.71(t, 2H); 2.93(dd, 1H); 3.38(dd, 1H); 4.50(q, 2H); 4.93(m, 1H); 6.85(d, 1H); 7.16(s, 1H); 7.18-7.32(sc, 5H); 7.47(t, 1H); 7.77(dd, 1H); 7.84(s, 1H); 7.87(dd, 1H); 8.71(s, 1H); 8.93(dd, 1H).
8F: 8-[2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
실시예 1(M)에서 기재한 방법에 따라, 8-[2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트를 출발물질로 하여, 융점 184-185℃인 황색 고형의 표제 화합물을 제조한 다음, 메탄올 중에서 온침(digestion)시켜 정제하였다(수율 41%).
1H N.M.R.(300MHz, DMSO) δ ppm: 1.65-1.85(m, 4H); 2.68(t, 2H); 2.91(dd, 1H); 3.38(dd, 1H); 4.95(m, 1H); 6.88(d, 1H); 6.94(s, 1H): 7.15-7.32(sc, 5H); 7.54(t, 1H); 7.83(dd, 1H); 7.88(m, 2H); 8.07(dd, 1H); 10.01(s, 1H).
실시예 9: N-[4-옥소-2-(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드.
9A: N-[4-옥소-2-카바모일-4H-1-벤조피란-8-일]-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드.
실시예7(A)에서 기재한 방법에 따라, 8-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(정량 수율).
1H N.M.R.(300MHz, DMSO) δ ppm: 1.65-1.85(m, 4H); 2.68(t, 2H); 2.91(dd, 1H); 3.38(dd, 1H); 4.95(m, 1H); 6.85(s, 1H); 6.88(d, 1H); 7.15-7.32(sc, 5H); 7.55(t, 1H); 7.82-7.95(m, 3H); 8.24(broad s, 1H); 8.30(d, 1H); 8.75(broad s, 1H).
9B: N-[4-옥소-2-시아노-4H-1-벤조피란-8-일]-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드
실시예 2(D)에서 기재한 방법에 따라, N-[4-옥소-2-카바모일-4H-1-벤조피란-8-일]-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 다음, 극성이 증가되도록 혼합비를 변화시켜가며 석유 에테르:에틸 에테르 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 55%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.70-1.95(m, 4H); 2.71(t, 2H); 2.90(dd, 1H); 3.34(dd, 1H); 5.00(m, 1H); 6.80(s, 1H); 6.84(d, 1H); 7.15-7.32(sc, 5H); 7.48(t, 1H); 7.70(d, 1H); 7.74(s, 1H); 7.86(d, 1H); 8.32(s, 1H); 8.80(d, 1H).
9C: N-[4-옥소-2-(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드
실시예 7(C)에서 기재한 방법에 따라, N-[4-옥소-2-시아노-4H-1-벤조피란-8-일]-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드를 출발물질로 하여, 융점이 234-235℃인 황색 고형의 표제 화합물을 제조한 다음, 메탄올:디클로로메탄 혼합액 중에서 결정화시켜 정제하였다(수율 61%).
1H N.M.R.(300MHz, DMSO) δ ppm: 1.65-1.85(m, 4H); 2.66(t, 2H); 2.92(dd, 1H); 3.39(dd, 1H); 4.96(m, 1H); 6.90(d, 1H); 7.14(s, 1H); 7.15-7.32(sc, 5H); 7.56(t, 1H); 7.87(dd, 1H); 7.90(d, 1H); 7.92(s, 1H); 8.24(dd, 1H); 9.98(s, 1H).
실시예 10: 8-(2-벤질티오메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
10A; 에틸 2-벤질티오메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-2-카르복실레이트
불활성 분위기하에서, 순수알콜(10㎖)중에 벤질멜캅탄(0.992㎖, 8.47mmol)이 용해되어 있는 용액에, 순수알콜(10㎖)중에 포타슘 하이드라이드(0.712g, 12.7mmol)가 용해되어 있는 용액을 부가하였다. 15분이 경과한 후, 실온에서 교반하에, 에탄올(15㎖)중에 에틸 트리플루오로메탄술포닐옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실레이트(3.00g, 8.47mmol)가 용해되어 있는 용액을 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 방치하였다. 그 다음, 감압하에 휘발성 물질을 휘발시킨 후, 남아있는 잔류물을 물(50㎖)과 에틸 아세테이트(50㎖) 혼합액중에 분배시킨 다음, 에틸 아세테이트(3x40㎖)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 한데모아 건조시키고 감압하에 용매를 증발시켜서, 2.801g의 표제 화합물을 거무스름한 오일상으로 얻었다(정량 수율).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.34(t, 3H); 2.68(dd, 1H); 2.77(dd, 1H); 2.98(dd, 1H); 3.25(dd, 1H); 3.78(s, 2H); 4.31(q, 2H); 4.92(m, 1H); 6.76(d, 1H); 7.19-7.27(sc, 5H); 7.82(s, 1H); 7.86(dd, 1H).
10B; 2-벤질티오메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-2-카르복실산
에탄올(100㎖)중에 2-벤질티오메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-2-카르복실레이트(2.70g, 8.53mmol)가 용해되어 있는 용액에, 1M의 수산화칼륨 용액(42.6㎖)을 부가하였다. 상기 혼합물을 교반하에 3시간 동안 리플럭스시킨 후, 1M 염산으로 중화시키고 감압하에 에탄올을 증발시켰다. 그 결과 생성된 조생성물을 물(30㎖)에 현탁시키고 에틸 아세테이트(3x40㎖)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 건조시키고 감압하에 용매를 증발시켜서, 융점이 125-127℃인 갈색 고형의 표제 화합물을 2.172g 얻었다(수율 85%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 2.70(dd, 1H); 2.81(dd, 1H); 3.02(dd, 1H); 3.32(dd, 1H); 3.79(s, 2H); 4.98(m, 1H); 6.80(d, 1H); 7.20-7.27(sc, 1H); 7.89(s, 1H); 7.97(d, 1H).
10C; N-(3-아세틸-2-하이드록시페닐)-2-벤질티오메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-2-카르복사미드
실시예1(K)에서 기재한 방법에 따라, 2-벤질티오메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-2-카르복실산과 3-아미노-2-하이드록시아세토페논을 출발물질로 하여, 융점이 119-121℃인 황색 고형의 표제 화합물을 제조한 다음, n-헥산:에틸 아세테이트 90:10 용액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 86%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 2.61(s, 3H); 2.68(dd, 1H); 2.80(dd, 1H); 3.06(dd, 1H); 3.34(dd, 1H); 3.79(s, 3H); 4.95(m, 1H); 6.83(d, 1H); 6.93(t, 1H); 7.21-7.35(sc, 5H); 7.46(d, 1H); 7.72(d, 1H); 7.73(s, 1H); 8.53(s, 1H); 8.74(d, 1H).
10D; 에틸 8-(2-벤질티오메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트
실시예1(A)에서 기재한 방법에 따라, N-(3-아세틸-2-하이드록시페닐)-2-벤질티오메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-2-카르복사미드와 디에틸 옥살레이트를 출발물질로 하여, 융점이 175-177℃인 황색 고형의 표제 화합물을 제조한 다음, 클로로포름을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 81%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.47(t, 3H); 2.72(dd, 1H); 2.34(dd, 1H); 3.09(dd, 1H); 3.38(dd, 1H); 3.80(s, 3H); 4.49(q, 2H); 4.99(m, 1H); 6.85(d, 1H); 7.12(s, 1H); 7.21-7.35(sc, 5H); 7.43(t, 1H); 7.76(d, 1H); 7.80(s, 1H); 7.85(d, 1H); 8.70(s, 1H); 8.89(d, 1H).
10E; 8-(2-벤질티오메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
실시예1(M)에서 기재한 방법에 따라, 8-(2-벤질티오메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트를 출발물질로 하여, 융점이 122-125℃인 황색 고형의 표제 화합물을 제조하였다(수율 81%).
1H N.M.R.(300MHz, DMSO) δ ppm: 2.80(d, 2H); 3.05(dd, 1H); 3.20(dd, 1H); 3.85(s, 3H); 5.08(m, 1H); 6.91(s, 1H); 6.92(d, 1H); 7.27(m, 1H); 7.34(d, 4H); 7.54(t, 1H); 7.86(d, 1H); 7.88(d, 1H); 7.90(s, 1H); 8.08(dd, 1H); 10.04(s, 1H).
실시예 11: 8-[2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
11A: 에틸 2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실레이트
실시예 1(D)에서 기재한 방법에 따라, 에틸 2-하이드록시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실레이트와 4'-플루오로벤질 브로마이드를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 후, n-헥산:에틸 아세테이트 95:5의 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 68%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.34(t, 3H); 2.99(dd, 1H); 3.23(dd, 1H); 3.62(dd, 1H); 3.68(dd, 1H); 4.30(q, 2H); 4.52(dd, 2H); 5.03(m, 1H); 6.79(d, 1H); 7.00(t, 2H); 7.26(dd, 2H); 7.83(s, 1H); 7.87(dd, 1H).
11B: 2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실산
실시예 6(E)에서 기재한 방법에 따라, 에틸 2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-2-카르복실레이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 후, 메탄올 중에서 결정화시켜 정제하였다(수율 94%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 3.01(dd, 1H); 3.27(dd, 1H); 3.65(m, 2H); 4.58(dd, 2H); 5.05(m, 1H); 6.81(d, 1H); 7.00(t, 2H); 7.27(dd, 2H); 7.86(s, 1H); 7.92(dd, 1H); 12.20(broad signal, 1H).
11C: N-(3-아세틸-2-하이드록시페닐)-2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드
실시예 1(K)에서 기재한 방법에 따라, 2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-2-카르복실산을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 후, n-헥산:클로로포름 1:1 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 81%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 2.60(s, 3H); 3.05(dd, 1H); 3.30(dd, 1H); 3.65(m, 2H); 4.58(dd, 2H); 5.05(m, 1H); 6.84(d, 1H); 6.92(t, 1H); 7.01(t, 2H); 7.27(m, 2H); 7.43(d, 1H); 7.71(d, 1H); 7.73(s, 1H); 8.51(s, 1H); 8.71(d, 1H); 12.96(s, 1H).
11D: 에틸 8-[2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트
실시예 1(A)에서 기재한 방법에 따라, N-(3-아세틸-2-하이드록시페닐)-2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드와 디에틸 옥살레이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 후, n-헥산:클로로포름 1;2 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 53%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.46(t, 3H); 3.10(dd, 1H); 3.35(dd, 1H); 3.70(m, 2H); 4.49(q, 2H); 4.58(dd, 2H); 5.10(m, 1H); 6.88(d, 1H); 7.01(t, 2H); 7.13(s, 1H); 7.30(m, 2H); 7.44(t, 1H); 7.77(dd, 1H); 7.83(s, 1H); 7.87(d, 1H); 8.71(s, 1H); 8.90(d, 1H).
11E: 8-[2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
실시예 1(M)에서 기재한 방법에 따라, 8-[2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트를 출 발물질로 하여, 융점 195-197℃인 황색 고형의 표제 화합물을 제조한 후, 메탄올 중에서 결정화하여 정제하였다.
