UA65535C2 - Benzopyran derivatives and a method for the preparation thereof - Google Patents

Benzopyran derivatives and a method for the preparation thereof Download PDF

Info

Publication number
UA65535C2
UA65535C2 UA98094930A UA98094930A UA65535C2 UA 65535 C2 UA65535 C2 UA 65535C2 UA 98094930 A UA98094930 A UA 98094930A UA 98094930 A UA98094930 A UA 98094930A UA 65535 C2 UA65535 C2 UA 65535C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
benzopyran
oxo
compound
formula
phenyl
Prior art date
Application number
UA98094930A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Menarini Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Menarini Lab filed Critical Menarini Lab
Publication of UA65535C2 publication Critical patent/UA65535C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Згідно з винаходом запропоновано похідні бензопірану, їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати, що виявляють антагоністичну активність відносно лейкотрієну, а також спосіб виготовлення цих похідних та спосіб їх терапевтичного застосування.
Добре відомо, що більшість ейкозаноїдів, простагландинів, лейкотрієнів та споріднених сполук походять з жирної кислоти з 20 атомами карбону та 4 ненасиченими зв'язками у ланцюгу - арахідонової (АК), яка докорінно естерифікує у 2-положенні гідроксил гліцерину з фосфоліпідів клітинних мембран, з яких вона вивільняється під дією ліпази, фосфоліпази Аг (ФЛА») ("САС Напарбсок ої Еісозапоїадз па Веїаїме Ііріав" мої. 2, Е4. А.Г. УМіЇї5, СЕЗ Ргезз Іпс., Ріогіда (1989)). Після вивільнення АК метаболізується у ссавців головним чином двома різними шляхами або ферментними системами. Під дією циклооксигенази вона утворює простагландини та тромбоксани, з яких найважливіші РОЕ» та ТхАг, які безпосередньо включено при запаленнях (Нідод5 еї ак. Аппаї!5 ої Сіїпіса! Кезеагсп 16, 287, (1984)). Під дією ліпоксигенази вона утворює лейкотрієни, з яких найважливіший ІТВи, та пептид-лейкотрієни ІТС«, ТО та І ТЕл. Всі вони також включені у реакції запалення, виявляючи хемотактичну активність, стимулюючи секрецію лізоцимних ферментів та граючи важливу роль при безпосередніх реакціях гіперчутливості (Ваїеу апа Сазеу, Апп. Кер.
Мед. Спет., 17 203 (1982)). Лейкотрієн І.ТВа є сильним хемотактичним агентом, який промотує інфільтрацію лейкоцитів та їх наступну грануляцію (За!топ еї а!ї., Ргод. Огид. Кев., 37 9 (1991)). Добре відомо, що І ТСа та
І ТО сильно впливають на стягування бронхів людини (бапіеп еї а!., Маїиге, 288 484 (1980)), призводячи до звуження дихальних шляхів при запаленнях та вироблення слизу (Магот еї а!., Ат. Кеу. Кезр. Оі5., 126 449 (1982)), отже, вони задіяні у патогенезі бронхіальної астми, хронічних бронхітів, алергічних ринітів тощо.
Пептид-лейкотрієни також призводять до транссудації крові, викликаної зростанням проникності судин (Сатр ег а/., Вг. 9). Рнаптасої., 80 497 (1983)), вони також включені у деякі такі запальні хвороби, як атопічна екзема та псоріаз. З іншого боку, спостерігали деякі впливи пептид-лейкотрієнів на серцево-судинну систему людини; їх, головним чином, включено до патогенезу ішемічної кардіопатії. Таке відношення підтверджують факти, що коронарні артерії здатні виробляти ці медіатори (Ріотеїїї еї аї., У. Сііп.Кев5., 33 521А (1985)). Ці впливи разом з сильними скороченнями, що спостерігають у тканині серця, викликаними
ІЇТблх та СТО», підтверджують, що ці медіатори можуть призводити до таких інших серцево-судинних розладів, як коронарний спазм, серцева анафілаксія, церебральна водянка та ендотоксичний шок.
З вищесказаного ясно, що регуляція біологічної активності лейкотрієнів сполуками, що інгібують їх вивільнення або є їх антагоністами, є новим функціональним підходом до попередження, пом'якшення або поліпшення різних алергічних, анафілактичних, запальних та тромботичних станів, в яких приймають участь такі медіатори.
У літературі описано деякі сполуки, що можна вважати, структурно подібними сполукам згідно з винаходом, а крім того, які мають інгібуючий вплив на лейкотрієни. Тода еї аІ. (ЕР 173516) описали М-І(4- оксо-2-(1Н-5-тетразолт)-4Н-1-бензопіран-8-іл|-4-і(4-фенілбутокси)бензамід та його похідні як сильні антагоністи лейкотрієнів. Усі ці похідні мають амідну чи тіоамідну групи у молекулах в якості містка між ліпофільним угрупуванням та карбоциклом, що включає кислотне угрупування. Отже, сполуки, розкриті у цьому винаході, окрім інших функціональних груп та містків між іншими ліофільними та полярними угруповуваннями можуть включати аміди, а в інших випадках такі похідні не включено у загальну формулу патенту Тода еї аї. З іншого боку, похідні згідно з винаходом мають як перевагу дуже високу біоактивність при пероральному вживанні внаслідок їх метаболічної та хімічної стабільності.
З іншого боку Ниапуд Б.С. еї а. (патенти США 4977162 та 5082849) описують 4-оксю-7-|(3-(2- хінолінметокси)феніл|метокси|-2-(1Н-5-тетразоліл)-4Н-1-бензпіран та його похідні як потенційні лейкотреїнові антагоністи. Всі ці сполуки є похідними хіноліну, що включають етери, тіоетери, сульфоксиди, сульфони, аміди, кетони, вінілени та аміни як містки між хромановим або еквівалентним гетероциклом з кислотною функцією та хіноліновмісним ліпофільним угрупуванням. Отже, такі сполуки відрізняються від сполук згідно з винаходом, оскільки у загальну формулу їх включено хінолін, який не представлено у загальній формулі сполук згідно з винаходом та у формулі винаходу.
Однак, одержання сполук з високою антагоністичною активністю до лейкотрієнів та гарною біоактивністю при пероральному застосуванні є поки що нерозв'язаною проблемою для відомих зараз антагоністів. Згідно з винаходом запропоновано серію нових сполук, що виявляють вищезгадану антагоністичну дію та гарне засвоєння при пероральному застосуванні і корисні у терапії.
Згідно з винаходом запропоновано нові похідні бензопірану загальної формули ву шуй
Ж У) ендю-я-енств--о х й о о 1 пер, в) де А - атом оксигену чи сульфуру або метиленова група;
В - а) бензозлитий гетероцикл дз т! вд 2 тку Ж 1 8 де
М - атом оксигену чи сульфуру або група МР», в якій Р - гідроген чи Сі-залкіл, як варіант, 2? може бути заміщено замісником, що містить А, коли цей замісник приєднано до бензозлитого гетероциклу у положенні 1; 2-Х - два з'єднані разом простим чи подвійним зв'язком атоми карбону;
Т - простий зв'язок, метиленова чи карбонільна група;
і де: замісник, що містить А, приєднано до будь-якого з можливих положень 1, 2, З чи 4 бензозлитого гетероциклу; замісник, що містить С, приєднано до положень 6 чи 7 бензозлитого гетероциклу; б) феніл 3 до 2 | ра 1 - 5 6 де замісник, що містить С, приєднано до положень 3, 4 чи 5;
С - бірадикал, який представлено: а) коли В - бензозлитий гетероцикл, групами -СОМВ"-, -«С5МВ-, -«5БО2МВ"-, -СНгО-, -«СНЕСН-, в яких В" - гідроген чи метил; б) коли С - феніл, групами -5БО2МВ"-, -СНгО-, -СНЕСН-, де В" - гідроген чи метил;
О - 5-тетразоліл або група -СООВУ, де РЗ - гідроген чи Сі-залкіл, або феніл алкіл з менше, ніж 10 атомами карбону;
В", Ве, ВУ, В" та Ве, незалежно один від одного - гідроген, галоген, Сі-залкіл, -ОСНз або -ОН; т та п--1-4.
Згідно з винаходом також запропоновано спосіб виготовлення похідних бензопірану, а також їх використання у терапії.
До рамок винаходу також включено сольвати та фармацевтично прийнятні солі сполук формули і, особливо солі формули Іа д: в' т,
ЩО У) енінсктювютесо Х А о о іа "шк м'б- де М" - катіон лужного металу, наприклад, натрію чи калію, або частка катіона лужно-земельного металу, наприклад, 1/2(кальцію чи магнію) але похідний від амінів чи амонію катіон, наприклад, етаноламоній, діетаноламоній, тріетаноламоній, трис(гідроксиметил)метиламоній.
Сполуки формули | можуть мати один чи більше асиметричних атомів карбону у своїй структурі.
Винахід включає усі можливі стереоізомери, а також їх суміші.
В кращих сполуках В", В? - гідроген, флуор чи хлор, а О - 5-тетразоліл або група -ЗООНВ, де В8 - гідроген, метил, етил чи бензил.
В кращих сполуках також В - бензозлитий гетероцикл, а С - групи -СОМВ"- або -«СНЕ:СН-.
В інших кращих сполуках формули і В - феніл, а С - групи -5О2МВ"-, -«СН2гО- або -СНеСН.-.
В найкращих сполуках ЕЗ - гідроген чи метил, а С - групи -«СОМВ"- або -СНеСН-, т та п-1-2, В - бензозлитий гетероцикл, в якому 2-У - два з'єднані разом подвійним зв'язком атоми карбону, Т - простий зв'язок чи карбонільна група, О - група МЕ, в якій ЕЕ? - гідроген чи метил, або Е? може бути заміщено замісником, що містить А, і де замісник, що включає С, приєднано у положенні б до бензозлитого гетероциклу, а замісник, що включає А, приєднано до бензозлитого гетероциклу у положенні 1 чи 2.
В найкращих сполуках формули І також ЕЗ - гідроген, Р" - гідроген, флуор, хлор, метил чи метоксил, С - групи -СОМВА"- або -«СНІСН-, т та п-1-2, В - бензозлитий гетероцикл, в якому 2-М - два з'єднані разом простим чи подвійним зв'язком атоми карбону, Т - простий зв'язок чи метиленова група, ! - атом оксигену, і де замісник, що включає С, приєднано у положенні 6 до бензозлитого гетероциклу, а замісник, що включає
А, приєднано до бензозлитого гетероциклу у положенні 2 згідно з вищенаведеною нумерацією.
В найкращих сполуках загальної формули І! також С - групи -«СОМВА"- або -СНеСН-, п-0, т-3-5, а В - феніл, в якому замісники, що містять А та С, приєднано до фенілу у відповідному відносному пара- положенні.