1H N.M.R.(300MHz, DMSO) δ ppm: 3.10(dd, 1H); 3.37(dd, 1H); 3.68(d, 2H); 4.56(s, 2H); 5.12(m, 1H); 6.91(d, 1H); 6.95(s, 1H); 7.17(t, 2H); 7.38(t, 2H); 7.54(t, 1H); 7.88(sc, 3H); 8.08(dd, 1H); 10.03(s, 1H).
실시예 12: N-[4-옥소-2-(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드
12A: N-[4-옥소-2-카바모일-4H-1-벤조피란-8-일]-2-(4'-플루오로벤질옥시메틸0-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드
-20℃에서, 건조 테트라하이드로퓨란(100㎖)중에 8-[2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트(1.219g, 2.36mmol)가 용해되어 있는 용액에, 메탄올(12㎖)중에 용해되어 있는 포화 암모니아 용액을 부가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 교반하에 0℃에서 4시간 동안 방치한 다음, 용매를 제거하여 1.158g의 표제 화합물을 얻었다(정량 수율).
1H N.M.R.(300MHz, DMSO) δ ppm: 3.09(dd, 1H); 3.35(dd, 1H); 3.67(s, 2H); 4.56(s, 2H); 5.11(m, 1H); 6.87(s, 1H); 6.92(d, 1H); 7.18(t, 2H); 7.38(t, 2H); 7.53(t, 1H); 7.84(sc, 3H); 8.25(broad s, 1H); 8.38(d, 1H); 8.60(broad s, 1H); 10.25(s, 1H).
12B: N-[4-옥소-2-시아노-4H-1-벤조피란-8-일]-2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드
실시예 2(D)에서 기재한 방법에 따라, N-[4-옥소-2-카바모일-4H-1-벤조피란-8-일]-2-(4'-플루오로벤질옥시메틸0-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드와 포스포러스 옥시클로라이드를, 0℃, DMF중에서 0.5시간 동안 반응시켜서 표제 화합물을 제조한 다음, 석유 에테르:클로로포름 1:1 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 77%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 3.10(dd, 1H); 3.33(dd, 1H); 3.70(m, 2H); 4.59(dd, 2H); 5.10(m, 1H); 6.82(s, 1H); 6.89(d, 1H); 7.02(t, 2H); 7.38(m, 2H); 7.48(t, 1H); 7.72(dd, 1H); 7.78(s, 1H); 7.88(d, 1H); 8.35(s, 1H); 8.79(d, 1H).
12C: N-[4-옥소-2-(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드
실시예 7(C)에서 기재한 방법에 따라, N-[4-옥소-2-시아노-4H-1-벤조피란-8-일]-2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드를 출발물질로 하여, 융점이 229-232℃인 황색 고형의 표제 화합물을 제조한 다음, 에틸 에테르 중에서 온침시킴으로써 정제하였다(수율 77%).
1H N.M.R.(300MHz, DMSO) δ ppm: 3.12(dd, 1H); 3.40(dd, 1H); 3.72(d, 2H); 4.60(dd, 2H); 5.12(m, 1H); 6.93(d, 1H); 7.05(t, 2H); 7.25(s, 1H); 7.33(m, 2H); 7.52(t, 1H); 7.89(d, 1H); 7.92(s, 1H); 7.96(dd, 1H); 8.73(d, 1H); 10.05(s, 1H)
실시예 13: 8-[7-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
13A: 메틸 3-클로로-4-하이드록시벤조에이트
실시예 5(C)에서 기재한 방법에 따라, 3-클로로-4-하이드록시벤조산을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(수율 87%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.39(t, 3H); 4.37(q, 2H); 7.04(d, 1H); 7.89(dd, 1H); 8.06(d, 1H);
13B: 에틸 4-알릴옥시-3-클로로벤조에이트
실시예 6(A)에서 기재한 방법에 따라, 3-클로로-4-하이드록시벤조에이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(수율 91%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.39(t, 3H); 4.37(q, 2H); 4.69(d, 2H); 5.35(dd, 1H); 5.49(dd, 1H); 6.07(m, 1H); 6.94(d, 1H); 7.91(dd, 1H); 8.07(d, 1H).
13C: 에틸 3-알릴-5-클로로-4-하이드록시벤조에이트
실시예6(B)에서 기재한 방법에 따라, 에틸 4-알릴옥시-3-클로로벤조에이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 다음, 감압(0.2 torr)증류시켜 정제하였다(정량 수율).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.38(t, 3H); 3.45(d, 2H); 4.35(q, 2H); 5.09(d, 1H); 5.14(d, 1H); 6.01(m, 1H); 7.76(d, 1H); 7.92(d, 1H).
13D: 에틸 7-클로로-2-하이드록시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실레이트
실시예 6(C)에서 기재한 방법에 따라, 에틸 3-알릴-5-클로로-4-하이드록시벤조에이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(수율 80%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.37(t, 3H); 3.19(dd, 2H); 3.33(dd, H); 3.78(dd, 1H); 3.97(dd, 1H); 4.33(q, 2H); 5.09(m, 1H); 7.74(d, 1H); 7.85(d, 1H).
13E: 에틸 7-클로로-2-트리플루오로메탄술포닐옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실레이트
실시예 3(A)에서 기재한 방법에 따라, 에틸 7-클로로-2-하이드록시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실레이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(정량 수율).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.38(t, 3H); 3.20(dd, 2H); 3.53(dd, H); 4.32(q, 2H); 4.67(dd, 1H); 4.77(dd, 1H); 5.28(m, 1H); 7.76(d, 1H); 7.88(d, 1H).
13F: 에틸 7-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실레이트
실시예 3(B)에서 기재한 방법에 따라, 에틸 7-클로로-2-트리플루오로메탄술포닐옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실레이트와 2-브로모메틸벤젠을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 다음, 에테르:에틸 아세테이트 95:5 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 58%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.36(t, 3H); 1.70-1.92(m, 4H); 2.68(t, 2H); 2.91(dd, 1H); 3.34(dd, 1H); 4.32(q, 2H); 4.95(m, 1H); 7.15-7.30(sc, 5H); 7.71(d, 1H); 7.86(d, 1H).
13G: 2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실산
실시예 6(E)에서 기재한 방법에 따라, 에틸 7-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실레이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(수율 92%).
1H N.M.R.(300MHz, CD3OD) δ ppm: 1.70-1.92(m, 4H); 2.70(t, 2H); 2.95(dd, 1H); 3.40(dd, 1H); 4.99(m, 1H); 7.15-7.30(sc, 5H); 7.73(d, 1H); 7.83(d, 1H).
13H: N-(3-아세틸-2-하이드록시페닐)-7-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드
실시예 1(K)에서 기재한 방법에 따라, 에틸 7-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실산을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 다음, 석유 에테르:클로로포름 1:1 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 84%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.60-1.88(m, 4H); 2.50(s, 3H); 2.63(t, 2H); 2.82(dd, 1H); 3.24(dd, 1H); 4.84(m, 1H); 6.79(t, 1H); 7.11-7.25(sc, 5H); 7.29(d, 1H); 7.45(s, 1H); 7.63(s, 1H); 8.38(s, 1H); 8.58(d, 1H).
13I: 8-[7-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트
실시예 1(A)에서 기재한 방법에 따라, N-(3-아세틸-2-하이드록시페닐)-7-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드를 출발물질로 하여 표제 화합물을 제조한 다음, 극성이 증가되도록 혼합비를 변형시켜가며 석유 에테르:클로로포름 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 57%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.47(t, 3H); 1.76-1.96(m, 4H); 2.72(t, 2H); 3.01(dd, 1H); 3.44(dd, 1H); 4.51(q, 2H); 5.03(m, 1H); 7.16(s, 1H); 7.19-7.33(sc, 5H); 7.47(t, 1H); 7.71(s, 1H); 7.79(s, 1H); 7.89(dd, 1H); 8.66(s, 1H); 8.88(dd, 1H).
13J: 8-[7-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
실시예 1(M)에서 기재한 방법에 따라, 8-[7-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도[-4-옥소-1H-벤조피란-2-카르복실레이트를 출발물질로 하여, 융점이 224-225℃인 백색 고형인 표제 화합물을 제조한 다음, 클로로포름:메탄올 98:2의 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 54%).
1H N.M.R.(300MHz, CD3OD/CDCl3)δ ppm: 1.75-1.95(m, 4H); 2.73(t, 2H); 3.02(dd, 1H); 3.46(dd, 1H); 5.04(m, 1H); 7.15(s, 1H); 7.19-7.32(sc, 5H); 7.50(t, 1H); 7.74(d, 1H); 7.85(d, 1H); 7.94(dd, 1H); 8.53(dd, 1H).
실시예 14: 8-[2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도]-6-플루오로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
14A: 4-플루오로페닐 아세테이트
실시예 1(G)에서 기재한 방법에 따라, 4-플루오로페놀을 출발물질로 하여, 무색 오일의 표제 화합물을 제조하였다(수율 94%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 2.29(s, 3H); 7.06(d, 4H)
14B: 5-플루오로-2-하이드록시아세토페논
실시예 1(H)에서 기재한 방법에 따라, 4-플루오로페닐 아세테이트를 출발물질로 하여, 융점이 55-58℃인 백색 고형의 표제 화합물을 제조한 다음, 석유 에테르:클로로포름 9:1 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 78%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 2.62(s, 3H); 6.95(dd, 1H); 7.22(dt, 1H); 7.40(dd, 1H); 11.98(s, 1H).
14C: 5-플루오로-2-하이드록시-3-니트로아세토페논
실시예 1(I)에서 기재한 방법에 따라, 5-플루오로-2-하이드록시아세토페논을 출발물질로 하여, 황색 고형의 표제 화합물을 제조한 다음, 석유 에테르:클로로포름 9:1 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 52%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm:2.72(s, 3H); 7.81(dd, 1H); 7.96(d, 1H); 12.62(s, 1H).
14D: 3-아미노-5-플루오로-2-하이드록시아세토페논
실시예 1(B)에서 기재한 방법에 따라, 5-플루오로-2-하이드록시-3-니트로아세토페논을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(정량 수율).
1H N.M.R.(300MHz, CD3OD) δ ppm: 2.55(s, 3H); 6.68(dd, 1H); 7.84(dd, 1H).
14E: N-(3-아세틸-5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드
실시예 1(K)에서 기재한 방법에 따라, 2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실산과 3-아미노-5-플루오로-2-하이드록시아세토페논을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 다음, 석유 에테르:클로로포름 1:1 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 79%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.70-1.95(m, 4H); 2.58(s, 3H); 2.70(t, 2H); 2.89(dd, 1H); 3.31(dd, 1H); 3.31(dd, 1H); 4.79(m, 1H); 6.72(d, 1H); 7.11-7.25(sc, 5H); 7.40(d, 1H); 7.62(d, 1H); 7.65(s, 1H); 8.19(s, 1H); 8.66(d, 1H).