Найкращі сполуки формули І згідно з винаходом включають: 8-(2-(бензилоксиметил)хроман-б-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота;
М-(4-оксо-2-(1Н-5-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2--бензилоксиметил)хроман-б-карбоксамід; 8-(2-(3-фенілпропіл)ухроман-б-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота;
М-(4-оксо-2-(1Н-5-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-(3-фенілпропіл)ухроман-б-карбоксамід; 8-(2-(бензилоксиметил)бензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота; 8-(2-бензилоксиметил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо)-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота;
М-(4-оксо-2-(1Н-5-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-бензилоксиметил-2,3-дигідробензофуран-5- карбоксамід; 8-(2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота;
М-(4-оксо-2-(1Н-5-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5- карбоксамід; 8-(2-бензилтіометил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо)-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота; 8-(2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2- карбонова кислота;
М-(4-оксо-2-(1Н-5-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-(2-флуорбензилоксиметил)-2,3- дигідробензофуран-5-карбоксамід;
8-(7-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо1|-4-оксо-4ІН-1-бензопіран-2- карбонова кислота; 8-(2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-6-флуор-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2- карбонова кислота; 8-(Д-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо1|-4-оксо-4ІН-1-бензопіран-2- карбонова кислота; 8-Іб-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо1|-4-оксо-4ІН-1-бензопіран-2- карбонова кислота;
М-(4-оксо-2-(1Н-5-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран-8-іл|-1-(4-фенілбутил)-3-метиліндол-5-карбоксамід; 8-((4-(4-фенілбутокси)феніл|метилокси|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота; 8-((4-(4-фенілбутокси)феніл|сульфоніламіно|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота; 8-КЕ)-2-І4-(4-фенілбутокси)фенілі|етен-1-іл|-4-оксо-4|Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота; 8-КЕ)-2-І4-(4-фенілбутокси)фенілі|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-КЕ)-2-І4-44-(4-флуорфеніл)бутокси|феніл|етен-1-іл|-4-оксо-АН-1-бензопіран-2-карбонова кислота; 8-КЕ)-2-І4--4-флуорфенілбутокси)феніл|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-КЕ)-2-І4--4-фенілбутокси)-2-флуорфенілі|етен-1-іл|-4-оксо-АН-1-бензопіран-2-карбонова кислота; 8-КЕ)-2-(2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-5-іл|етен- 1-іл|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2- карбонова кислота; 8-КЕ)-2-(2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-5-іл|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)- 4Н-1-бензопіран; 8-КЕ)-2-І4-44-(4-хлорфеніл)бутокси|феніл|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-КЕ)-2-І4-4-(4-метилфеніл)бутокси|феніл|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4|Н-1-бензоліран; 8-КЕ)-2-І4-4-(4-метоксифеніл)бутокси|феніл|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-КЕ)-2-І4-44--4-(ізопропіл/феніл|бутокси|фенілі|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-ЧЕ)-2-І14-І4-І4-(т-бутил)феніл|бутокси|феніл|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-КЕ)-2-І4-44-(4-хлорфеніл)пропілокси|феніл|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-КЕ)-2-І4-4-(4-флуорфеніл)пропілокси|фенілі|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-ЦЕ)-2-І4-4--(4-метилфеніл)пропілокси|фенілі|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-КЕ)-2-І4-4-(4-метоксифеніл)пропілокси|феніл|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-КЕ)-2-І4-44--4-(ізопропіл)/феніл|пропілокси|феніл|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-КЕ)-2-І4-І4--4-«т-бутил)феніл|пропілокси|фенілі|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; а також як естери карбонових кислот, описані у прикладах.
Згідно з винаходом сполуки загальної формули І отримують за одним з нижченаведених способів: а) коли у загальній формулі О - СООВУ, вихідна сполука формули ЇЇ й -в (СНа)тут А-- (СН) В---
Шо гпті (Сн) в-с Х у, и но о не де т ВУ. А, В, С т та п позначено вище, реагує з промисловою сполукою ЇЇ
КО взо-6-0-овз де ЕР? - залишок КЗ, за винятком гідрогена, у присутності такого алкоксиду, як метоксид чи етоксид натрію, у такому придатному розчиннику, як спирт, з якого утворена відповідна основа, етиловий етер, тетрагідрофуран або їх суміш, при температурі 50-857С протягом 3-18 годин. Утворену сполуку ІМ в! -Кщ п сов
М но й оо піддають обробці концентрованою чи розведеною соляною кислотою у такому придатному розчиннику, як етанол, метанол, тетрагідрофуран чи їх суміш, при температурі від 25"7С до кипіння розчинника протягом 1-24 годин з утворенням сполуки М ще Х І пллт пі
КУ нак сна - Х АХ
Ге) о
У плит воос яка збігається з І, коли О - СООРУ, а коли у формулі І О - СООН, її перетворюють в | видаленням групи
В? лужним гідролізом обробкою такою придатною основою, як гідроксид літію, натрію чи калію у водному розчині, у такому придатному органічному розчині, як метанол, етанол, тетрагідрофуран, при температурі від 0"С до кипіння розчинника протягом 0,5-18 годин. б) коли у загальній формулі О - 5-тетразоліл, вихідна сполука формули МІ й їх пет ве
ЇЙ. У нак юнамя--о Х й о (в)
МІ ш-
МС де В", В, А, В, С, т та п позначено вище, реагує з азидом натрію у присутності такої м'якої кислоти, як хлорид амонію чи піридинію, у такому придатному розчиннику, як М,М-диметилформамід, при температурі від 257С до кипіння розчинника протягом 1-24 годин з утворенням сполуки МІЇ
Із й (и
А -
З (Сне)да--А--(СН.д--В-- х А жи о о
Мо- ! МН
Ми яка збігається з І, коли О - 5-тетразапіл, в) за альтернативним способом виготовлення сполуки загальної формули І, в якій С - -СО-МВ", вихідна сполука МІ вл
ОО (СН А-- (СНав-8-СООН рон Ії де В", А, В, т та п позначено вище, реагує зі сполукою ЇХ ве ці ща 4 (в) Е
МНН! іх де Е2 та В" позначено вище, а Е збігається з О в І, коли О - СООНВУ, а коли у формулі І О - СООН, Е містить придатну групу, що протектує карбоксильну, наприклад, метиловий, етиловий чи бензиловий естер.
Реакцію між МІ та ІЇХ проводять, виготовивши спочатку хлорангідрид сполуки МІ при надлишку оксалілхлориду, при температурі 50-807С протягом 0,5-1,5 годин з наступною взаємодією зі сполукою ІХ у присутності такої основи, як тріетиламін, 4-диметиламінопіридин або піридин, у такому придатному апротонному розчиннику, як хлороформ, метиленхлорид або М,М-диметилформамід при температурі 0- 40"С протягом 3-24 годин. Отримана сполука Х 2
ІА пий
ЩО) онаютксюндютв--оони Х Й " о о х п--
Е . збігається з І, коли у формулі І С - -СО-МА"-, або її перетворюють в І, де С - -СО-МВ"-, видаленням будь-якої СООН-протектуючої групи, що присутня в Е, отже, коли Е - наприклад, метиловий чи етиловий естер, її можна видалити лужним гідролізом, як вищеописано для сполуки І, в якій О - СООН, починаючи з
М. г) за способом виготовлення сполуки загальної формули І, в якій С - -СНгО-, вихідна сполука формули
ХІ
І: БА
Ж У ендютксендютв--снь-х -- Й хІ де В", А, В, т та п позначено вище, а Х - атом хлору чи брому або алкіл- чи арилсульфонатна група, реагує зі сполукою ХІЇ о) де
ЩО с (8) є
ОН ХІІ де Б: та Е позначено вище, у присутності такої основи, як гідроксид, апкоксид або карбонат металу, у такому придатному розчиннику, як етанол, метанол або М,М-диметилформамід при 25-807С протягом 5-48 годин. Отримана сполука ХІЇЇ
Тег в! /; п-ОИиВО-т
ХУ ендютя-снакв--сню Х Й о) о
ХІ11
Е збігається з І, коли у формулі І С - -СН2гО-, або її перетворюють в І, де С - -СНг2О-, видаленням будь-якої
СООН-протектуючої групи, що присутня в Е, отже, коли Е -наприклад, метиловий чи етиловий естер, її можна видалити лужним гідролізом, як вищеописано для виготовлення сполуки І, в якій ОО - СООН, починаючи з У. д) за способом виготовлення сполуки загальної формули !, в якій С - -502МВ8"-, а А - оксиген чи сульфур, вихідна сполука формули ХІМ ! в:
НА--(СНаю--В--505МА Х Й о; (в)
ХхІХ -
Е де Р, В", В, Е та п позначено вище, а А - оксиген чи сульфур, реагує з ХМ в
КУ тонан-я дит ху де В", Х, та т позначено вище. Реакцію між ХІМ та ХМ проводять, виготовивши спочатку сіль реакцією
ХІМ з такою придатною для рКа спирту чи тіолу основою, як гідрид, гідроксид, алкоксид або карбонат металу, у такому придатному розчиннику, як тетрагідрофуран або М,М-диметилформамід при 25-80" протягом 2-18 годин. Отримана сполука ХМІ - в вій : 7
Ж У ення оніктввови х А о Ів)
ХЧІ пол й Е збігається з І, коли у формулі І С - -5С2МВ"-, а А - оксиген чи сульфур, або її перетворюють в І, де С - -
ЗО2МВ"-, а А - оксиген чи сульфур, видаленням будь-якої СООН-протектуючої групи, що присутня в Е, отже, коли Е - наприклад, метиловий чи етиловий естер, її можна видалити лужним гідролізом, як вищеописано для виготовлення сполуки І, в якій О - СООН, починаючи з У. е) сполуку загальної формули І, в якій С - -С5МВ"-, виготовляють зі сполуки формули І, в якій А - -
СОМВ"-, обробкою реагентом Лоуссона в умовах, описаних у літературі (Сіаизеп еї а!., Техгапейгоп, 37 3635 (1981)).
За бажанням мати конкретну сіль загальної формули І сполуку І можна обробити придатною для цього основою чи іонообмінником звичайними способами. Отже, наприклад, І можна обробити гідроксидом натрію або трис(гідроксиметил)уметиламіном у такому придатному розчиннику, як суміш води з метанолом чи етанодам протягом 15хв.-2 годин між 25"С та температурою кипіння розчинника.
Вихідну речовину формули МІ можна отримати, починаючи зі сполуки формули МУ, способом, описаним схемою 1.
Схема 1 вд! -К й
Ж У ендютсеняюв о чо
У 8) (в) 1) в'сос ві й І -Щш
ЩО У они снить Х З о (в) хМУїї щ (2) Нам с, (9)
Ше Х п-- в?
ЇХ У. ендютк-юнаютв-о Х З чо о Шо |в)
Мо
В цій послідовності сполуку МІ можна отримати дегідратуванням карбоксаміду ХМІІ, : наприклад, оксохлоридом фосфору, у такому розчиннику, як М,М-диметилформамід при 0-507С протягом 3-24 годин (стадія 2). Карбоксамід ХМІ! можна отримати амінолізом естеру У, наприклад, обробкою газуватим аміаком у такому придатному розчиннику, як метанол, етанол, тетрагідрофуран чи їх суміш при -30-257С протягом 0,25-24 годин (стадія 1).
Вихідну сполуку формули Па, тобто загальної формули ІІ, в якій С - -СОМВ"-, можна отримати, наприклад, реакцією сполуки МІ зі сполукою ХМІЇЇ де ух в'мн 2 сосн» оно хМ1 де Ег та ЕК; визначено вище, а далі способом, описаним для виготовлення сполуки Х, виходячи з МІ! та
ІХ.
Вихідну сполуку формули ІІб, тобто загальної формули ІІ, в якій С - -СНЕСН-, можна отримати, наприклад, способом, показаним схемою 2. ! Схема 2 ви
ЩО онднксонак---оно -- хІХ (3) в! /
Ж У ення іонакв-сонесн, -- хх
Ії . твосні 0 он ХХІ
А Н,
У енамясюнвня-оу / н
ІІЬ но щі
Но
В цій послідовності вихідну сполуку ХХ можна отримати, наприклад, реакцією Віттіга між сполукою ХІХ та промисловим метилсульфонатом у присутності такої придатної основи, як бутиллітій, амід натрію або біс(триметилсиліл)амід літію у такому інертному розчиннику, як тетрагідрофуран чи етиловий етер при 0- 25"7С протягом 0,75-36 годин (стадія 3).
Сполуку формули б можна отримати реакцією сполуки ХХ зі сполукою ХХІ у загальних умовах для реакцій приєднання олефінів, які каталізуються комплексами паладію(0) (реакція Хека). Далі, реакцію між
ХХ та ХХІ проводять у присутності ацетату паладію) та тріетиламіну у присутності такого розчинника, як ацетонітрил при його температурі кипіння протягом 10-48 годин (стадія 4).
Вихідну сполуку МіПа, тобто формули МІ, в якій В - бензозлитий гетероцикл ві ят.
Вей
Ж. Є ра 2 ці де ВЗ, В" У-7 та Т визначено вище, І - оксиген чи сульфур, а -СООН приєднано до бензольного кільця у пара-положенні до У, можна отримати, наприклад поминаючи зі сполуки ХХІЇ, де ЕЗ, В? Х-7, п та Т визначено вище, а с - гідроген, хлор, бром, або група -СООН?", де Е? визначено вище, а потім будь-яким способом синтезу, представленим схемою 3.
Схема З
В З но т. З
У -- оЮО У ул й ти их но-існий З ве 0) точна У в!
ХХІ ххІїх 4
Я я Х (6) ч (СНа)а М І;
ХХІХ ра д3 дя Мая
ЩО сндютчний ОС ху . як й ас В коли СН коли - УВГ ж (В (тю
Ат сно В : й: ще СМ
ТО лює 00К СУ 4 В щ р сні у | и ху хх, рів 18) (СНав В
А Н ди о У єн їй
Сн зд в су 7 сних і оте І
ХКУї | ХХУтІ (190) | ра
Я тло ббон
І
( у, хх
Я 7 ' КУ існаютячонях У 5 пло. МІЇта ,
В цій послідовності сполуку ХХМУ, в якій А - оксиген, а В, ВУ, ВУ, У-7, С, Т, т та п визначено вище, а !Ш - оксиген чи сульфур, отримують, наприклад, піддаючи сполуку ХХІЇ дії такої основи, як гідрид натрію чи калію, а потім реакцією зі сполукою ХХІМ, яка виробляється промислово чи її легко синтезувати, в якій В! визначено вище, а М, коли А оксиген, - хлор чи бром, або алкіл- чи арилсульфонатна група, у такому придатному органічному розчиннику, як бензол, тетрагідрофуран або М,М-диметилформамід при 0-257С протягом 3-24 годин (стадія 6).
Сполуку ХХМУ, в якій А - сульфур, отримують, наприклад, реакцією сполуки ХХІЇЇ в якій ВЗ, В", о та п визначено вище, а ТОЮ - трифлуорметансульфонатна група, зі сполукою ХХІМ, в якій М - група 5Н (тіол) і яка виробляється промислово чи її легко синтезувати, у присутності такої основи, як гідроксид калію чи метоксид або етоксид натрію, у такому придатному розчиннику, як етанол, метанол, диметилсульфоксид або М,М-диметилформамід при 0-257С протягом 4-24 годин (стадія 7).
Сполуку ХХМ, в якій А - метиленова група, отримують реакцією сполуки ХХІЇЇ в якій ВУ, В", о та п визначено вище, зі сполукою ХХІМ, в якій М - група МоВг", у присутності каталітичної кількості солі купруму(І) у такому придатному розчиннику, як етиловий етер або тетрагідрофуран при температурі від 0"С до кипіння розчинника протягом 2-24 годин (стадія 7). Сполуку ХХІМ, в якій М - група МоВг, легко синтезувати з промислового броміду та магнію способом отримання реактиву Грин'яру.
Сполуку ХХІ отримують зі сполуки ХХІЇ реакцією з трифлуорметансульфоновим ангідридом у присутності піридину чи тріетиламіну у метиленхлориді при -10-257С протягом 4-24 годин (стадія 5).
Сполуку Мійа отримують зі сполуки ХХМ, в якій б - СООРНУ, (стадія 8) лужним гідролізом, як при виготовленні І, в якому О - СООН, з М.
Сполуку МПа можна отримати зі сполуки ХХУ, в якій о - гідроген, реакцією Віломейера-Хаака, а потім окисненням отриманого альдегіду ХХМІ до карбонової кислоти, наприклад, реактивом Джонса. Сполуку
ХХМІ отримують зі сполуки ХХМ реакцією з оксихлоридом фосфору у М,М-диметилформаміді або М- метилформаміді при 25-1007С протягом 1-24 годин (стадія 9). Обробкою ХХМ! тріоксидом хрому у присутності сульфатної кислоти та води у такому придатному розчиннику, як ацетон при 0-257С протягом 4- 24 годин можна отримати сполуку МіМПа (стадія 10).
Сполуку МПа можна також отримати зі сполуки ХХМ, в якій б - хлор чи бром, заміщенням галогену нітрильною групою реакцією Розенмунда-Ван Брауна, а потім гідролізом нітрилу до карбонової кислоти.
Сполуку ХХМІ! отримують зі сполуки ХХУ, в якій С - хлор чи бром, та ціаніду купруму(І) у такому придатному висококиплячому розчиннику, як М-метилпіролідон при 150-2307С протягом 2-18 годин (стадія 11). Сполуку
ХХМІ, в якій А - оксиген, інакше отримують, змінюючи порядок стадій 6 та 11. Наприкінці, сполуку МШа можна отримати зі сполуки ХХМІЇ лужним гідролізом у присутності гідроксиду натрію чи калію у такому придатному розчиннику, як етанол, діоксан або тетрагідрофуран при температурі від 257"С до кипіння розчинника протягом 2-24 годин (стадія12).
Вихідну сполуку формули МІ
В ді
Мт. з в! й У./ йш-
Ж У сндхтячсн 9 соон п УІїВ з тобто загальної формули МІП, в якій В - бензозлитий гетероцикл
В 4 5 Ві -Т. 5 кх ху. ач 2 й а ВЗ, ВУ, у-2 та Т визначено вище, | - оксиген чи сульфур, а група СООН приєднана до бензозлитого гетероциклу у положенні 7, отримують, наприклад, зі сполуки ХХМІЇЇ ді ві т 5
УХА. я ул -
КУ нд у в де- ХХУТІЇ в якій С - хлор чи бром, а потім синтезом, описаним для виготовлення МіПа, виходячи з ХХМ згідно зі стадіями 11 та 12.
Сполуку ХХМІІЇ можна отримати зі сполуки ХХІХ, а ві т. 5
Я,
У ро но-(снак У ххІХ З в якій 23, ВУ, У-7, Т та п визначено вище, І - оксиген чи сульфур, а о - хлор чи бром, одним з синтезів, описаних для виготовлення ХХУ, виходячи з ХХІЇ.
Вихідну сполуку формули Міс, тобто загальної формули МІ, в якій В - бензозлитий гетероцикл
ВЗ 4 5 рі
В
-Т. 2 х ри - 7 йя
М - атом нітрогену, заміщений групами, в яких А і Т - простий зв'язок, У-7 - -СНеСН-, В, ВУ, ВУ, А, т та п визначено вище, а КЗ - Сі-залкіл, який приєднано до гетероциклу у положенні 3, отримують, наприклад, послідовністю синтезів наведених схемою 4.
Схема 4
Гей 4 а га за оно
ОЙ св вооно--яЯ ОКО Я еосе сно || Ї Я ссове вн (3) дини п п-ва н н нн ххх ХХХІ ХХХІ ши оне зи (16) не ддднннтетнттттттттттттттеттттнтосннндк З нж й ч-есоов? нт й я
СУ Са: А- (Са І тег дит ХХХІ (Нв А сан й вд!
ХХІ дз в ще а во щи. 7 соою 0 ооон
М чт й я же ск з У | то (Сни сажки ФА хххУ УТІте --їк в якій сполуку ХХХІ можна отримати естерифікацією промислової сполуки ХХХ (стадія 13). Починаючи з
ХХХІ сполуку ХХХІ! можна отримати (стадія 14) формілуван-ням реакцією Віломейера-Хаака.
Сполуку ХХХІМ можна отримати М-алкілуванням сполуки ХХХІ! сполукою ХХХІЇІ, яка виробляється промислово чи її легко синтезувати, в якій О - така гарна здатна до відщеплення група, як хлор чи бром, або алкіл- чи арилсульфонатна, у присутності такої основи, як т-бутоксид калію, у такому придатному розчиннику, як М,М-диметилформамід при 25-1007С протягом 4-24 годин (стадія 15).
Сполуку ХХХМУ, в якій ЕЗ - метил, отримують відновленням формільної групи сполуки ХХХ/ІМ (стадія 16).
Вказане перетворення можна провести, наприклад, з ціаноборогідридом натрію у присутності йодиду цинку у придатному розчиннику при 25-902С протягом 1-18 годин. Сполуку ХХХУ, в якій З - Сі-лалкіл, який не є метилом, отримують реакцією Віттіга з придатною сіллю фосфонію, а потім відновленням отриманого олефіну гідрогенолізом в атмосфері водню у присутності паладійового каталізатору у придатному розчиннику (стадія 16).
Сполуку Міс можна отримати, починаючи з ХХХМУ (стадія 17), лужним гідролізом, як при виготовленні сполуки І, в якій О - СООН, починаючи з М.
Вихідну сполуку формули МІй, тобто загальної формули МІ, в якій В - бензозлитий гетероцикл
З а
Ат 5 ді 317 р є
ОК
2 - - 7 я де ЦШ - група МЕ», Т - карбонільнагрупа, а У-27 - -СН-СН-, ВЗ - гідроген, БЕЗ - Сі-залкіл, а В", В2, Х, т та п визначено вище, можна отримати за схемою синтезу 5. діт Схема В
Б СУ (СНІАЧЕН гу МУВГ З сн, ЙТИ юювкю у свв, а сн шуй у сх снів н-оу ба (58) КО доснюют-ЮТЬМ о У св, о і Я
ХЕХУх ХХХУїїї т й а
Ї сосв? - ная І в хиких у я осв? нн жк Й ДК бОВА? стю (8) У (сне ленаю М (2Ф
Удшту х. нн пролсвженкнцесх
Схема 5 продовження
Гу т. в вот Ї б ДТ
СУ (Снадат А- (Снів і: (21) ст І
Н хі о в! з я
Є існаюсл-сно» а я чтїїа до
В цій послідовності реакцій сполуку ХХХМІ можна легко отримати реакцією промислової кислоти
Мелдрума з сульфідом карбону, а потім метилуванням метиліодидом згідно зі способом, описаним у літературі. Сполуку ХХХМІІЇ можна легко отримати реакцією сполуки ХХХМІ з реактивом Грин'яра ХХХМІЇ, виготовленим, починаючи з відповідного броміду способом, прийнятим для виготовлення магнійорганічних сполук, згідно з описаним способом виготовлення ХХМ з АСН», починаючи з ХХІЇ! (стадія 18). Реакцією
ХХХМІЇ зі сполукою ХХХІХ можна виготовити 4-хінолін Хі (стадія 19). Сполуку ХО отримують М- алкілуванням сполуки Хі у присутності такої придатної основи, як гідрид натрію чи калію у такому придатному розчиннику, як М,М-диметилформамід чи бензол при 0-1007С протягом 4-24 годин (стадія 20).