14F: 에틸 8-[2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도]-6-플루오로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트
실시예 1(A)에서 기재한 방법에 따라, N-(3-아세틸-5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드와 디에틸 옥살레이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 다음, 에탄올 중에서 결정화하여 정제하였다(수율 55%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.48(t, 3H); 1.70-1.92(m, 4H); 2.79(t, 2H); 2.90(dd, 1H); 3.32(dd, 1H); 4.48(q, 2H); 4.90(m, 1H); 6.80(d, 1H); 7.08(s, 1H); 7.18-7.32(sc, 5H); 7.42(dd, 1H); 7.69(dd, 1H); 7.77(s, 1H); 8.70(dd, 1H); 8.71(s, 1H).
14G: 8-[2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도]-6-플루오로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
실시예 1(M)에서 기재한 방법에 따라, 8-[2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도]-6-플루오로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트를 출발물질로 하여, 융점이 183-185℃인 백색 고형의 표제 화합물을 제조한 다음, 클로로포름:메탄올 95:5 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 66%).
1H N.M.R.(300MHz, DMSO) δ ppm: 1.65-1.85(m, 4H); 2.64(t, 2H); 2.87(dd, 2H); 3.31(dd, 1H); 4.91(m, 1H); 6.83(d, 1H); 6.87(s, 1H); 7.15-7.32(sc, 5H); 7.49(dd, 1H); 7.80(d, 1H); 7.82(s, 1H); 8.14(dd, 1H); 10.17(s, 1H).
실시예 15: 8-[4-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
15A: 4-알릴옥시-2-클로로벤조니트릴
실시예 6(A)에서 기재한 방법에 따라, 2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴을 출발물질로 하여, 융점이 50-52℃인 백색 고형의 표제 화합물을 제조하였다(수율 98%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 4.59(m, 2H); 5.35(dd, 1H); 5.40(dd, 1H); 6.00(m, 1H); 6.88(dd, 1H); 7.03(d, 1H); 7.59(d)
15B: 5-알릴-2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴과 3-알릴-2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴
실시예 6(B)에서 기재한 방법에 따라, 4-알릴옥시-2-클로로벤조니트릴을 출발물질로 하여 5-알릴-2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴과 3-알릴-2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴을 혼합물을 얻었다. 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 상기 두 이성체를 분리하였다. 석유 에테르:에틸 에테르 8:2 혼합액을 용리액으로 사용하여 이성체 5-알릴-2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴(수율 39%)과 다른 이성체 3-알릴-2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴(수율 51%)을 수득하였다.
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm(이성체 5): 3.39(d,) 5.12-5.28(m, 2H); 5.98(m, 1H); 7.03(s, 1H); 7.44(s, 1H).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm(이성체 3): 3.61(d,) 5.07-5.18(m, 2H); 5.95(m, 1H); 6.86(d, 1H); 7.46(d, 1H).
15C: 4-클로로-2-하이드록시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카보니트릴
실시예 6(C)에서 기재한 방법에 따라, 3-알릴-2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(수율 92%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 3.14(dd, 1H); 3.32(dd, 1H); 3.79(dd, 1H); 3.91(dd, 1H); 5.08(m, 1H); 6.72(d, 1H); 7.41(d, 1H)
15D: 4-클로로-2-트리플루오로메탄술포닐옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카보니트릴
실시예 3(A)에서 기재한 방법에 따라, 4-클로로-2-하이드록시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카보니트릴을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(수율 64%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 3.19(dd, 1H); 3.50(dd, 1H); 4.68(dd, 1H); 4.70(dd, 1H); 5.30(m, 1H); 6.81(d, 1H); 7.50(d, 1H).
15E: 4-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카보니트릴
실시예 3(B)에서 기재한 방법에 따라, 4-클로로-2-트리플루오로메탄술포닐옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카보니트릴을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 다음, 석유 에테르:에틸 에테르 95:5 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 68%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.65-1.90(m, 4H); 2.68(t, 2H); 2.87(dd, 1H); 3.12(dd, 1H); 4.92(m, 1H); 6.69(d, 1H); 7.14-7.32(sc, 5H); 7.40(d, 1H).
15F: 4-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실산
실시예 5(G)에서 기재한 방법에 따라, 4-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카보니트릴을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(수율 89%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.65-1.90(m, 4H); 2.70(t, 2H); 2.91(dd, 1H); 3.38(dd, 1H); 4.93(m, 1H); 6.69(d, 1H); 7.14-7.32(sc, 5H); 7.98(d, 1H).
15G: N-(3-아세틸-3-하이드록시페닐)-4-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드
실시예 1(K)에서 기재한 방법에 따라, 4-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실산과 3-아미노-2-하이드록시아세토페논을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(수율 93%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.60-1.85(m, 4H); 2.60(s, 3H); 2.65(t, 2H); 2.90(dd, 1H); 3.32(dd, 1H); 4.88(m, 1H); 6.71(d, 1H); 6.92(t, 1H); 7.15-7.30(sc, 5H); 7.43(d, 1H); 7.67(d, 1H); 8.75(d, 1H); 8.80(s, 1H); 12.92(s, 1H).
15H: 에틸 8-[4-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트
실시예 1(A)에서 기재한 방법에 따라, 4-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드와 디에틸 옥살레이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 다음, 석유 에테르:클로로포름 4:6 혼합액을 용리액으로 사용하여, 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 61%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.40(t, 3H); 1.70-1.92(m, 4H); 2.68(t, 2H); 2.91(dd, 1H); 3.35(dd, 1H); 4.42(q, 2H); 4.92(m, 1H); 6.72(d, 1H); 7.10(s, 1H); 7.15-7.32(sc, 5H); 7.40(t, 1H); 7.85(dd, 1H); 7.90(d, 1H); 8.93(d, 1H); 9.42(s, 1H).
15I: 8-[4-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
실시예 1(M)에서 기재한 방법에 따라, 8-[4-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트를 출발물질로 하여, 265℃에서 분해되는 황색 고형의 표제 화합물을 제조하였다(수율 81%).
1H N.M.R.(300MHz, CD3OD/CDCl3혼합물) δ ppm: 1.65-1.92(m, 4H); 2.70(t, 2H); 2.94(dd, 1H); 3.41(dd, 1H); 4.92(m, 1H); 6.75(d, 1H); 7.11(s, 1H); 7.15-7.35(sc, 5H); 7.48(m, 2H); 7.94(d, 1H); 8.79(d, 1H).
실시예 16: 8-[6-클로로-2-(3-페닐프로필)2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
16A: 6-클로로-2-하이드록시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카보니트릴
실시예 6(C)에서 기재한 방법에 따라, 5-알릴-2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하 다음, 에테르:클로로포름 1:4 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 79%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 3.10(dd, 1H); 3.29(dd, 1H); 3.77(dd, 1H); 3.92(dd, 1H); 5.08(m, 1H); 6.88(d, 1H); 7.41(s, 1H).
16B: 6-클로로-2-트리플루오로메탄술포닐옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카보니트릴
실시예 3(A)에서 기재한 방법에 따라, 6-클로로-4-하이드록시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카보니트릴을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(수율 76%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 3.13(dd, 1H); 3.49(dd, 1H); 4.68(dd, 1H); 4.69(dd, 1H); 5.30(m, 1H); 6.93(s, 1H); 7.44(s, 1H).
16C: 6-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카보니트릴
실시예 3(B)에서 기재한 방법에 따라, 6-클로로-2-트리플루오로메탄술포닐옥시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카보니트릴과 2-브로모에틸벤젠을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 다음, 석유 에테르:에틸 에테르 9:1 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 20%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.65-1.90(m, 4H); 2.66(t, 2H); 2.78(dd, 1H); 3.23(dd, 1H); 4.89(m, 1H); 6.78(d, 1H); 7.14-7.30(sc, 6H).
16D: 6-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실산
실시예 5(G)에서 기재한 방법에 따라, 6-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카보니트릴을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(수율 77%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.65-1.90(m, 4H); 2.62(m, 3H); 3.07(m, 1H); 4.76(m, 1H); 6.68(s, 1H); 7.14-7.32(sc, 5H); 7.71(s, 1H).
16E: N-(3-아세틸-2-하이드록시페닐)-6-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드
실시예 1(K)에서 기재한 방법에 따라, 6-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복실산과 3-아미노-2-하이드록시아세토페논을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 다음, 헥산:에틸 아세테이트 1:1 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 42%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.60-1.85(m, 4H); 2.56(s, 3H); 2.63(t, 2H); 2.74(dd, 1H); 3.18(dd, 1H); 4.80(m, 1H); 6.72(d, 1H); 6.87(t, 1H); 7.15-7.30(sc, 5H); 7.38(dd, 1H); 7.59(s, 1H); 8.71(d, 1H); 8.86(s, 1H); 12.92(s, 1H).
16F: 에틸 8-[6-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트
실시예 1(A)에서 기재한 방법에 따라, N-(3-아세틸-2-하이드록시페닐)-6-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미드와 디에틸 옥살레이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 다음, 석유 에테르:클로로포름 4:1 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 75%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.42(t, 3H); 1.70-1.92(m, 4H); 2.68(t, 2H); 2.85(dd, 1H); 3.29(dd, 1H); 4.45(q, 2H); 4.92(m, 1H); 6.81(s, 1H); 7.12(s, 1H); 7.15-7.32(sc, 5H); 7.43(t, 1H); 7.85(dd, 1H); 7.86(s, 1H); 8.93(d, 1H); 9.52(s, 1H).
16G: 8-[6-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
실시예 1(M)에서 기재한 방법에 따라, 에틸 8-[6-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트를 출발물질로 하여, 265℃에서 분해되는 황색 고형의 표제 화합물을 제조하였다(수율 78%).
1H N.M.R.(300MHz, CD3OD/CDCl3혼합물) δ ppm: 1.65-1.92(m, 4H); 2.70(t, 2H); 2.80(dd, 1H); 3.22(dd, 1H); 4.80(m, 1H); 6.73(s, 1H); 7.11(s, 1H); 7.15-7.35(sc, 5H); 7.42(t, 1H); 7.65(s, 1H); 7.86(dd, 1H); 8.81(d, 1H).
실시예 17: N-[4-옥소-2-(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-1-(4-페닐부틸)-3-메틸인돌-5-카르복사미드
17A: 메틸인돌-5-카르복실레이트
실시예 13(A)에서 기재한 방법에 따라, 인돌-5-카르복실산을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(수율 92%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 3.98(s, 3H); 6.64(t, 1H); 7.26(t, 1H); 7.40(d, 1H); 7.91(dd, 1H); 8.43(s, 1H); 8.53(broad s, 1H).
17B: 메틸 3-포밀인돌-5-카르복실레이트
실시예 1(E)에서 기재한 방법에 따라, 메틸인돌-5-카르복실레이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(수율 90%).
1H N.M.R.(300MHz, DMSO) δ ppm: 3.90(s, 3H); 6.63(d, 1H); 7.90(d, 1H); 8.45(s, 1H); 8.80(s, 1H); 10.00(s, 1H); 12.46(broad s, 1H).
17C: 메틸 1-(4-페닐부틸)-3-포밀인돌-5-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중에 3-포밀인돌-5-카르복실레이트(2.234g, 11.0mmol)와 포타슘 터-부톡사이드(1.259g, 11.2mmol)가 용해되어 있는 용액에, 1-브로모-4-페닐부탄(2.385g, 11.2mmol)을 부가한 후, 교반하에 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 그 다음에, 감압하에 용매를 증발시키고 남아있는 잔류물을 염화나트륨 포화 용액(50㎖)과 클로로포름(50㎖)사이에 분배시킨 다음, 클로로포름(3x50㎖)으로 수상을 추출하였다. 건조 및 감압하에 용매를 증발시켜 조생성물을 얻은 다음, n-헥산:에틸 아세테이트 70:30의 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제함으로써, 2.847g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.66(m, 2H); 1.91(m, 2H); 2.64(t, 2H); 3.93(s, 3H); 4.16(t, 2H); 7.11(d, 2H); 7.19(m, 1H); 7.25(d, 2H); 7.33(d, 1H); 7.70(s, 1H); 8.01(dd, 1H); 8.99(s, 1H); 9.98(s, 1H).
17D: 메틸 1-(4-페닐부틸)-3-메틸인돌-5-카르복실레이트
건조 디클로로메탄(15㎖)중에 메틸 1-(4-페닐부틸)-3-포밀인돌-5-카르복실레이트(600g, 1.79mmol)가 용해되어 있는 용액에, 요오드화아연(875mg, 2.69mmol)과 시안화소듐 보로하이드라이드(843mg, 13.41mmol)를 연속적으로 부가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 교반하에 85℃에서 1.5시간 동안 방치하였다. 그 다음에, 상기 혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과시키고 디클로로메탄(200㎖)으로 여과된 고형물을 세척하였다. 감압하에 용매를 증발시키고, n-헥산:에틸 아세테이트 98:2 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 남아있는 조생성물을 크로마토그래피법으로 정제함으로써, 459mg의 표제 화합물을 얻었다(수율 80%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.59(m, 2H); 1.80(m, 2H); 2.32(s, 3H); 2.58(t, 2H); 3.91(s, 3H); 4.00(t, 2H); 6.84(s, 1H); 7.08(d, 2H); 7.17(m, 1H); 7.20-7.27(m, 3H); 7.87(dd, 1H); 8.34(d, 1H).
17E: 1-(4-페닐부틸)-3-메틸인돌-5-카르복실산
실시예 6(E)에서 기재한 방법에 따라, 메틸 1-(4-페닐부틸)-3-메틸인돌-5-카르복실레이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(정량 수율).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.60(m, 2H); 1.80(m, 2H); 2.34(s, 3H); 2.59(t, 2H); 4.02(t, 3H); 6.86(s, 1H); 7.10(d, 2H); 7.18(d, 1H); 7.22-7.26(m, 3H); 7.97(dd, 1H); 8.45(d, 1H).
17F: N-[4-옥소-2-(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-1-(4-페닐부틸)-3-메틸인돌-5-카르복사미드
실시예 1(K)에서 기재한 방법에 따라, 1-(4-페닐부틸)-3-메틸인돌-5-카르복실산과 8-아미노-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란을 출발물질로 하여, 융점이 186-187℃인 황색 고형의 표제 화합물을 화합물을 제조한 다음, 메탄올 중에서 결정화하여 정제하였다(수율 54%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.53(m, 2H); 1.78(m, 2H); 2.35(s, 3H); 2.59(t, 2H); 4.21(t, 2H); 7.13-7.18(sc, 4H); 7.23-7.29(sc, 3H); 7.57(m, 2H); 7.83(dd, 2H); 8.87(dd, 1H); 8.33(s, 1H); 8.38(d, 1H); 10.05(s, 1H).
실시예 18: 8-[[4-(4-페닐부톡시)페닐]메틸옥시]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
18A: 메틸 4-(4-페닐부톡시)벤조에이트
무수 테트라하이드로퓨란(110㎖)중에 메틸 4-하이드록시벤조에이트(3g, 19.7mmol), 4-페닐부탄올(3.04㎖, 19.7mmol) 및 트리페닐포스핀(7.74g, 29.6mmol)이 혼합되어 있는 혼합물에, 디에틸 아조디카르복실레이트(4.65㎖, 29.6mml)을 부가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하에 방치한 후, 에틸 에테르(500㎖)를 부가하고, 0℃에서 24시간 동안 방치시켜 결정화시켰다. 그 다음에, 상기 결정을 여과하고 여과물을 0.2M의 염산으로 연속하여 세척하였다. 건조 및 감압하에 용매를 제거하여 잔류물을 얻은 후, 극성이 증가되도록 혼합비를 변화시켜가며 석유 에테르;클로로포름 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제시킴으로써, 3.856g의 표제 화합물을 얻었다(수율 70%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.82(m, 4H); 2.69(t, 2H); 3.87(s, 3H); 4.00(t, 2H); 6.88(d, 2H); 7.18-7.31(sc, 5H); 7.98(d, 2H).
18B: 4-(4-페닐부톡시)벤조산
실시예 10(B)에서 기재한 방법에 따라, 메틸 4-(4-페닐부톡시)벤조에이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 다음, 에틸 에테르중에 온침(digestion)시킴으로써 정제하였다(수율 92%).
1H N.M.R.(300MHz, CD3OD) δ ppm: 1.81(m, 4H); 2.68(t, 2H); 4.01(t, 3H); 6.90(d, 2H); 7.16-7.31(sc, 5H); 7.97(d, 2H).
18C: 4-(4-페닐부톡시)벤질 알콜
불활성 분위기에서, 무수 테트라하이드로퓨란(65㎖)중에 리튬 알루미늄 하이드록사이드(309mg, 7.62mmol)가 현탁되어 있는 현탁액에, 20㎖의 건조 에틸 에테르에 4-(4-페닐부톡시)벤조산이 용해되어 있는 용액을 부가하였다. 상기 혼합물을 교반하에 실온에서 2시간 동안 방치한 다음, 물(80㎖)에 용해되어 있는 염화나트륨 표화 용액을 서서히 가하여 두 개의 상으로 분리시킨 다음, 수상을 에틸 아세테이트(3x50㎖)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 건조시키고 용매를 증발시켜서 조생성물을 얻은 다음, 에틸 에테르로 온침시켰다. 상기 온침 추출액을 감압하에 증발시켜 556mg의 표제 화합물을 얻었다(수율 57%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.79(m, 4H); 2.65(t, 2H); 3.92(t, 3H); 4.54(s, 2H); 6.85(d, 2H); 7.13-7.28(sc, 7H).
18D: 4-(4-페닐부톡시)벤질 클로라이드
클로로포름(10㎖)중에 4-(4-페닐부톡시)벤질 알콜(556mg, 2.17mmol)이 용해되어 있는 용액에, 티오닐 클로라이드(0.288㎖)를 부가하고, 교반하에 실온에서 24시간 동안 방치시킨 다음, 감압하에 증발건조시켜서, 595mg의 표제 화합물을 얻었다(정량 수율).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.76(m, 4H); 2.64(t, 2H); 3.89(t, 3H); 4.49(s, 2H); 6.81(d, 2H); 7.13-7.28(sc, 7H).
18E: 2-(2,3-디메톡시페닐)에탄-2-올
0℃에서, 건조 에틸 에테르(100㎖)중에 2,3-디메톡시벤잘데히드(10.0g, 60.2mmol)이 용해되어 있는 용액에, 에틸 에테르(35㎖)중에 메틸마그네슘 브로마이드가 3M 용해되어 있는 용액을 부가하여, 0℃에서 교반하에 1.5시간 동안 방치하였다. 그 다음에, 에틸 에테르와 염화암모늄 포화 용액의 이상성(diphasic) 혼합물을 상기 반응 혼합물에 부가하여, 에틸 에테르로 수상을 추출하였다. 상기 유기 추출물을 건조시키고 감압하에 용매를 증발시킴으로써, 10.06g의 표제 화합물을 얻었다(수율 92%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.45(d, 3H); 3.02(broad s, 1H); 3.83(s, 3H); 3.84(s, 3H); 5.12(m, 1H); 6.81(dd, 1H); 6.96-7.06(sc, 2H).
18F: 2',3'-디메톡시아세토페논
중크롬산칼륨(24.76g), 물(124㎖) 및 진한 황산(12㎖)으로 된 용액에 2-(2,3-디메톡시페닐)에탄-2-올(10.06g, 55.3mmol)을 부가하여, 교반하에 실온에서 15분 동안 방치하였다. 그 다음, 에틸 에테르로 상기 혼합물을 추출하고 5%의 탄산칼륨 용액(2x150㎖)과 염화나트륨 포화 용액(1x100㎖)으로 연속하여 세척하였다. 용매를 감압하에 건조증발시켜 잔류물을 얻은 후, 고진공하에서 증류시킴으로써 정제하였다. 압력 0.3torr 및 온도 85℃에서 6.47g의 표제 화합물을 얻었다(수율 65%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 2.62(s, 3H); 3.88(s, 3H); 3.90(s, 3H); 7.05-7.10(sc, 2H); 7.21(dd, 1H).
18G: 2',3'-디하이드록시아세토페논
-70℃에서, 디클로로메탄(100㎖)중에 2'3'-디메톡시아세토페논(4.85g, 26.9mmol)이 용해되어 있는 용액에, 디클로로메탄(68㎖)중에 1M의 보론 트리브로마이드가 용해되어 있는 용액을 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하면서 냉각될 때까지 방치한 후, 메탈올(70㎖)을 가하고 1시간 동안 방치한 다음, 증발건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(250㎖)에 용해시켜 2%의 탄산수소나트륨(1x30㎖)으로 세척한 후, 건조 및 용매를 증발시켜 조생성물을 얻은 다음, 메탄올 중에서 상기 조생성물을 결정화함으로써, 3.10g의 황색 고형 표제 화합물을 얻었다(수율 76%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 2.61(s, 3H); 7.05-6.77(t, 1H); 7.02(dd, 1H); 7.36(dd, 1H).
18H: 에틸 8-하이드록시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트
실시예 1(A)에 기재한 방법에 따라, 2'3'-디하이드록시아세토페논을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(수율 83%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.47(t, 3H); 4.52(q, 2H); 7.10(s, 1H); 7.30(m, 2H); 7.61(dd, 1H).
18I: 에틸 8-[[4-(4-페닐부톡시)페닐]메톡시옥시]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트
실온에서 10시간 동안 교반하면서, 에틸 8-하이드록시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트(520mg, 2.39mmol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중에 탄산칼륨(330mg, 2.39mmol)이 용해되어 있는 용액에 부가하였다. 그 다음, 상기 반응 혼합물에 4-(4-페닐부톡시)벤질 클로라이드(595mg, 2.17mmol)를 부가하여 60℃에서 18시간 동안 방치하였다. 이어서, 물(25㎖)을 부가하고, 에틸 에테르(3x50㎖)로 추출한 다음, 건조 및 감압하에 용매를 증발시켜, 잔류물을 얻었다. 석유 에테르:클로로포름 7:3 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 상기 잔류물을 정제함으로써, 740mg의 표제 화합물을 수득하였다(수율 66%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.40(t, 3H); 1.80(m, 4H); 2.66(t, 2H); 3.95(t, 2H); 4.41(q, 2H); 5.16(s, 2H); 6.89(d, 2H); 7.09(s, 1H); 7.16-7.29(sc, 7H); 7.40(d, 2H); 7.71(dd, 1H).