Лужним гідролізом сполуки ХІІ вищеописаним, наприклад, при виготовленні І з О-СООН, починаючи з У, способом, можна виготовити сполуку МПа (стадія 21).
Вихідну сполуку формули Ме, ве 7 соо
І! -- н й Ма СНадт А-- (СН й
НИ (СНо)пт -(СНо)д те тобто загальної формули МІ, в якій В - феніл, який заміщено у будь-якому з вільних положень Р, можна отримати з промислової, або її легко синтезувати, сполуки ХГ.
Во -їк но-(СсН -4 (снах ХОІ1 де БУ та п визначено вище, а К може бути С або формілом (К-СНО), одним з використаних для виготовлення Міа, починаючи з ХХІЇ, способів синтезу.
Конкретніше, коли п-:0, сполуку Ме можна виготовити двостадійним способом. Перша стадія включає реакцію промислової, або її легко синтезувати, сполуки ХІІІ, в якій п-:0, а КЕЄСООРУ, зі сполукою ХХІМ, в якій
МЕОН, у загальних умовах реакції Міцунобу; тобто реакцією ХІІ (в якій п-0) з ХХІМ (в якій М:ОН) у присутності діетилазодикарбоксилату та трифенілфосфіну у такому придатному розчиннику, як тетрагідрофуран, при кімнатній температурі протягом 24-72 годин. Інакше, замість реакції Міцунобу можна провести О-алкілування реакцією Уільямсона, піддаючи сполуку ХІІ, в якій п-0, а К-СООРУ, дії такої основи, як гідроксид чи карбонат металу, а потім реакцією з ХХІМ, в якій М - хлор чи бром, або алкіл- чи арилсульфонатна група, у такому придатному розчиннику, як М,М-диметилформамід при 0-1007С протягом 2-24 годин. В другій стадії сполуку МіІМе отримують гідролізом отриманого у попередній стадії естеру описаним способом виготовлення І, в якій О-СООН, виходячи з У.
Вихідні сполуки ХІ та ХІХ можна отримати способом, що наведено схемою 6.
Схема 6 с їх чи (Снад-тА--(ОоНЯц--В--ОсоОН
МІХї их сер яхту
Ко фрненансячіснанв-снюн пкннюнюжвттюеттннннюя Ж. енанячіснасо-сно
ХЬТІЇ я хІХ . | (23) вки
Є існадячондивчсни . І ше ХІІ
В цій послідовності реакцій сполуку ХІІ можна отримати відновленням сполуки МІ, наприклад, алюмогідридом літію або бораном у такому інертному розчиннику, як етиловий етер чи тетрагідрофуран при температурі від 257С до кипіння розчинника протягом 2-24 годин (стадія 22). Сполуку ХІ, в якій Х - алкіл- чи арилсульфонатна група, виготовляють, виходячи зі сполуки Хі, реакцією з алкіл- чи арилсульфонатхлоридом, наприклад мезил- чи тозилхлоримом, використовуючи як розчинник піридин, або у присутності тріетиламіну у такому придатному розчиннику, як хлороформ чи дихлорметан при -20-2570 протягом 8-24 годин (стадія 23). Сполуку ХІХ можна отримати оксидуванням сполуки ХІІ ІІЇ широко описаним у літературі способом, наприклад, реакцією з хлорхроматом піридинію чи діоксидом мангану у такому інертному розчиннику, як дихлорметан при кімнатній температурі протягом 2-24 годин (стадія 24). Інакше сполуку ХІХ, в якій А - оксиген, можна отримати реакцією ХГ, в якій 2 - СНО (форміл), зі сполукою ХХІМ, описаним способом виготовлення Ме, з ХХІМ та ХП.
Вихідну сполуку ХІМІЇ, тобто загальної формули ХІМ, в якій Е - СООВУ, можна виготовити способом синтезу, наведеним на схемі 7. я Схема 7 з ! Щ.
ВНУ З оосну а он с В
В д- (СНаю-В- БОМ.
ХУїх в 2
ВО-А-(СНЯД В-ВО осн хи 25) (28) но о лях І но хм - | як
Кеш: а Я 8 о-с-0-о8 ода їТІ ВА - (СН В-5ОоМН? А т г Х й (26) /
ХІІ (8 о не ше --т 5.
НА (СНІВ вбиті пос й у; й ет ух Й в'ясс хЬУХІ
В цій послідовності реакцій сполука ХІМ, в якій В та М позначено вище, А - оксиген чи сульфур, а В? - придатна гідроксил- чи або тіол-протектуюча група, наприклад, коли В - феніл, п-:0, а Б'Є може бути метилом, реагує зі сполукою ХМІЇ! (стадія 26). Відщеплення протектуючої групи В"О з ХІМІ (стадія 27) дає сполуку ХІМІЇ. Коли В - феніл, п-:0, а ВО метил, вказане перетворення здійснюють обробкою трибромідом бору у такому розчиннику, як етиловий етер чи дихлорметан протягом 4-24 годин при температурі від -407С до кімнатної.
Вихідну сполуку ХІМ, коли вона не є промисловою, можна виготовити з промислових сполук звичайними способами синтезу. Наприклад, хлорсульфонільну групу можна одержати заміщенням відповідної солі діазонію газуватим діоксидом сульфуру описаним у літературі способом (Согпізп Е.. еї аї.,
У. РІагпт. РІПаптас., 18 65 (1966)). Сіль діазонію можна отримати з відповідного ароматичного аміну, виготовленого, коли його не виробляють промислово, з відповідної карбонової кислоти перебудовою
Куртіюса ацилазидів згідно з описаним у літературі способом (Сатріапі 0. еї а!., У. Огд. Спет., 58 7665 (1993)).
Вихідну сполуку ХХПа
З ва р но-сні 9 ххпай. тобто загальної формули ХХІЇ, в якій Т - СН», У-2 - СН»СН», Ш - оксиген о -гідроген, а п-71, можна отримати з промислового 2-гідроксіадетофенону описаним у літературі способом. Отже, сполуку ХХІПа з гідроксиметильною групою у положенні 2 дигідробензопіранового кільця можна виготовити способом, що описано, наприклад, А!цдзіеїп У. еї аї., У. Мей. Спет., 11 844 (1968) та Ограп Р... еї а!., У. Небегосусіїс Спет., 29 431 (1991). Сполуку ХХіІа з гідроксиметильною групою у положенні З дигідробензопіранового кільця можна виготовити способом, що описано, наприклад, ОКитига К. еї аІ., Спет. Рпагт. Виї., 22. 331 (1974).
Сполуку ХХІІа з гідроксиметильною групою у положенні 4 дигідробензопіранового кільця можна виготовити способом, що описано, наприклад, ЗоЇІадіє С. єї аї., Зупіпевзів, 569 (1991).
Вихідну сполуку ХХІ , но 9) Ха
ХхХІЇЬ тобто загальної формули ХХІЇ, в якій Т - простий зв'язок, У-2 - СНаСНь, Ш - оксиген, С - СООНУ, а п-1, з гідроксиметильною групою у положенні 2 дигідробензофуранового кільця можна отримати з придатного промислового естеру 4-гідроксибензойної кислоти описаним у літературі способом (Еддіег У.Е. еї аї., патент
США 4703052).
Вихідну сполуку ХХІЇс, тобто загальної формули ХХІЇ, в якій Т - простий зв'язок, У-2 - СНоСН»е, и - оксиген, СО - бром чи хлор, а п-1, з гідроксиметильною групою у положенні З дигідробензофуранового кільця можна отримати, піддаючи сполуку ХІ МІ! дії придатного гідриду металу, наприклад, борогідриду натрію у такому розчиннику, як метанол, етанол чи тетрагідрофуран у присутності каталітичної кількості води при температурі від 207С до кипіння розчинника протягом 3-24 годин (стадія 28). 8 й ру (28) «ор
ХЬМІтІ 0 ХК г ХКІс 0 Хе
Сполуку ХІМІЇ можна виготовити описаним у літературі способом (Воуїе Е.А. еї а!., У. Мед. Спет., 29 894 (1986)).
Вихідну сполуку ХХПИа нОо-сСнНече 2 я ТО Хе тобто загальної формули ХХІЇ, в якій Т - простий зв'язок, У-2 - СНЕСН, и - оксиген, о - бром чи хлор, а п-1, можна отримати описаним у літературі способом або подібним перетворенням описаних у літературі продуктів. Так, сполуку ХХІа з гідроксиметильною групою у положенні 2 бензофуранового кільця можна отримати, наприклад, способом, що описано у Оапп 0. еї аї., Сіерід5. Апп. Спет., 1836 (1982). Сполуку хХХхПа з гідроксиметильною групою у положенні З бензофуранового кільця можна отримати в умовах, що описано для стадії 28, відновленням придатного естеру бензофуран-З-карбонової кислоти описаним у літературі способом (Мизіага А., Спет. Неїегосусі. Сотра., М/еіззрегдег-Тауюг Еав., допп УМієу й Бопв, М.У., 1974, мої. 29, 114-117).
Вихідну сполуку ХХІХ можна отримати одним з вищеописаних способів виготовлення сполуки ХХІЇ з промислових або таких, що легко синтезувати подібними способами, сполук.
Вихідну сполуку ІХ, в якій Б' - гідроген, можна отримати, наприклад, представленим схемою 8 способом.
з їм Схема В о о
Го (28 сф Ор ср : - -- р -т-- р і са рт сосн, -й об соою - об тосов он МО; МО» хи ї цх (32) - т | Із - о а з 433 я
Нау А й и ЕК КК з обом ототсомн, о" тсоов
МО Мо Нм
ХХІ ттІ Іх мів ЕхсОсВЗ ї і 134) ' о о І
То їм чо їм мог М-к БМ м-М
І ІХ Ех» тетрозюолій
Вихідну сполуку ХХІ можна отримати, починаючи зі сполуки ХМІЇЇ, в якій В" -гідроген, реакцією спочатку з нітритом натрію у суміші концентрованої сульфатної кислоти та води при - 10-107С протягом 2О0хв.-2 годин, а потім обробкою реакційної суміші йодидом калію у присутності порошку міді при 757С протягом 2 годин.
Сполуки ІХ та ХМІІ, в яких КЕ" - метил, можна отримати з відповідної сполуки, в якій В" - гідроген, подібними до моноалкілування первинних амінів способами, що описано у літературі (оппвіопе В.А МУ. еїе!., у). Спет. бос. С, 2223 (1969)).