18J: 8-[[4-(4-페닐부톡시)페닐]메톡시옥시]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
실시예 1(M)에서 기재한 방법에 따라, 에틸 8-[[4-(4-페닐부톡시)페닐]메톡시옥시]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트를 출발물질로 하여, 약간 황색빛을 띠는 반고형의 표제 화합물을 제조하였다(수율 78%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.78(m, 4H); 2.66(broad t, 2H); 3.95(broad t, 2H); 5.20(s, 2H); 6.87(d, 2H); 7.10(s, 1H); 7.14-7.34(sc, 7H); 7.40(d, 2H); 7.69(dd, 1H).
실시예 19: 8-[[4-(4-페닐부톡시)페닐]술포닐아미노]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
19A: N-(3-아세틸-2-하이드록시페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드
0℃에서, 피리딘(25㎖)중에 3'-아미노-2'-하이드록시아세토페논 하이드로브로마이드(1.282g, 5.52mmol)가 용해되어 있는 용액에, 최소량의 피리딘에 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(1.18g, 5.71mmol)가 용해되어 있는 용액을 부가한 후, 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 증발건조시키고, 디클로로메탄에 재용해시킨 후, 1M의 염산으로 세척한 다음, 건조 및 감압하에 용매를 증발시켜 1.479g의 표제 화합물을 얻었다(수율 81%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 2.58(s, 3H); 3.80(s, 3H); 6.85(d, 2H); 6.86(t, 1H); 7.11(s, 1H); 7.45(d, 1H); 7.72(d, 7H); 7.77(d, 1H); 12.59(s, 1H).
19B: 에틸 8-(4-메톡시페닐)술포닐아미노-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트
실시예 1(A)에 기재한 방법에 따라, N-(3-아세틸-2-하이드록시페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드와 디에틸 옥살레이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 다음, 석유 에테르:클로로포름 4:6 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 90%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.43(t, 3H); 3.74(s, 3H); 4.45(q, 2H); 6.77(d, 2H); 6.99(s, 1H); 7.34(dd, 1H); 7.71(d, 2H); 7.80(dd, 1H); 7.88(d, 1H); 8.66(s, 1H).
19C: 에틸 8-[(4-하이드록시페닐)술포닐아미노)]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트
실시예 18(G)에 기재한 방법에 따라, 에틸 8-(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 다음, 석유 에테르:클로로포름 25:75 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 67%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.43(t, 3H); 4.47(q, 2H); 6.80(d, 2H); 6.99(s, 1H); 7.24(s, 1H); 7.38(t, 1H); 7.61(d, 1H); 7.85(d, 1H); 7.96(d, 1H); 12.51(s, 1H).
19D: 8-[[4-(4-페닐부톡시)페닐]술포닐아미노]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
DMF(3㎖)중에 에틸 8-[(4-하이드록시페닐)술포닐아미노)]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트(200mg, 0.26mmol)가 용해되어 있는 용액에, 메탄올(0.194㎖, 1.04mmol)중에 5.3M의 소듐 메톡사이드가 용해되어 있는 용액을 부가한 후, 상기 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하에 방치하였다. 다음, 0℃에서 냉각시킨 후 1-브로모-4-페닐부탄(57mg, 0.26mmol)을 가하여 50℃에서 2시간 동안, 그리고 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 이어서, 상기 혼합물을 증발건조시키고, 물:에틸 아세테이트 1:1 혼합물에 분배시킨 다음, 에틸 아세테이트(3x25㎖)로 추출하여, 0.2M의 염산으로 세척한 후, 건조시키고 감압하에 용매를 증발시켜 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을, 극성이 증가되도록 혼합비를 변화시켜가며 클로로포름:메탄올 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제함으로써, 70mg의 표제 화합물을 수득하였다(수율 54%).
1H N.M.R.(300MHz, CD3OD-CDCl3혼합물) δ ppm: 1.76(m, 4H); 2.65(broad t, 2H); 3.95(broad t, 2H); 6.83(d, 2H); 6.99(s, 1H); 7.14-7.25(sc, 5H); 7.42(t, 1H); 7.68(d, 2H); 7.87(d, 1H); 7.97(d, 1H).
실시예 20: 4-옥소-8-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]에텐-1-일]-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
20A: 2'-하이드록시-3'-요도드아세토페논
물(10㎖)에 3'-아미노-2'-하이드록시아세토페논 하이드로브로마이드(2.5g, 10.8mmol)가 현탁되어 있는 0℃의 현탁액에, 진한 황산(0.70㎖)과 물(1.5㎖)에 용해되어 있는 아질산나트륨(0.783g, 11.3mmol)을 연속적으로 부가한 후, 상기 혼합물을 교반하에 0℃에서 20분간 방치하였다. 그 후, 진한 황산(0.2㎖)을 가한 다음 이 혼합물을, 0℃로 냉각시킨 물(2㎖)에 요오드화칼륨(2.2g)이 용해되어 있는 용액에 붓고, 클로로포름(3x50㎖)으로 추출하였다. 상기 유기상을 5%의 소듐 티오설페이트 용액으로 세척하고, 건조시킨 후 감압하에 용매를 증발시켰다. 남아있는 잔류물을, 석유 에테르:클로로포름 6:4 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제함으로써, 1.95g의 표제 화합물을 수득하였다(수율 69%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 2.64(s, 3H); 6.69(t, 1H); 7.71(d, 1H); 7.90(d, 1H); 13.15(s, 1H).
20B: 4-(4-페닐부톡시)벤잘데히드
실시예 18(A)에서 기재한 방법에 따라, 4-하이드록시벤잘데히드와 4-페닐-1-부탄올을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(수율 63%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.80(m, 4H); 2.66(t, 2H); 4.00(t, 2H); 6.93(d, 2H); 7.16(sc, 5H); 7.78(d, 2H); 9.83(s, 1H).
20C: 4-(4-페닐부톡시)스티렌
무수 테트라하이드로퓨란(130㎖)중에 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(4.98g, 13.9mmol)가 용해되어 있는 용액에, 0℃ 불활성 분위기하에서, 헥산(8.69㎖)중에 1.6M의 부틸리튬이 용해되어 있는 용액을 부가한 후, 교반하에 0℃에서 2시간 동안 방치하였다. 그 후, 테트라하이드로퓨란(10℃)중에 4-(4-페닐부톡시)벤잘데히드(2.5g, 9.84mmol)가 용해되어 있는 용액을 부가하고, 상기 혼합물을 교반하에 실온에서 36시간 동안 방치한 다음, 조심스럽게 물(20㎖)을 붓고 에틸 에테르(4x50㎖)로 추출하였다. 상기 유기상 추출액을 건조시키고 감압하에 용매를 증발시켰다. 그 결과 생성된 조생성물을, 석유 에테르:에틸 에테르 95:5 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제함으로써, 4.20g의 표제 화합물을 수득하였다(수율 62%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.78(m, 4H); 2.67(broad t, 2H); 3.95(broad t, 2H); 5.10(d, 2H); 5.58(d, 1H); 6.64(dd, 1H); 6.82(d, 2H); 7.17-7.33(sc, 7H).
20D: 3'-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]에텐-1-일]-2'-하이드록시아세토페논
4-(4-페닐부톡시)스티렌(742mg, 2.92mmol), 2'-하이드록시-3'-요오드아세토페논(612mg, 2.33mmol), 트리에틸아민(0.408㎖, 3.01mmol) 및 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(14mg, 0.06mmol) 혼합물이 아세토니트릴(15㎖)중에 용해되어 있는 용액을 교반하에 100℃에서 24시간 동안 방치하였다. 다음, 상기 혼합물에 물(15㎖)을 가하고, 에틸 에테르(4x30㎖)로 추출한 후, 건조시키고 감압하에 용매를 증발시켰다. 석유 에테르;에틸 에테르 9;1 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 상기 남아있는 잔류물을 정제함으로써, 633g의 표제 화합물을 수득하였다(수율 70%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.79(m, 4H); 2.62(s, 2H); 2.68(broad t, 2H); 3.95(broad t, 2H); 6.85(d, 2H); 6.86(t, 1H); 7.08-7.36(sc, 7H); 7.45(d, 2H); 7.59(dd, 1H); 7.73(dd, 1H); 12.51(s, 1H).
20E: 에틸 4-옥소-8-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]-에텐-1-일]-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트.
실시예 1(A)에서 기재한 방법에 따라, 3'-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]에텐-1-일]-2'-하이드록시아세토페논과 디에틸 옥살레이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 후, 석유 에테르:클로로포름 6:4 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 66%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.41(t, 3H); 1.80(m, 4H); 2.67(broad t, 2H); 3.95(broad t, 2H); 4.39(q, 2H); 6.85(d, 2H); 7.03(s, 1H); 7.17-7.32(sc, 8H); 7.44(d, 2H); 7.77(d, 1H); 7.93(dd, 1H).
20F: 4-옥소-8-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]-에텐-1-일]-4H-1-벤조피란-2-카르복실산.
실시예 1(M)에서 기재한 방법에 따라, 4-옥소-8-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]-에텐-1-일]-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트를 출발물질로 하여, 융점이 159-161℃인 황색 고형의 표제 화합물을 제조하였다(수율 78%).
1H N.M.R.(300MHz, DMSO) δ ppm: 1.74(broad m, 4H); 2.65(broad t, 2H); 4.03(broad t, 2H); 6.94(s, 1H); 6.99(d, 2H); 7.17-7.32(sc, 5H); 7.40(d, 1H); 7.52(t, 1H); 7.54(d, 2H); 7.67(d, 1H); 7.92(dd, 1H); 8.13(dd, 1H).
실시예 21: 8-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]-에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴]-4H-1-벤조피란
21A: 8-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]-에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복사미드
실시예 12(A)에서 기재한 방법에 따라, 에틸 8-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]-에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트의 아미노분해반응에 의해, 황색 고형의 표제 화합물을 제조하였다(수율 83%).
1H N.M.R.(300MHz, DMSO) δ ppm: 1.73(broad m, 4H); 2.65(broad t, 2H); 4.03(broad t, 2H); 6.91(s, 1H); 6.99(d, 2H); 7.17-7.32(sc, 5H); 7.49(d, 1H); 7.51(t, 1H); 7.70(d, 2H); 7.72(d, 1H); 7.93(d, 1H); 8.21(d, 1H); 8.28(broad s, 1H); 8.53(broad s, 1H).
21B: 8-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]-에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르보니트릴
실시예 2(D)에서 기재한 방법에 따라, 8-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]-에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복사미드와 포스포러스 옥시클로라이드를 DMF중에서 0℃에서 0.5시간 동안 반응시킴으로써, 표제 화합물을 제조하였다(수율 97%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.80(broad m, 4H); 2.67(broad t, 2H); 3.93(broad t, 2H); 6.70(s, 1H); 6.85(d, 2H); 7.08-7.30(sc, 7H); 7.38(t, 1H); 7.43(d, 2H); 7.91(d, 1H); 7.98(d, 1H).
21C: 8-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]-에텐-1-일]-2-4-옥소-(5-1H-테트라졸릴]-4H-1-벤조피란
실시예 7(C)에서 기재한 방법에 따라, 8-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]-에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카보니트릴을 출발물질로 하여, 융점이 191.4-192.1℃인 황색 고형의 표제 화합물을 제조한 후, 메탄올 중에서 온침하여 정제하였다(수율 95%).
1H N.M.R.(300MHz, DMSO) δ ppm: 1.74(broad m, 4H); 2.66(broad t, 2H); 4.03(broad t, 2H); 7.01(d, 2H); 7.12(s, 1H); 7.18-7.32(sc, 5H); 7.53(t, 1H); 7.61(s, 2H); 7.65(d, 2H); 7.95(dd, 1H); 8.19(dd, 1H).
실시예 22: 8-[(E)-2-[4-(4-플루오로페닐]-부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
22A: 4-(4-플루오로페닐)-1-부탄올
디클로로메탄(250㎖)중에 알루미늄 트리클로라이드(10.2g, 76.5mmol)가 현탁되어 있는 현탁액에, 0℃에서 보레인-터-부틸아민 복합체(13.2g, 153mmol)를 부가하고, 상기 혼합물을 교반하에 0℃에서 15분간 방치하였다. 그 후, 3-(4-플루오로벤조일)프로피온산(5g, 25.5mmol)을 실온에서 20시간 동안 교반하면서 상기 혼합물에 부가한 다음, 0.2M의 염산(75㎖)을 서서히 가하고, 에틸 아세테이트(3x100㎖)로 추출하였다. 상기 유기상 추출액을 0.2M의 염산과 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시킨 후 감압하에 용매를 증발시켰다. 그 결과 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼상에서 헥산:에틸 아세테이트 8:2 혼합액을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피법으로 정제하여, 무색 오일의 표제 화합물을 2.70g 수득하였다(수율 63%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.59(m, 4H); 2.58(t, 2H); 3.60(t, 2H); 6.90-7.12(m, 5H).
22B: 4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]벤잘데히드
실시예 18(A)에서 기재한 방법에 따라, 4-하이드록시벤잘데히드와 4-(4-플루오포페닐)-1-부탄올을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(수율 43%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.80(m, 4H); 2.65(t, 2H); 4.03(t, 2H); 6.95(m, 3H); 7.12(m, 2H); 7.81(d, 2H); 9.85(s, 1H).
22C: 4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]스티렌
실시예 20(C)에서 기재한 방법에 따라, 4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]벤잘데히드를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 후, 석유 에테르:에틸 에테르 98:2 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 58%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.75(m, 4H); 2.56(t, 2H); 3.87(t, 2H); 5.06(dd, 1H); 5.56(dd, 1H); 6.60(m, 1H); 6.79(m, 2H); 6.91(m, 2H); 7.05(m, 2H); 7.26(m, 2H).
22D: 3'-[(E)-2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에텐-1-일]2'-하이드록시아세토페논
실시예 20(D)에서 기재한 방법에 따라, 4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]스티렌과 2'-하이드록시-3'-요오드아세토페논을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 후, 석유 에테르:에틸 에테르 95:5 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 70%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.78(m, 4H); 2.63(t, 2H); 3.95(t, 2H); 6.84-6.99(sc, 5H); 7.14(m, 3H); 7.34(d, 1H); 7.45(d, 2H); 7.62(d, 1H); 7.75(d, 1H); 12.55(s, 1H).
22E: 에틸 8-[(E)-2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트
실시예 1(A)에서 기재한 방법에 따라, 3'-[(E)-2-4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에텐-1-일]-2'-하이드록시-아세토페논과 디에틸 옥살레이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 후, 석유 에테르:에틸 에테르 8:2 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 65%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.42(t, 3H); 1.79(m, 4H); 2.65(broad t, 2H); 3.97(broad t, 2H); 4.42(q, 2H); 6.87(d, 2H); 6.95(t, 2H); 7.05(s, 1H); 7.13(t, 2H); 7.28(d, 1H); 7.33(broad s, 2H); 7.46(d, 2H); 7.81(d, 1H); 7.97(d, 1H).
22F: 8-[(E)-2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
실시예 1(M)에서 기재한 방법에 따라, 에틸 8-[(E)-2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트를 출발물질로 하여, 융점이 161-162℃인 황색 고형의 표제 화합물을 제조한 후, 이 화합물을 메탄올 중에서 결정화하여 정제하였다(수율 71%).
1H N.M.R.(300MHz, DMSO) δ ppm: 1.73(m, 4H); 2.65(broad t, 2H); 4.04(broad t, 2H); 6.96(s, 1H); 7.01(d, 2H); 7.11(t, 2H); 7.27(t, 2H); 7.43(d, 1H); 7.53(m, 3H); 7.68(d, 1H); 7.94(d, 1H); 8.15(d, 1H).
실시예 23: 8-[(E)-2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란
23A: 8-[(E)-2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복사미드
실시예 12(A)에서 기재한 방법에 따라, 에틸 8-[(E)-2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트를 아미노분해시킴으로써, 황색 고형의 표제 화합물을 제조하였다(수율 93%).
1H N.M.R.(300MHz, DMSO) δ ppm: 1.75(broad m, 4H); 2.67(broad t, 2H); 4.06(broad t, 2H); 6.93(s, 1H); 7.01(d, 2H); 7.13(t, 2H); 7.29(t, 2H); 7.50(d, 1H); 7.56(t, 1H); 7.71(d, 2H); 7.76(d, 1H); 7.98(dd, 1H); 8.25(dd, 1H); 8.28(broad s, 1H); 8.55(broad s, 1H).
23B: 8-[(E)-2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카보니트릴
실시예 2(D)에서 기재한 방법에 따라, 8-[(E)-2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복사미드와 포스포러스 옥시클로라이드를, 0℃ DMF중에서 0.5시간 동안 반응시켜서, 표제 화합물을 제조하였다(수율 95%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.82(broad m, 4H); 2.68(broad t, 2H); 4.01(broad t, 2H); 6.81(s, 1H); 6.90-7.52(sc, 11H); 8.02(t, 2H).
23C: 8-[(E)-2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란
실시예 7(C)에서 기재한 방법에 따라, 8-[(E)-2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카보니트릴을 출발물질로 하여, 융점이 173.6-174.7℃인 황색 고형의 표제 화합물을 제조한 후, 메탄올 중에서 상기 화합물을 결정화하여 정제하였다(수율 83%).
1H N.M.R.(300MHz, DMSO) δ ppm: 1.74(broad m, 4H); 2.66(broad t, 2H); 4.04(broad t, 2H); 7.01(d, 2H); 7.13(m, 3H); 7.27(m, 2H); 7.53(t, 1H); 7.61(s, 2H); 7.65(d, 2H); 7.95(dd, 1H); 8.19(dd, 1H).
실시예 24: 8-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)-2-플루오로페닐]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
24A: 2-플로오로-4-하이드록시벤조산
실시예 5(G)에서 기재한 방법에 따라, 2-플루오로-2-하이드록시벤조니트릴을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(정량 수율).
1H N.M.R.(300MHz, CD3OD) δ ppm: 6.61(dd, 1H); 6.69(dd, 1H); 7.89(t, 1H); 12.51(s, 1H).
24B: 메틸 2-플로오로-4-하이드록시벤조에이트
실시예 5(C)에서 기재한 방법에 따라, 2-플루오로-4-하이드록시벤조산을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(수율 86%).
1H N.M.R.(300MHz, CD3OD) δ ppm: 3.83(s, 3H); 6.55(dd, 1H); 6.65(dd, 1H); 7.80(t, 1H); 12.35(s, 1H).
24C: 메틸4-(4-페닐부톡시)-2-플로오로벤조에이트
실시예 18(A)에서 기재한 방법에 따라, 2-플루오로-4-하이드록시벤조에이트와 4-페닐-1-부탄올을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 후, 헥산:에틸 아세테이트 95:5 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 97%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.80(m, 4H); 2.67(t, 2H); 3.87(s, 3H); 3.96(t, 2H); 6.58(dd, 1H); 6.67(dd, 1H); 7.17-7.29(m, 5H); 7.87(t, 1H).
24D: 4-(4-페닐부톡시)-2-플로오로벤질 알콜
실시예 1(C)에서 기재한 방법에 따라, 메틸 4-(4-페닐부톡시)-2-플로오로벤조에이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(정량 수율).
1H N.M.R.(300MHz, CD3OD) δ ppm: 1.69(m, 4H); 2.57(t, 2H); 3.81(t, 3H); 4.59(s, 2H); 6.57(dd, 1H); 6.64(dd, 1H); 7.09-7.24(m, 5H); 7.28(t, 1H).
24E: 4-(4-페닐부톡시)-2-플로오로벤잘데히드
디클로로메탄(50㎖)에 4-(4-페닐부톡시)-2-플루오로벤질 알콜(1.38g, 5.03mmol)이 용해되어 있는 용액에, 피리디늄 클로로크로메이트(1.63g, 7.54mmol)를 실온에서 1시간 동안 교반하면서 부가하였다. 그 다음, 상기 반응 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고, 디클로로메탄을 세척하였다. 건조 및 용매제거 후, 남아있는 조생성물을 실리카겔 칼럼상에서 디클로로메탄을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피법으로 정제함으로써, 1.02g의 표제 화합물을 수득하였다(수율 74%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.83(m, 4H); 2.69(t, 2H); 4.01(t, 2H); 6.57(dd, 1H); 6.73(dd, 1H); 7.17-7.31(m, 5H); 7.79(t, 1H); 10.18(s, 1H).
24F: 4-(4-페닐부톡시)-2-플로오로스티렌
실시예 20(C)에서 기재한 방법에 따라, 4-(4-페닐부톡시)-2-플루오로벤잘데히드와 메틸 트리페닐포스포늄염을 출발물질로 하여 표제 화합물을 제조한 다음, 헥산:에틸 아세테이트 1:1 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(65%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.78(m, 4H); 2.66(t, 2H); 3.90(t, 2H); 5.21(dd, 1H); 5.65(dd, 1H); 6.55(dd, 1H); 6.62(dd, 1H); 6.78(dd, 1H); 7.17-7.31(m, 5H); 7.35(t, 1H).
24G: 3'-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)-2-플로오로페닐]에텐-1-일]-2'-하이드록사아세토페논
실시예 20(D)에서 기재한 방법에 따라, 4-(4-페닐부톡시)-2-플루오로스티렌과 2'-하이드록시-3'-요오드아세토페논을 출발물질로 하여 표제 화합물을 제조한 다음, 석유 에테르:에틸 아세테이트 95:5 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(67%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.78(m, 4H); 2.59(s, 3H); 2.66(t, 2H); 3.91(t, 2H); 6.56(dd, 1H); 6.64(dd, 1H); 6.86(t, 1H); 7.17-7.30(m, 6H); 7.40(d, 1H); 7.53(t, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.74(dd, 1H); 12.88(s, 1H).