Вихідну сполуку ХІЇ можна отримати описаним у літературі способом (Ниап Е.С. еї аї., 9). Мед. Спет., 34 1704 (1991)).
Сполуки згідно з винаходом виявляють помітну антагоністичну активність по відношенню до дії лейкотрієнів та гарну біоактивність при пероральному застосуванні а тому мають антизапальні та антіалергічні властивості, що робить їх корисними при лікуванні хвороб, до яких залучено ці медіатори.
Тому вказані сполуки можна використовувати у терапії людини для попередження та лікування алергічних ринітів, бронхіальної астми, таких реакцій гіперчутливості, як алергічний кон'юнктивіт, таких різних запальних станів, як ревматоїдні артрити, остеоартрити, тендиніти, бурсити, псоріаз та споріднені запалення.
Сполуки згідно з винаходом можна також застосовувати при лікуванні таких захворювань серцево- судинної системи, як серцева ішемія, інфаркт міокарду, коронарний спазм, серцева анафілаксія, церебральна водянка та ендотоксичний шок.
Призначені для використання у терапії сполуки згідно з винаходом уводять у фармацевтичні композиції, використовуючи звичайну техніку, розкриту, наприклад, у Кетіпдіоп'є Рпаптасеціїса! Зсіеєпсе Напаросок,
Маск Рир. Со., М.М. ОБА. Приклади таких композицій включають капсули, таблетки, сиропи тощо, що містять 1-1000мг активного компоненту на одиничну дозу.
Нижченаведені приклади ілюструють виготовлення сполук згідно з винаходом.
Приклад 1 8-(2-(бензилоксиметил)хроман-б-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота 1А ЕтилІ4-оксо-4Н-бензопіран-2-карбоксилат 21,9мл 2,68М розчину етоксиду натрію в етанолі повільно додавали до розчину 1,7бмл (14,7ммоль) 2- гідроксіацетофенону та 3,98мл (29,4ммоль) діетилоксалату у суміші 20мл сухого етилового етеру та 20мл абсолютного етанолу. Суміш З години перемішували під зворотним холодильником, розбавляли 40мл етилового етеру, додавали 25мл 1М НС та тричі по 40мл екстрагували етиловим етером. Об'єднану етерну фазу сушили та видаляли розчинник під зниженим тиском. Отриманій залишок розчиняли у бомл абсолютного етанолу та додавали 0,380мл концентрованої соляної кислоти, залишали на 1 годину перемішуватися при 75"С, а потім мливам 5Омл води у суміш і тричі по 50мл екстрагували її етилацетатом.
Органічну фазу послідовно промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію та насиченим розчином хлориду натрію, сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском. Отриманій сирий продукт перекристалізовували з етилового етеру, одержавши 2,660г (8395) потрібного продукту.
ІН ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) 6 1,41 (т, ЗН); 4,43 (к, 2Н); 7,08 (с, 1Н); 7,42 (т, 1Н); 7,59 (д, 1Н); 7,71 (т, 1Н); 8,16 (дд, 1Н). 165 ЕтилІ2-хроманкарбоксилат
До розчину 2,0г (9,17ммоль) етилі4-оксо-4Н-бензопіран-2-карбоксилату| в бОмл метанолу, 25мМл хлороформу та 20мл льодяної оцтової кислоти додали 1095 паладію на активованому вугіллі і суміш 24 гоодини перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню, відфільтровували каталізатор і випарювали фільтрат досуха. Залишок розчиняли в етиловому етері, послідовно промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію та насиченим розчином хлориду натрію, сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, одержавши 1,575г (84905) потрібного продукту.
ІН ЯМР (З00мГу, СОСІз) 6 1,38 (т, ЗН); 2,01-2,29 (вс, 2Н); 2,78 (м, 2Н); 4,21 (к, 2Н); 4,69 (дд, 1Н); 6,82 (т, 1Н); 6,90 (д, 1Н); 7,01 (т, 1Н); 7,09 (т, 1Н). 18 2-хроманметанол
До розчину 1,575г (7,6 ммоль) етилі2-хроманкарбоксилату)| у суміші 75мл тетрагідрофурану та 2мл води додали маленькими порціями 0,686г (18,2ммоль) борогідриду натрію і суміш 48 годин перемішували при кімнатній температурі, охолоджували до -10"С, додавали 47мл ацетону і 0,5 години перемішували при кімнатній температурі. Додавали 100мл води і екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, одержавши 1,218г (97905) потрібного продукту.
ІН ЯМР (З00МГЦ, СОСІз) 6 1,87 (м, 1Н); 1,94 (м, 1Н); 2,18 (шс, 1Н); 2,76 (м, 1Н); 2,90 (м, 1Н); 3,76 (дд, 1Н); 3,85 (дд, 1Н); 4,13 (м, 1Н); 6,84 (вс, 1Н); 7,07 (вс, 2Н). 1Г 2-(бензилоксиметил)хроман
До суспензії 0,711г (17,9ммоль) 6095 дисперсії гідриду натрію у мінеральному маслі, попередньо промитої сухим петролейним етером, у ЗОмл сухого М.М-диметилформаміду під інертною атмосферою додали 1,218г (7,44Зммоль) 2-хроманметанолу у 15мл М,М-диметилформаміду і суміш 1 годину перемішували при кімнатній температурі, потім додавали розчин 2,12мл (17 дммоль) бензилброміду у 20мл
М,М-диметилформаміду і кілька кристалів іодиду тетрабутиламонію та 18 годин перемішували при кімнатній температурі. Додавали 1Омл води і видаляли розчинник під зниженим тиском. Одержаний залишок розподіляли між 7/Омл води та 7Омл етилового етеру, фази розділили і водну тричі по 7Омл екстрагували етиловим етером. Об'єднану органічну фазу сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, одержавши сирий продукт, який очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним/етиловим етером (9:1), отримавши 1,569г (8395) потрібного продукту.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 6 1,85 (м, 1Н); 2,04 (м, 1Н); 2,74 (м, 1Н); 2,87 (м, 1Н); 3,61 (дд, 1Н); 3,71 (дд, 1Н); 4,21 (м, 1Н); 6,79-6,85 (вс, 2Н); 7,07-7,10 (вс, 2Н); 7,25-7,36 (вс, 5Н). 1Д 2-(бензилоксиметил)-6-хроманкарбальдегід
До 1,14мл (9,26бммоль) М-диметилформаніліду під інертною атмосферою повільно додали 0,863мл (9,2бммоль) оксихлориду фосфору і перемішували суміш 30 хвилин при кімнатній температурі, потім, перемішуючи при 65"С, протягом 1,5 години додавали 1,569г (6,18ммоль) 2-(бензилоксиметил)хроману, розбавляли ЗОмл дихлорметану, додавали 20мл 1595 розчину ацетату натрію, фази розділили і органічну послідовно промивали 1М розчином соляної кислоти та насиченим розчином хлориду натрію, сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи гексаном/етилацеатом (10:1), отримавши 0,921г (53905) потрібного продукту.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 6 1,92 (м, 1Н); 2,04 (м, 1Н); 2,89 (м, 2Н); 3,70 (дд, 1Н); 3,76 (дд, 1Н); 4,38 (м, 1Н); 4,68 (с, 2Н); 6,98 (д, 1Н); 7,32-7,41 (вс, 5Н); 7,64 (вс, 2Н); 9,87 (с, 1Н). 1Е 2-(бензилоксиметил)-6-хроманкарбонова кислота
До розчину 0,921г (3,27ммоль) 2-(бензилоксиметил)-6-хроманкарбальдегіду у змл ацетону додали при 0"С реактив Джонса, що містив 0,326г (3,27ммоль) триоксиду хрому, 0,95мл води та 0,27мл концентрованої сульфатної кислоти і перемішували суміш 18 годин при кімнатній температурі, потім додали 10мл ізопропанолу та 5О0мл води і тричі по ЗОмл екстрагували етиловим етером, органічну фазу сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи гексаном/етилацеатом (7:3), отримавши 0,580г (6095) потрібного продукту.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 6 1,87 (м, 1Н); 2,08 (м, 1Н); 2,84 (м, 2Н); 3,65 (дд, 1Н); 3,72 (дд, 1Н); 4,29 (м, 1Н); 4,62 (с, 2Н); 6,88 (д, 1Н); 7,32-7,40 (вс, 5Н); 7,82 (вс, 2Н). 1Є 4-бромфенілацетат
До розчину 25г (145ммоль) 4-бромфенолу у 100мл хлороформу додали при 0"С 20, 1мл тріетиламіну та 16,4мл оцтового ангідриду, перемішуючи суміш 2 години при кімнатній температурі, промивали 0,2М розчином соляної кислоти, сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, отримавши 10095 безбарвного масла потрібного продукту. 1ТЖ 5-бром-2-гідроксіацетофенон
Суміш 31,3г (145ммоль) 4-бромфенілацетату та 47,Зг АїІСіз гріли 1207С 2 години, дали охолодитися до 50" та обережно додали суміш 70г льоду та 15мл концентрованої соляної кислоти, нагріли до 50", отримавши гомогенний розчин. Після охолодження до кімнатної температури чотири рази по 100мл екстрагували етилацетатом, органічну фазу сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи гексаном/хлороформом (9:1), отримавши 23,7г (7695) потрібного продукту.
ІН ЯМР (З00МГЦ, СОС») 6 2,56 (с, ЗН); 6,78 (д, 1Н); 7,43 (дд, 5Н); 7,72 (д 1Н); 12,10 (с, 1Н). 13 5-бром-2-гідрокси-З-нітроацетофенон
До розчину 23,7г (110ммоль) 5-бром-2-гідроксіацетофенону у 90мл терахлориду карбону додали 17 2мл концентрованої нітратної кислоти і перемішували суміш 50 хвилин при 75"С, а потім охолодили до кімнатної температури, відфільтрували осад, промили його холодним терахлоридом карбону і після сушки у вакуумі одержали 20,9г (7395) твердого світложовтого потрібного продукту.
ІН ЯМР (З00мГц, СОС з) 6 2,73 (с, ЗН); 8,14 (д, 1Н); 8,31 (д, 1Н); 12,92 (с, 1Н). 11 3-аміно-2-гідроксіацдетофенон
Способом, описаним у п.Б, виходячи з 5-бром-2-гідрокси-З-нітроацетофенону, розчиненого у метанолі/ухлороформі (9:1) потрібну сполуку отримали з кількісним виходом як гідробромід.
ІН ЯМР (З00мГц, СОзОО) 5 2,72 (с, ЗН); 7,13 (т, 1Н); 7,69 (дд, 1Н); 8,08 (дд, 1Н).
ТИ М-(З-ацетил-2-гідроксифеніл)-2-(бензилоксиметил)хроман-б-карбоксамід
Суспензію 0,700г (2,3Б5ммоль) 2-(бензилоксиметил)ухроман-б-карбонової кислоти у 5,98мл оксалілхлориду нагрівали 35 хвилин при 75"С, надлишок оксалілхлориду випаровували струмом азоту і розчиняли залишок у мінімальній кількості сухого метиленхлориду. Цей розчин при 0"С під інертною атмосферою додали до розчину 0,550г (2,37ммоль) 3-аміно-2-гідроксіацетофенону, 7мл піридину та 40мл сухого метиленхлориду і суміш 18 годин перемішували при кімнатній температурі, потім розбавляли 40мл метиленхлориду, послідовно промивали 1М розчином соляної кислоти та насиченим розчином хлориду натрію, сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/хлороформом при зростаючій полярності, при вмісті хлороформу 4095 отримали 0,732г (7290) потрібного продукту.
ІН ЯМР (З00мГц, СОС з) 6 1,92 (м, 1Н); 2,14 (м, 1Н); 2,70 (с, ЗН); 2,93 (м, 2Н); 3,70 (дд, 1Н); 3,78 (дд, 1Н); 4,33 (м, 1Н); 4,62 (с, 2Н); 7,00 (м, 2Н); 7,30-7,42 (вс, 5Н); 7,51 (д, 1Н); 7,70 (вс, 2Н); 8,09 (с, 1Н); 8,80 (д, 1Н); 13,01 (с, 1Н).
ІК Єтил(8-(2-(бензилоксиметил)хроман-б-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбоксилат)
Способом, описаним у п.А, виходячи з М-(3-ацетил-2-гідроксифеніл)-2-(бензилоксиметил)хроман-6б- карбоксаміду та діетилоксалату отримали потрібну сполуку, яку очищали гарячою перекристалізацією з етилацетату з виходом 66905.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 5 1,47 (т, ЗН); 1,90 (м, 1Н); 2,11 (м, 1Н); 2,89 (м, 2Н); 3,67 (дд, 1Н); 3,75 (дд, 1Н); 4,32 (м, 1Н); 4,49 (к, 2Н); 4,65 (с, 2Н); 6,95 (д, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 7,30-7,40 (вс, 5Н); 7,47 (т, 1Н); 7,78 (д, 1Н); 7,88 (дд, 1Н); 8,74 (с, 1Н); 8,93 (дд, 1Н). 1Л 8-(2-(бензилоксиметил)хроман-6б-карбоксамідо|-4-оксо-4ІН-1-бензопіран-2-карбонова кислота
До суспензії 0,240г (0,47ммоль) етилі8-І(2-(бензилоксиметил)хроман-6б-карбоксамідо|-4-оксо-4ІН-1- бензопіран-2-карбоксилату) у суміші 15мл метанолу та 15мл тетрагідрофурану 0,510мл 1М Маон і суміш 1,5 години перемішували при кімнатній температурі, потім сушили досуха і суспендували залишок у воді з додаванням 0,2М соляної кислоти до рН 4-5. Тверду фазу відфільтровували промивали метанолом та сушили пентоксидом фосфору під вакуумом, отримавши 0,221г (9790) білої твердої потрібної сполуки, яка розкладається вище 28320.
ІН ЯМР (З0омГц, СОзЗОБ/СОсІз) б 1,82(м, 1Н); 2,12 (м, 1Н); 2,85 (м, 2Н); 3,62 (дд, 1Н); 3,67 (дд, 1Н); 423 (м, 1Н); 4,57 (с, 2Н); 6,85 (д, 1Н); 7,01 (с, 1Н); 7,20-7,30 (вс, 5Н); 7,38 (т, 1Н); 7,69 (м, 2Н); 7,83 (дд, 1Н); 8,48 (дд, 1Н).
Приклад 2 М-(4-оксо-2-(1Н-5-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-(бензилоксиметил)хроман-6- карбоксамід 2А Етиліб-бром-8-нітро-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбоксилат)
Способом, описаним у прикладі ЛА, виходячи з 5-бром-2-гідрокси-З-нітроацетофенону та діетилоксалату отримали потрібну сполуку, яку очищали перекристалізацією з суміші тетрагідрофурану з етанолом з виходом 77905.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 6 1,45 (т, ЗН); 4,49 (к, 2Н); 7,21 (с, 1Н); 8,48 (д, 1Н); 8,58 (д, 1Н). 2Б Етилі(8-нітро-4-оксо-4Н-бензопіран-2-карбоксилат)
Суміш 5,0г (14,6ммоль) етилі(б-бром-8-нітро-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбоксилату), 0,541г 1095 паладію на активованому вугіллі, 7,р90мл мурашиної кислоти та 42мл М,М-диметилформаміду перемішували в інертній атмосфері при 14570 5,75 години, дали охолодитися та відфільтрували каталізатор, промивши його М,М-диметилформамідом, випарили фільтрат досуха і залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи гексаном/хлороформом (85:15), отримавши 2,109г (5595) потрібного продукту.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 6 1,46 (т, ЗН); 4,50 (к, 2Н); 7,21 (с, 1Н); 7,61 (т, 1Н); 8,41 (дд, 1Н); 8,49 (д, 1Н). 28 8-нітро-4-оксо-АН-бензопіран-2-карбоксамід
Газуватий аміак 30 хвилин пропускали у розчин 2,109г (8,02ммоль) етил/8-нітро-4-оксо-4Н-бензопіран- 2-карбоксилату) у Зомл абсолютного етанолу та 50мл безводного тетрагідрофурану, випарили досуха і залишок суспендували у 20мл концентрованої соляної кислоти, перемішуючи 4 години при кімнатній температурі, потім розбавляли водою, тверду фазу відфільтрували, промили кілька разів водою та сушили у вакуумі над пентаоксидом фосфору, отримавши 1,515г (8195) потрібного продукту.
ІН ЯМР (з300мГуц, СОСІз) 6 7,01 (с, 1Н); 7,75 (т, 1Н); 8,01 (шс, 1Н); 8,37 (шс, 1Н); 8,43 (дд, 1Н); 8,61 (дд, 1Н). 2Г 8-нітро-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонітрил
До 40Омл М,М-диметилформаміду при 0"С повільно додали 2,8бмл ооксихлориду фосфору і перемішували суміш 35 хвилин при кімнатній температурі, потім додали 1,515г (6б,47ммоль) 8-нітро-4-оксо- 4Н-бензопіран-2-карбоксаміду і перемішували суміш 18 годин при кімнатній температурі, потім виливали у 100мл суміші льоду з водою і 4 рази по 40мл екстрагували етилацетатом, сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи гексаном/хлороформом (7:3), отримавши 1,094г (7890) потрібного продукту.
ІН ЯМР (з300мГц, СОСІз) 6 7,01 (с, 1Н); 7,70 (т, 1Н); 8,38 (дд,. 1Н); 8,56 (дд, 1Н). 2Д 8-нітро-4-оксо-2-(5|Н-1-тетразоліл)4Н-1-бензопіран
Суміш 1,094г (5,0бммоль) 8-нітро-4-оксо-4АН-бензопіран-2-карбонітрилу, 1,638г (25,3ммоль) азиду натрію, 1,349г (25,3ммоль) хлориду амонію та 50Омл сухого М,М-диметилформаміду при 100" перемішували 1,25 години, потім охолоджували до кімнатної температури і виливали у 5О0мл 1М соляної кислоти, осад відфільтровували і суспендували у 12мл концентрованої соляної кислоти, перемішували 2,5 години при кімнатній температурі, розбавляли 50мл води і 4 рази по ЗОмл екстрагували етилацетатом, органічну фазу сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, отримавши 0,896г (6995) потрібного продукту.
ІН ЯМР (з300мГц, ДМСО) 5 7,21 (с, 1Н); 7,73 (т, 1Н); 8,41 (дд, 1Н); 8,55 (дд, 1Н). 2Е 8-аміно-4-оксо-2-(5|Н-1-тетразоліл )4Н-1-бензопіран
Способом, описаним у прикладі 1Б, виходячи з 0,896г (3,46бммоль) 8-нітро-4-оксо-2-(5Н-1-тетразоліл)4 Н- 1-бензопірану та 91мг 595 паладію на активованому вугіллі у суміші 20мл хлороформу, б5мл метанолу та 2мл концентрованої соляної кислоти отримали потрібну сполуку як гідрохлорид з кількісним виходом.
ІН ЯМР (З00мГц, СОзО0) 65 7,25 (с, 1Н); 7,62 (т, 1Н); 7,94 (д, 1Н); 8,14 (д, 1Н). 26 М-І4-оксо-2-(1Н-5-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-(бензилоксиметил)хроман-б-карбоксамід
Способом, описаним у прикладі ТИ, виходячи з 8-аміно-4-оксо-2-(5|Н-1-тетразоліл)4Н-1-бензопірану та 2-(бензилоксиметил)хроман-б-карбонової кислоти отримали білу тверду потрібну сполуку з т.пл. 214-2167С, яку очищали перекристалізацією з метанолу з виходом 5795. 1Н ЯМР (ЗбомГц, СОзО0Б/СОсіз) 5 1,82 (м, 1Н); 2,12 (м, 1Н); 2,85 (м, 2Н); 3,62 (дд, 1Н); 3,67 (дд, 1Н); 4,23 (м, 1Н); 4,50 (с, 2Н); 6,89 (д, 1Н); 7,18 (с, 1Н); 7,20-7,34 (вс, 5Н); 7,44 (т, 1Н); 7,72 (дд, 2Н); 7,87 (дд, 1Н); 8,59 (дд, 1Н); 8,80 (шс, 1Н).
Приклад З 8-(2-(3-фенілпропіл)ухроман-б6-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота
ЗА 2-хроманметил(трифлуорметансульфонат)
Суміш 0,765г (4,67ммоль) 2-хроманметанолу та 1,05мл піридину у 25мл сухого метиленхлориду змішували при 0"С під інертною атмосферою з 1,10мл (6,53ммоль) трифлуорметансульфоновим ангідридом і 18 годин перемішували при 0"С, потім розбавляли 20мл метиленхлориду, додавали 25мл води і тричі по ЗОмл екстрагували метиленхлоридом. Поєднані органічні фази промивали 1Н НС, 595 Мансоз та насиченим розчином Масі, сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, залишок очищали флеш- хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи гексаном/етилацетатом (9:11) отримавши 1,381г (8295) потрібного продукту.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 6 1,90 (м, 1Н); 2,05 (м, 1Н); 2,82 (м, 1Н); 2,93 (м, 1Н), 4,33 (м; 1Н); 4,64 (д, 2Н); 6,86 (м, 2Н); 7,07 (м, 2Н).
ЗБ 2-(3-фенілпропіл)ухроман
До суспензії 0,304г (12,6бммоль) магнію у 5мл сухого тетрагідрофурану з кристалами йоду краплями в інертній атмосфері додавали розчин 1,72мл (12,бммоль) 2-брометилбензолу у 12мл сухого тетрагідрофурану і витримували при кімнатній температурі 2,5 години, після чого послідовно додавали розчин 163мг (0,79ммоль) СиВг(СНз)»б5 у 2мл тетрагідрофурану та розчин 1,381г (4,67ммоль) 2- хроманметил(трифлуорметансульфонату) у 5мл тетрагідрофурану перемішували 2,5 години при 0"С, потім повільно виливали у суміш 25мл метиленхлориду та 20мл насиченого розчину хлориду амонію. Фази розділяли і органічну 4 рази по 25мл екстрагували метиленхлоридом. Поєднані органічні фази сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи гексаном/ метиленхлоридом (9:1) отримавши 0,990г (8595) потрібного продукту.