24H: 8-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)-2-플로오로페닐]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트
실시예 1(A)에서 기재한 방법에 따라, 3'-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)-2-플로오로페닐]에텐-1-일]-2'-하이드록사아세토페논과 디에틸옥살레이트를 출발물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다(정량 수율)
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.40(t, 3H); 1.79(m, 4H); 2.66(t, 2H); 4.40(q, 2H); 3.91(t, 2H); 6.57(dd, 1H); 6.64(dd, 1H); 7.02(s, 1H); 7.17-7.32(m, 6H); 7.37(d, 2H); 7.46(t, 1H); 7.78(d, 1H); 7.95(d, 1H).
24I: 8-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)-2-플로오로페닐]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
실시예 1(M)에서 기재한 방법에 따라, 8-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)-2-플로오로페닐]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트를 출발물질로 하여, 융점이 73.4-73.5℃인 황색의 표제 화합물을 제조한 다음 메탄올 중에서 결정화하여 정제하였다(수율 52%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3/CD3OD 혼합물) δ ppm: 1.81(broad m, 4H); 2.69(broad t, 2H); 3.95(broad t, 2H); 6.60(d, 1H); 7.17-7.32(m, 6H); 7.41(t, 1H); 7.52(s, 2H); 7.58(t, 1H); 7.94(d, 1H); 8.06(d, 1H).
실시예 25: 8-[(E)-2-[2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
25A: 2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-5-하이드록시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란
실시예 18(C)에서 기재한 방법에 따라, 2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-2-카르복실레이트(7.00g, 23.2mmol), LiAlH4(3.51g, 92.6mmol) 및건조 에틸 에테르(300㎖)을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(수율 83%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 2.90(dd, 1H); 3.08(broad s, 1H); 3.14(dd, 1H); 3.55(dd, 1H); 3.61(dd, 1H); 4.44(s, 2H); 4.50(dd, 2H); 4.90(m, 1H); 6.70(d, 1H); 6.98(m, 3H); 7.08(s, 1H); 7.26(m, 2H).
25B: 2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-5-포밀-2,3-디하이드로벤조퓨란
실시예 24(E)에서 기재한 방법에 따라, 2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-5-하이드록시메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(수율 72%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 3.06(dd, 1H); 3.30(dd, 1H); 4.56(d, 2H); 4.44(s, 1H); 5.09(m, 1H); 6.89(d, 1H); 7.01(t, 2H); 7.27(m, 2H); 7.67(d, 1H); 7.71(s, 1H); 9.82(s, 1H).
25C: 2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-5-비닐-2,3-디하이드로벤조퓨란
실시예 20(C)에서 기재한 방법에 따라, 2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-5-포밀-2,3-디하이드로벤조퓨란을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 다음, 석유 에테르:에틸 아세테이트 95:5 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 58%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 2.98(dd, 1H); 3.21(dd, 1H); 4.58(dd, 1H); 4.66(dd, 1H); 4.52(d, 1H); 4.56(d, 1H); 4.95(m, 1H); 5.06(d, 1H); 5.55(d, 1H); 6.62(dd, 1H); 6.73(d, 1H); 7.00(t, 2H); 7.12(dd, 1H); 7.23-7.29(m, 3H).
25D: 3'-[(E)-2-[2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일]에텐-1-일]-2'-하이드록시아세토페논
실시예 20(D)에서 기재한 방법에 따라, 2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-5-비닐-2,3-디하이드로벤조퓨란과 2'-하이드록시-3'-요오드아세토페논을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조한 다음, 석유에테르:에틸 아세테이트 85:15 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다(수율 63%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 2.58(s, 3H); 2.96(dd, 1H); 3.22(dd, 1H); 3.63(m, 2H); 4.50(d, 1H); 4.56(d, 1H); 4.96(m, 1H); 6.76(d, 1H); 6.85(t, 1H); 6.99(t, 2H); 7.08(d, 1H); 7.22-7.32(m, 4H); 7.37(s, 1H); 7.57(d, 1H); 7.70(d, 1H); 12.88(s, 1H).
25E: 에틸 8-[(E)-2-[2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트
실시예 1(A)에서 기재한 방법에 따라, [(E)-2-[2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일]에텐-1-일]-2'-하이드록시아세토페논과 디에틸 옥살레이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다(정량 수율).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.43(t, 3H); 3.01(dd, 1H); 3.26(dd, 1H); 3.66(m, 2H); 4.42(q, 2H); 4.53(d, 1H); 4.58(d, 1H); 6.78(d, 1H); 7.01(m, 3H); 7.27-7.38(m, 7H); 7.81(dd, 1H); 7.96(d, 1H).
25F: 8-[(E)-2-[2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산
실시예 1(M)에서 기재한 방법에 따라, 8-[(E)-2-[2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트를 출발물질로 하여, 융점이 203.6-205.4℃인 황색 고형의 표제 화합물을 제조한 다음, 에틸 에테르로 온침시켜 정제하였다(정량 수율).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3/CD3OD 혼합물) δ ppm: 3.03(dd, 1H); 3.31(dd, 1H); 3.69(m, 2H); 4.55(d, 1H); 4.60(d, 1H); 5.02(m, 1H); 6.79(d, 1H); 7.03(t, 2H); 7.14(s, 1H); 7.32(m, 3H); 7.38-7.45(m, 4H); 7.92(dd, 1H); 8.01(dd, 1H).
실시예 26: 8-[(E)-2-[2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴]-4H-1-벤조피란
26A: 8-[(E)-2-[2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복사미드
실시예 12(A)에서 기재한 방법에 따라, 8-[(E)-2-[2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실레이트를 아마노분해 반응시킴으로써 황색 고형의 표제 화합물을 제조하였다(수율 83%).
1H N.M.R.(300MHz, DMSO) δ ppm: 3.02(dd, 1H); 3.31(dd, 1H); 3.67(m, 2H); 4.55(s, 2H); 5.04(m, 1H); 6.81(d, 1H); 6.93(s, 1H); 7.17(t, 2H); 7.35-7.53(m, 5H); 7.65-7.72(m, 2H); 7.94(d, 1H); 8.17(d, 1H); 8.28(broad s, 1H); 8.53(broad s, 1H).
26B: 8-[(E)-2-[2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카보니트릴
실시예 2(D)에서 기재한 방법에 따라, 8-[(E)-2-[2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복사미드와 포스포러스 옥시클로라이드를, DMF중에서, 0℃에서 0.5시간 동안 반응시킴으로써, 표제화합물을 제조하였다(수율 76%).
1H N.M.R.(300MHz, CDCl3) δ ppm: 3.06(dd, 1H); 3.32(dd, 1H); 3.67(m, 2H); 4.55(d, 1H); 4.61(d, 1H); 5.03(m, 1H); 6.80(s, 1H); 6.82(d, 1H); 7.03(t, 2H); 7.16(d, 1H); 7.26-7.33(m, 4H); 7.42-7.45(m, 2H); 7.98(d, 1H); 8.02(d, 1H).
26C: 8-[(E)-2-[2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴 )-4H-1-벤조피란
실시예 7(C)에서 기재한 방법에 따라, 8-[(E)-2-[2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카보니트릴을 출발물질로 하여, 융점이 137.5-140.8℃인 황색 고형의 표제화합물을 제조한 다음, 펜탄:클로로포름 혼합물에서 결정화하고 벤젠에서 재결정하였다(수율 42%).
1H N.M.R.(300MHz, DMSO) δ ppm: 3.05(dd, 1H); 3.33(dd, 1H); 3.67(m, 2H); 4.55(s, 2H); 5.04(m, 1H); 6.84(d, 1H); 7.11(s, 1H); 7.18(t, 2H); 7.35-7.40(m, 2H); 7.45(d, 1H); 7.52(t, 1H); 7.54-7.61(m, 3H); 7.94(d, 1H); 8.17(d, 1H).
생물학적 활성 시험
기니-피그의 폐막에서,3[H]-LTD4수용체 결합을 저해하는 시험에 의해 본 발명 화합물의 LTD4에 대한 길항 활성에 대한 시험을 하였다.
기니-피그의 폐막에서의3[H]-LTD4수용체 결합 저해 시험
몽 등의 논문(Mong et al., Prostaglandins, 1984, 28. 805)에 기재된 방법에 따라, LTD4수용체를 포함하는 기니 피그의 폐막(lung membranes)을 정제하였다. 10mM의 PIPES 완충액 (피페라진-N,N-비스(2-에탄술폰산)(pH 7.4)), 10mM CaCl2, 10mM MgCl2, 2mM 시스테인, 2mM 글리신, 0.5nM3[H]-LTD4(4700-6400 GBq/mmol) 및 다양한 농도의 시험물을 포함하고 최종 부피가 310㎕인 항온 배양 혼합물에, 상기 정제막을 부가하고, 상기 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 항온배양하였다.
0℃에서 4㎖의 세척완충용액(10mM의 Tris-HCl(pH 7.4)와 100mM의 NaCl)로 희석시킨다음 브란델 셀 하베스터(Brandel Cell Harvester)를 이용하여 와트만 GF/B 필터로 여과시킴으로써, 막에 결합된 방사성리간드를 분리 하였다. 0℃에서 필터를 세척완충용액 16㎖로 4회 세척한 다음, 액체 신틸레이션 방법으로 필터에 있는 방사활성을 결정하였다.
특이적 결합은, 1μM LTD4의 존재하에서 결정된 비-특이적 결합과3[H]-LTD4의 전체 결합간의 차이로서 정의되었다. 경쟁 시험에서 얻은 데이터는 컴퓨터 프로그램에 의해 분석되었는데, 이 프로그램은 하기 쳉-프루솝 공식(Cheng-Prusoff equation)(Cheng 등, Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3094)에 의해 각 화합물의 저해 상수(Ki)를 구하는 프로그램이다.
Ki = IC50/(1 + [L]/Kd)
여기에서, IC50은 결합된 방사성리간드의 50%를 치환시키는 화합물의 농도이고, [L]은 비결합형의3[H]-LTD4농도이며, Kd는 스캐차드(Scatchard) 분석에 의해 독립적으로 구한 LTD4의 해리상수이다.
[화학식 1]의 화합물 중에서 시험에 선택되어 사용된 화합물은, 상기 기재된 수용체 결합 저해 시험에서 1000 내지 0.1nM의 저해 상수를 나타낸다. 일부 대표적인 화합물의 활성값이 하기 [표 1]에 나타나 있다.