ІН ЯМР (з0омГуц, СОСІз) 6 1,60-2,00 (вс, 6Н); 2,67 (т, 2Н); 2,70-2,88 (вс, 2Н); 3,98 (м, 1Н); 6,80 (м, 2Н); 7,03 (м, 2Н); 7,17-7,28 (вс, 5Н).
ЗВ 2-(3-фенілпропіл)-б-хроманкарбальдегід
Способом, описаним у прикладі 1Д, виходячи з 2-(3-фенілпропіл)ухроману отримали потрібну сполуку з виходом 66905.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 6 1,60-2,00 (вс, 6Н); 2,68 (т, 2Н); 2,82 (м, 2Н); 4,08 (м, 1Н); 6,88 (д, 1Н); 7,18 (м,
ЗН); 7,26 (м, 2Н); 7,60 (м, 2Н); 9,81 (с, 1Н).
ЗГ 2-(3-фенілпропіл)-б-хроманкарбонова кислота
Способом, описаним у прикладі ТЕ, виходячи з 2-(3-фенілпропіл)ухроманкарбальдегіду отримали потрібну сполуку з виходом 66905.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 6 1,70-2,10 (вс, 6Н); 2,73 (т, 2Н); 2,88 (м, 2Н); 4,12 (м, 1Н); 6,87 (д, 1Н); 7,20 (м,
ЗН); 7,31 (м, 2Н); 7,88 (м, 2Н).
ЗД М-(З-ацетил-2-гідроксифеніл)-2-(3-фенілпропіл)ухроман-б-карбоксамід
Способом, описаним у прикладі ТИ, виходячи з 2-(3-фенілпропіл)ухроманкарбонової кислоти та 3-аміно- 2-гідроксіацетофенону отримали потрібну сполуку з виходом 4595.
ІН ЯМР (З00мГу, СОСІЗз) 6 1,65-2,10 (вс, 6Н); 2,70 (с, ЗН); 2,73 (м, 2Н); 2,88 (м, 2Н); 4,10 (м, 1Н); 6,89 (д, 1Н); 6,99 (т, 1Н); 7,20-7,35 (вс, 5Н); 7,51 (д, 1Н); 7,68 (м, 2Н); 8,58 (шс, 1Н); 8,79 (д, 1Н); 13,01 (с, 1Н).
ЗЕ Етилі8-(2-(3-фенілпропіл)ухроман-б-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбоксилат)
Способом, описаним у прикладі 1А, виходячи з М-(3-ацетил-2-гідроксифеніл)-2-(3-фенілпропіл)ухроман- б-карбоксаміду та діетилоксалату отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи хлороформом з виходом 4795.
ІН ЯМР (З300мГц, СОС Із) 5 1,48 (т, ЗН); 1,65-2,10 (вс, 6Н); 2,71 (т, 23Н); 2,89 (м, 2Н); 4,10 (м, 1Н); 4,50 (к, 2Н); 6,90 (д, 1Н); 7,17 (с, 1Н); 7,20-7,35 (вс, 5Н); 7,48 (т, 1Н); 7,79 (д, 1Н); 7,88 (дд, 1Н); 8,74 (с, 1Н); 8,93 (дд, 1Н). зЗЄ 8-(2-(3-фенілпропілухроман-б6-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота
Способом, описаним у прикладі 1Л, виходячи з етилі(8-І(2-(З3-фенілпропіл)ухроман-б-карбоксамідо|-4-оксо- 4Н-1-бензопіран-2-карбоксилату) отримали білу тверду потрібну сполуку з т.пл. 325-326"С з виходом 8095.
ІН ЯМР (З00мГц, СОзОБ/СОсз) 6 1,65-2,10 (вс, 6Н); 2,73 (м, 2Н); 2,90 (м, 2Н); 4,10 (м, 1Н); 6,89 (д, 1Н); 7,09 (с, 1Н); 7,20-7,35 (вс, 5Н); 7,47 (т, 1Н); 7,77 (м, 2Н); 7,92 (дд, 1Н); 8,56 (дд, 1Н).
Приклад 4 М-|4-оксо-2-(1Н-5-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-(3-фенілпропіл)ухроман-б-карбоксамід
Способом, описаним у прикладі ТИ, виходячи з 8-аміно-4-оксо-2-(5Н-1-тетразоліл)-4Н-1-бензопірану та 2-(3-феніллропіл)ухроман-б6-карбонової кислоти отримали білу тверду потрібну сполуку, яка розкладається вище 370"С, яку очищали перекристалізацією з метанолу з виходом 65905.
ІН ЯМР (ЗзбомГц, СОзО0/СОсз) 6 1,65-2,10 (вс, 6Н); 2,71 (т, 2Н); 2,90 (м, 2Н); 4,11 (м, 1Н); 6,89 (д, 1); 7,15-7,35 (вс, 6Н); 7,49 (т, 1Н); 7,79 (м, 2Н); 7,95 (д, 1Н); 8,60 (д, 1Н).
Приклад 5 8-(2-(бензилоксиметил)бензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота 5А (4-бром-2-форміл)фенілоксіацетонітрил
До суміші 5г (24,8ммоль) 5-бромсаліцилового альдегіду, 3,78г (24, дммоль) карбонату калію та 70мл
М,М-диметилформаміду додали розчин 1,87г (24,8ммоль) хлорацетонітрилу у 1їбмл М,М-диметилформаміду, потім каталітичну кількість йодиду калію і перемішували суміш 1,5 години при 80"С, додавали 5Омл води і 4 рази по 75мл екстрагували етилацетатом, поєднані органічні фази сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, отримавши 5,126г (9895) потрібного продукту.
ІН ЯМР (зЗ00мГц, СОС Із) 6 4,93 (с, 2Н); 7,01 (д, 1Н); 7,73 (дд, 1Н); 8,00 (д, 1Н). 5Б 5-бром-2-бензофуранкарбонова кислота
Суміш 5,11г (21,3ммоль) (4-бром-2-форміл)фенілоксіацетонітрилу, 6,0г гідроксиду калію та 250мл абсолютного етанолу гріли 24 години під зворотним холодильником, додавали 50мл води та підкислювали 1М соляною кислотою, а потім видаляли летючі продукти під зниженим тиском і водний залишок 4 рази по 100мл екстрагували етилацетатом, поєднані органічні фази сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, отримавши 9895 жовтого твердого потрібного продукту з т.пл. 249-25276.
ІН ЯМР (З00мГц, СОзО0О) 5 7,50 (м, ЗН); 7,80 (с, 1Н). 5В Етил(5-бром-2-бензофуранкарбоксилат)
До розчину 5,01г (20,вммоль) 5-бром-2-бензофуранкарбонової кислоти у 150мл абсолютного етанолу додали 15мл концентрованої сульфатної кислоти і гріли 2 години під зворотним холодильником, потім видаляли летючі продукти під зниженим тиском і залишок нейтралізували насиченим розчином гідрокарбонату натрію та 4 рази по 100мл екстрагували етиловим етером, суміш сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, отримавши 5,19г (93905) білого твердого потрібного продукту з т.пл. 58-60260.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 6 1,34 (т, ЗН); 4,35 (к, 2Н); 7,39 (м, 2Н): 7,71 (д, 1Н). 5Г (5-бром-2-бензофураніл)метанол
До розчину 2,20г (8,19ммоль) етил(5-бром-2-бензофуранкарбоксилату) у 75мл тетрагідрофурану додали 1,24г борогідриду натрію та кілька краплин води і гріли з перемішуванням 18 годин під зворотним холодильником, потім додавали кілька крапель концентрованої НСІ і видаляли летючі продукти, а залишок розбавляли водою та 4 рази по 75мл екстрагували етиловим етером, суміш сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, отримавши сирий продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/хлороформом (60:40), отримавши 1,19г (6495) білого твердого потрібного продукту з т.пл. 101-103"С.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 5 2,10 (шс, 1Н); 4,76 (с, 2Н); 6,60 (с, 1Н); 7,33 (м, 2Н); 7,66 (с, 1Н). 5Д 2-(гідроксиметил)бензофуран-5-карбонітрил
Розчин 1,19г (5,24ммоль) (5-бром-2-бензофураніл)метанолу, 0,470г (5,25ммоль) ціаніду купруму(І) та 15мл М-метипіролідинону гріли з перемішуванням 3,5 години при 200"С, потім виливали у розчин бг етилендіаміну та ЗОмл води і З рази по 7/5мл екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, отримавши сирий продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи н-гексаном/етилацетатом зі зростаючою полярністю, отримавши 0,671г (7490) жовтого твердого продукту з т.пл. 113-1142760.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 5 4,82 (с, 2Н); 6,74 (с, 1Н); 7,54 (м, 2Н); 7,87 (с, 1Н). 5Е 2-(бензилоксиметил)бензофуран-5-карбонітрил 0,990г (5,04ммоль) 20906 дисперсії гідриду калію у мінеральному маслі, попередньо промитої декантуванням сухим гексаном, а потім ресуспендованої у 25мл сухого бензолу, під інертною атмосферою при 0"С додали до розчину 0,671г (3,89ммоль) 2-(гідроксиметил)бензофуран-5-карбонітрилу у 10Омл бензолу і суміш 15 хвилин перемішували при кімнатній температурі, потім додавали 0,825мл бензилброміду каталітичну кількість йодиду тетрабутиламонію та 4 години перемішували при кімнатній температурі.
Додавали 50мл води і 4 рази по 5О0мл екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, одержавши сирий продукт, який очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи н-гексаном/етилацетатом зі зростаючою полярністю, отримавши 1,087г (8295) продукту як жовтувату олію.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 5 4,54 (с, 2Н); 4,55 (с, 2Н); 6,66 (с, 1Н); 7,28 (м, 5Н); 7,45 (с, 2Н); 7,79 (с, 1Н). 5Є 2-(бензилоксиметил)бензофуран 5-карбонова кислота
До розчину 1,087г (4,13ммоль) 2-(бензилоксиметил)бензофуран-5-карбонітрилу у 150мл етанолу додали 55мл 35956 Маон і гріли З години під зворотним холодильником, підкислювали 1М НОСІ, потім видаляли летючі продукти і залишок 4 рази по 100мл екстрагували етилацетатом, органічну фазу сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, отримавши 1,165г (кількісний вихід) білого твердого потрібного продукту з т.пл. 129-132"76.
ІН ЯМР (З00мГц, СОС Із) 6 4,67 (с, 2Н); 6,81 (с, 1Н); 7,40 (м, 5Н); 7,56 (д, 1Н); 8,12 (д, 1Н); 8,41 (с, 1Н). 5Ж М-(3-ацетил-2-гідроксифент)-2-(бензилоксиметил)бензофуран-5-карбоксамід
Способом з прикладу ТИ, виходячи з 2-(бензилоксиметил)бензофуран-5-карбонової кислоти та 3-аміно- 2-гідроксіадетофенону отримали жовтувату тверду сполуку з т.пл. 92-947"С, яку потім очищали хроматографічно на колонці з силікагелем з виходом 9895.