화합물 번호 3[H]-LTD4수용체 결합 저해 Ki(nM)
1 145 ± 34
2 12.0 ± 4
3 5.6 ± 0.5
4 2.3±0.2
5 24.0 ± 3
6 6.0 ± 2.1
7 1.88 ± 0.2
8 1.73 ± 0.2
9 1.1 ± 0.2
10 9.0 ± 0.8
11 1.9 ± 0.04
12 0.39 ± 0.1
13 9.3 ± 3
14 4.2 ± 1.1
15 102 ± 48
16 169 ± 24
17 1200 ± 440
18 174 ± 43
19 6.0 ± 1.0
20 6.2 ± 1.3
21 0.5 ± 0.2
22 6.0 ± 3
23 0.39 ± 0.1
24 22.3 ± 0.1
25 1.25 ± 0.3
26 0.46 ± 0.1

Claims (19)

  1. 하기 [화학식 1]의 화합물,
    [화학식 1]
    여기서,
    - A는 산소 또는 황 원자 또는 메틸렌기이고;
    - B는 (a) 또는 (b)일 수 있고:
    a) 벤젠융합-헤테로고리
    여기서:
    - U는 산소 또는 황 원자 또는 NR5기로, R5는 수소 또는 (C1내지 C4)-알킬로서 치환체가 상기 벤젠융합-헤테로고리의 1번 위치에 결합되어 있는 경우 A를 포함하는 치환체에 의해 임의적으로 치환될 수 있고;
    - Z와 Y는 단일결합 또는 이중결합에 의해 연결되어 있는 두 개의 탄소 원자를 나타내고;
    - T는 단일결합, 메틸렌기 또는 카보닐기이며;
    또한:
    - A를 포함하는 치환체는 상기 벤젠융합-헤테로고리의 결합가능한 위치인 1-, 2-, 3- 또는 4-번 위치중 어느 한곳에 결합되어 있고;
    - C를 포함하는 치환체는 상기 벤젠융합-헤테로고리의 6번 또는 7번 위치에 결합되어 있음;
    b) 페닐기
    여기서, C를 포함하는 치환체는 페닐기의 3-, 4- 또는 5-번 위치에 결합되어 있음;
    - C는 다이래디칼로서:
    a) B가 벤젠융합-헤테로고리인 경우에 C는 -CONR7-, -CSNR7-, -SO2NR7-, CH2O- 또는 -CH=CH- 로서 R7은 수소 또는 메틸이고;
    b) B가 페닐기이면 C는 -SO2NR7-, -CH2O- 또는 -CH=CH- 로서 R7은 수소 또는 메틸임;
    - D는 5-테트라졸릴 또는 -COOR8기로 R8은 수소, (C1내지 C4)-알킬 또는 탄소원자 10미만의 페닐알킬이고;
    - R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1내지 C4)-알킬, -OCH3또는 -OH이고;
    - m 과 n은 0 내지 4의 정수임.
  2. 제 1항에 있어서, R1과 R2가 수소, 불소 또는 염소이고, D가 5-테트라졸릴 또는 COOR8로서 R8은 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, B가 벤젠융합-헤테로고리이고,
    C가 CONR7또는 -CH=CH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, R3가 수소 또는 메틸이고, U가 NR5기(R5는 수소 또는 메틸) 또는 A를 포함하는 치환체로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 3항에 있어서, R3가 수소이고, R4가 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡사이드이며, U가 산소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 3항에 있어서, 중앙에 있는 벤젠융합-헤테로고리의 6번 위치에 C를 포함하는 치환체가 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 4항 또는 제 6항에 있어서, T가 단일결합 또는 카보닐기이고, Y-Z가 -CH=CH-기이며, A를 포함하는 치환체가 중앙에 있는 벤젠-융합된 헤테로고리의 1번 또는 2번 위치에 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 5항 또는 제 6항에 있어서, A를 포함하는 치환체가 벤젠융합-헤테로고리의 2번 위치에 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 3항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, m과 n이 1 또는 2의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, B가 치환기를 갖는 페닐기이고
    C가 -CH=CH-, -CH2O- 또는 -SO2NR7-로서 R7이 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, A를 포함하는 치환체와 C를 포함하는 치환체가 각각 상기 페닐기의 파라위치에 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, R5가 소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡사이드이고, n이 0이고, A가 산소 또는 황이며, m이 3 내지 5인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, 하기 화합물들중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물;
    8-[2-(벤질옥시메틸)크로만-6-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
    N-[4-옥소-2-(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-2-(벤질옥시메틸)크로만-6-카르복사미드;
    8-[2-(3-페닐프로필)크로만-6-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
    N-[4-옥소-2-(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-2-(3-페닐프로필)크로만-6-카르복사미드;
    8-[2-(벤질옥시메틸)벤조푸란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
    8-2-(벤질옥시메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-카르복사미도-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
    N-[4-옥소-2-(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-카르복사미드;
    8-[2-(페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
    N-[4-옥소-2-(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-카르복사미드;
    8-(2-벤질티오메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-카르복사미도-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
    8-[2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-카르복사미도-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
    N-[4-옥소-2-(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-2-(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-카르복사미드;
    8-[7-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
    8-[2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-카르복사미도]-6-플루오로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
    8-[4-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
    8-[6-클로로-2-(3-페닐프로필)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-카르복사미도]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
    N-[4-옥소-2-(1H-5-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란-8-일]-1-(4-페닐부틸)-3-메틸인돌-5-카르복사미드;
    8-[[4-(4-페닐부톡시)페닐]메틸옥시]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
    8-[[4-(4-페닐부톡시)페닐]술포닐아미노]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
    8-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
    8-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
    8-[(E)-2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
    8-[(E)-2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
    8-[(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)-2-플루오로페닐]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
    8-[(E)-2-[2-[(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일]에텐-1-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산;
    8-[(E)-2-[2-[(4'-플루오로벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
    8-[(E)-2-[4-[4-(4-클로로페닐)부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
    8-[(E)-2-[4-[4-(4-메틸페닐)부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
    8-[(E)-2-[4-[4-(4-메톡시페닐)부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
    8-[(E)-2-[4-[4-[4-(이소프로필)페닐]부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
    8-[(E)-2-[4-[4-[4-(터-부틸)페닐]부톡시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
    8-[(E)-2-[4-[4-(4-클로로페닐)프로필옥시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
    8-[(E)-2-[4-[4-(4-플루오로페닐)프로필옥시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
    8-[(E)-2-[4-[4-(4-메틸페닐)프로필옥시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
    8-[(E)-2-[4-[4-(4-메톡시페닐)프로필옥시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
    8-[(E)-2-[4-[4-[4-(이소프로필)페닐]프로필옥시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란;
    8-[(E)-2-[4-[4-[4-(터-부틸)페닐]프로필옥시]페닐]에텐-1-일]-4-옥소-2-(5-1H-테트라졸릴)-4H-1-벤조피란.
  14. 제 1항의 [화학식 1]의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그 염을 제조하는 방법에 있어서,
    a) [화학식 1]의 화합물의 D가 -COOR8인 화합물의 경우에, 하기 [화학식 2]의 화합물과,
    [화학식 2]
    여기서, R1, R2, A, B, C, m 및 n은 앞서 정의한 바와 같음
    상업적으로 구입가능한 하기 [화학식 3]의 화합물을,
    [화학식 3]
    염기 존재하에서 반응시켜, 생성된 [화학식 4]의 화합물을 산처리함으로써,
    [화학식 4]
    하기 [화학식 5]의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    [화학식 5]
    D가 COOR8인 [화학식 1]의 화합물에 해당하는 [화학식 5]의 화합물을 제조하며, [화학식 1]에서 D가 COOH인 경우에는 알칼리 가수분해를 통해 R9기가 절단되어 [화학식 1]의 화합물로 전환되는 [화학식 5]의 화합물을 제조하거나; 또는
    b) [화학식 1]의 화합물에서 D가 5-테트라졸릴기인 경우에는, 하기 [화학식 6]의 화합물과
    [화학식 6]
    여기서, R1, R2, A, B, V, m 및 n은 전술한 바와 같음;
    소듐아지드를 반응시켜 하기 [화학식 7]의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    [화학식 7]
    제조된 [화학식 7]의 화합물은 [화학식 1]에서 D가 5-테트라졸릴인 화합물에 해당하거나;
    c) 또 다르게는 [화학식 1]에서 C가 -CO-NR7-인 경우는 하기 [화학식 8]의 화합물을,
    [화학식 8]
    여기서, R1, A, B, m 및 n은 전술한 바와 같음;
    하기 [화학식 9]의 화합물과 반응시켜서,
    [화학식 9]
    여기서, R2와 R7은 전술한 바와 같고, E는 [화학식 1]에서의 D와 균등한 작용기일 수 있는데, [화학식 1]에서 D가 COOH이면 E는 적절한 카르복실기-보호기를 포함함;
    즉, 먼저 [화학식 8]의 화합물을 종래 방법에 따라 산염화물로 만든 다음, 염기 존재하에서 [화학식 9]의 화합물과 반응시켜, [화학식 1]에서 C가 -CONR7-인 [화학식 10]의 화합물을 제조하며, [화학식 1]에서 C가 -CONR7-인 경우에는, 구조중 E에 존재하는 COOH-보호기가 제거되어 [화학식 1]의 화합물로 전환되는 [화학식 10]의 화합물을 제조하거나; 또는
    [화학식 10]
    d) 일반[화학식 1]에서 C가 -CH20-인 화합물의 경우는, 하기 [화학식 11]의 화합물을,
    [화학식 11]
    여기서, R1, A, B, m 및 n은 전술한 바와 같고, X는 염소 또는 브롬 원자이거나 알킬- 또는 아릴-술포네이트기임;
    하기 [화학식 12]의 화합물과,
    [화학식 12]
    여기서, R2와 E는 전술한 바와 같음;
    염기 존재하에서 반응시켜, [화학식 1]에서 C가 -CH2O-인 [화학식 13]의 화합물을 제조하며, [화학식 1]에서 C가 -CH2O-인 경우에는, E에 있는 COOH-보호기가 제거되어 [화학식 1]의 화합물로 전환되는 [화학식 13]의 화합물을 제조하거나; 또는
    [화학식 13]
    e) [화학식 1]에서 C가 -SO2NR7-이고 A가 산소 또는 황 원자인 화합물의 경우에는, 하기 [화학식 14]의 화합물과,
    [화학식 14]
    여기서, R2, R7, B, E 및 n은 전술한 바와 같고 A는 산소 또는 황 원자임.
    하기 [화학식 15]의 화합물을,
    [화학식 15]
    여기서, R1, X 및 m은 전술한 바와 같음.
    염기 존재하에서 반응시켜 하기 [화학식 16]의 화합물을 제조하는 방법으로서, [화학식 1]에서 C가 -SO2NR7이고 A가 산소 또는 황 원자인 화합물에 해당하는 [화학식 16]의 화합물을 제조하고, [화학식 1]에서 C가 -SO2NR7이고 A가 산소 또는 황 원자인 경우에는, 구조중의 E에 있는 COOH-보호기가 제거되어 [화학식 1]의 화합물로 전환되는 [화학식 16]의 화합물을 제조하거나: 또는
    [화학식 16]
    f) 필요한 경우, [화학식 1]의 화합물을 종래 방법에 따라 염기처리하거나 적절한 이온 교환기로 처리함으로써 목적하는 염으로 전환하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 류코트리엔-매개의 질환 치료용 약제
  16. 제 15항에 있어서, 상기 류코트리엔-매개 질환이 염증성 또는 알러지성 질환인 것을 특징으로 하는 약제.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 염증성 또는 알러지성 질환이, 기관지 천식, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 류마티스 관절염, 골관절염, 건염, 활액낭염 또는 건선인 것을 특징으로 하는 약제.
  18. 제 15항에 있어서, 상기 류코트리엔-매개 질환이 심혈관계 질환인 것을 특징으로 하는 약제.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 심혈관계 질환이 심허혈, 심경색, 관상동맥 협착, 심장 아나필락시스, 뇌부종 또는 내독성 쇼크인 것을 특징으로 하는 약제.
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