ІН ЯМР (зЗ00мГу, СОСІз) 6 2,58 (с, ЗН); 4,60 (с, 4Н); 6,74 (д, 1Н); 6,91 (т, 1Н); 7,34 (м, 5Н); 7,41 (д, 1Н); 7,51 (д, 1Н); 7,82 (д, 1Н); 8,10 (д, 1Н); 8,63 (с, 1Н); 8,73 (д, 1Н). 53 8-(2-(бензилоксиметил)бензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота
Способом з прикладу ТА, входячи з М-(3З-ацетил-2-гідроксифеніл)-2-(бензилоксиметил)бензофуран-5- карбокоаміду та діетилоксалату виготовили етилі8-(2-(бензилоксиметил)бензофуран-5-карбоксамідо|-4- оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбоксилат), який далі гідролізували способом з прикладу 1Л, отримавши білу тверду потрібну сполуку з т.пл. 215-218"С, з виходом 9895.
ІН ЯМЕ (З00мГуц, ДМСО) 5 4,61 (с, 2Н); 4,72 (с, 2Н); 6,97 (с, 1Н); 7,11 (с, 1Н); 7,38 (м, 5Н); 7,57 (т, 1Н); 7,76 (д, 1Н); 7,93 (д, 1Н); 8,02 (д, 1Н); 8,09 (д, 1Н); 8,38 (с, 1Н).
Приклад 6 8-(2-бензилоксиметил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо)-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2- карбонова кислота бА Етил(4-алілоксибензоат)
До суміші 10г (60,2ммоль) етил(4-гідроксибензоату) та 8,32г (60,2ммоль) карбонату калію у 20мл ацетону додали 7,22мл (66,2ммоль) алілброміду і гріли 18 годин під зворотним холодильником, відфільтровували карбонат калію і видаляли розчинник під зниженим тиском, отримавши 12,3г (9995) сирого продукту, що містив тільки потрібну сполуку.
ІН ЯМР (з300мГу, СОСІз) 6 1,36 (т, ЗН); 4,32 (к, 2Н); 4,54 (д, 2Н); 5,28 (дд, 1Н); 5,40 (дд, 1Н); 6,03 (м, 1Н); 6,90 (д, 2Н); 7,98 (д, 2Н). 6Б Етилі4-аліл-4-гідроксибензоат)
Суміш 10г (48,5ммоль) етил(4-алілоксибензоату) та 20мл М,М-диметиланіліну гріли 48 годин з перемішуванням при 2007С, розбавляли 150мл етилацетату та промивали 1М НОСІ. Після сушки та видалення розчинника, отримавши сирий продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи н-гексаном/етилацетатом (95:5), отримавши 6,85г (6995) продукту.
ІН ЯМР (зЗ00мгГу, СОСІ»з) 6 1,37 (т, ЗН); 3,45 (д, 2Н); 4,35 (к, 2Н); 5,14 (д, 2Н); 6,02 (м, 1Н); 6,89 (д, 1Н); 7,81 (дд, 1Н); 7,83 (с, 1Н). 6В Етил(2-гідроксиметил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксилат)
До розчину 6,74г (32,7ммоль) етил(4-аліл-4-гідроксибензоату) у 105мл хлороформу додавали 11,40г
(66,1ммоль) м-хлорбензойної кислоти і гріли 4 години під зворотним холодильником з перемішуванням.
Після видалення розчинника, отриманий сирий продукт розчиняли в етилацетаті та промивали їм Ммаон.
Після сушки та видалення розчинника сирий продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи н-гексаном/егилацетатом (90:10), отримавши 5,95г (8295) продукту.
ІН ЯМЕ (З00мГц, СОСІ»з) 6 1,35 (т, ЗН); 3,02 (дд, 1Н); 3,20 (дд, 1Н); 3,74 (дд, 1Н); 3,84 (дд, 1Н); 4,29 (к, 2Н); 4,95 (м, 1Н); 6,69 (д, 1Н); 7,78 (с, 1Н); 7,79 (д, 1Н). 6Г Етил (2-бензил оксиметил-2,3-дипдробензофуран-2-карбоксилат)
Способом з прикладу 1Г, виходячи з етилі2-гідроксиметил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксилату) та бензилброміду отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографічно на колонці з силікагелем, елююючи н-гексаном/етилацетатом (95:5), з виходом 6595.
ІН ЯМЕ (з00мГц, СОСІз) 5 1,32 (т, ЗН): 2,93 (дд, 1Н); 3,13 (дд, 1Н); 3,55 (дд, 1Н); 3,59 (дд, 1Н); 4,27 (к, 2Н); 4,51 (дд, 1Н); 4,94 (м, 1Н); 6,75 (д, 1Н); 7,19-7,27 (вс, 5Н); 7,78 (с, 1Н); 7,85 (дд, 1Н). бД 2-бензилоксиметил-2,3-дигідробензофуран-2-карбонова кислота
До розчину 1,62г (5,47ммоль) етил(2-бензилоксиметил-2,3-дигідробензофуран-2-карбоксилату) у 7Омл метанолу додали 54,7мл 1М розчину гідроксиду літію і гріли З години під зворотним холодильником з перемішуванням. Після нейтралізації 1М НС і випаровування метанолу під зниженим тиском, отриманий сирий продукт суспендували у 20мл води та 4 рази по 25мл екстрагували етилацетатом. Після сушки органічної фази та видалення розчинника 1,436г потрібного продукту очищали перекристалізацією з метанолу, вихід 8295.
ІН ЯМР (з00мГу, СОС») 6 3,02 (дд, 1Н); 3,26 (дд, 1Н); 3,65 (дд, 1Н); 3,68 (дд, 1Н); 4,69(дд, 1Н); 5,05 (м, 1Н); 6,82 (д, 1Н); 7,22-7,33 (вс, 5Н); 7,90 (с, 1Н); 7,94 (д, 1Н). бЕ Мм-(З-ацетил-2-гідроксифеніл)-2-бензилоксиметил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамід
Способом з прикладу ТИ, виходячи з 2-(бензилоксиметил-2,3-дигіробензофуран-5-карбонової кислоти та З3-аміно-2-гідроксіадетофенону отримані жовтувату тверду сполуку з т.пл. 103-1057"С, яку очищали хроматографічно на колонці з силікагелем з виходом 74905.
ІН ЯМР (З300мГЦ, СОСІз) 5 2,64 (с, ЗН); 3,06 (дд, 1Н); 3,31 (дд, 1Н); 3,66 (дд, 1Н); 3,70 (дд, 1Н); 4,61 (дд, 1Н); 5,06 (м, 1Н); 6,86 (д, 1Н); 6,85 (т, 1Н); 7,26-7,34 (вс, 5Н); 7,46 (д, 1Н); 7,72 (д, 1Н); 7,74 (с, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 8,74 (д, 1Н); 12,96 (с, 1Н). 6Є ЕтиліІ8-(2-бензилоксиметил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо)-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2- карбоксилаті
Способом з прикладу ТА, виходячи з / М-(З-ацетил-2-пдроксифент)-2-бензилоксиметил-2,3- дигідробензофуран-5-карбоксаміду та діетилоксалату отримали жовту тверду потрібну сполуку з т.пл. 166- 168"С, яку очищали перекристалізацією з етанолу, вихід 73905.
ІН ЯМЕ (З00мГц, СОСІз) 6 1,47 (т, ЗН); 3,12 (дд, 1Н); 3,36 (дд, 1Н); 3,70 (дд, 1Н); 3,73 (дд, 1Н); 4,50 (к, 2Н); 4,63 (дд, 2Н); 5,11 (м, 1Н); 6,91 (д, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 7,30-7,38 (вс, 5Н); 7,47 (т, 1Н); 7,79 (д, 1Н); 7,87 (с, 1Н); 7,88 (д, 1Н); 8,73 (с, 1Н); 8,92 (д, 1Н). бЖ 8-(2-бензилоксиметил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо)-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота
Способом з прикладу 1Л, виходячи з етиліІ8-(2-бензилоксиметил-2,3-дигідробензофуран-5- карбоксамідо)-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбоксилату| отримали жовту тверду потрібну сполуку з т.пл. 184- 188"С, вихід 60905.
ІН ЯМЕ (зб0мГц, СОзО0/СОсІз) 5 3,12 (дд, 1Н); 3,36 (дд, 1Н); 3,70 (дд, 1Н); 3,73 (дд, 1Н); 4,63 (с, 2Н); 5,11 (м, 1Н); 6,91 (д, 1Н); 7,10 (с, 1Н); 7,30-7,38 (вс, 5Н); 7,49 (т, 1Н); 7,82 (д, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 7,90 (дд, 1Н); 8,73 (дд, 1Н).
Приклад 7 М-(4-оксо-2-(1Н-5-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-бензилоксиметил-2,3- дигідробензофуран-5-карбоксамід
ТА М-(4-оксо-2-карбамоїл-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-бензилоксиметил-2,3-дигідробензофуран-5- карбоксамід
Газуватий аміак 30 хвилин пропускали у розчин 0,528г (1,06ммоль) етил(І8-(2-бензилоксиметил-2,3- дигідробензофуран-5-карбоксамідо)-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбоксилату| у 25мл метанолу та 25мМл безводного тетрагідрофурану, випарили досуха і залишок розчинили у 15мл суміші (1:1) метанолу та тетрагідрофурану і додали О0,5мл концентрованої соляної кислоти, нагрівали 1,5 години, під зворотним холодильником, розчинник випаровували під зниженим тиском. Сирий продукт суспендували у воді, тверду фазу відфільтрували, промили кілька разів водою та сушили у вакуумі над пентаоксидом фосфору, отримавши 0,527г (кількісний вихід) потрібного продукту.
ІН ЯМР (З00мГуц, ДМСО) 5 3,08 (дд, 1Н); 3,36 (дд, 1Н); 3,70 (м, 2Н); 4,57 (с. 2Н); 5,12 (м, 1Н); 6,84 (с, 1Н); 6,92 (д, 1Н); 7,28-7,38 (вс, 5Н); 7,53 (т, 1Н): 7,83-7,89 (вс, АН); 8,24 (шс, 1Н); 8,32 (д, 1Н); 8,65 (ше, 1Н). 76 М-І4-оксо-2-цізно-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-бензилоксиметил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамід
Способом з прикладу 2Г, виходячи з М-(4-оксо-2-карбамоїл-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-бензилоксиметил- 2,3-дигідробензофуран-5-карбоксаміду отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/хлороформом зі зростаючою полярністю, вихід 8295.
ІН ЯМР (з00мГу, СОСІз) 6 3,12 (дд, 1Н); 3,35 (дд, 1Н); 3,71 (м, 2Н); 4,64 (дд, 2Н); 5,10 (м, 1Н); 6,85 (с, 1Н); 6,92 (д, 1Н); 7,28-7,35 (вс, 5Н); 7,50 (т, 1Н); 7,73 (д, 1Н); 7,77 (с, 1Н); 7,88 (дд, 1Н); 8,30 (с, 1Н); 8,83 (д, 1Н). 7в М-(4-оксо-2-(1Н-5-тетразоліл)-4|Н-1-бензопіран-8-іл|-2-бензилоксиметил-2,3-дигідробензофуран-5- карбоксамід
Суміш 0,з0ог (0, ббммоль) М-І(І4-оксо-2-ціано-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-бензилоксиметил-2,3- дигідробензофуран-5-карбоксаміду, 0,129г (1,99ммоль) азиду натрію, 0,107г (1,р99ммоль) хлориду амонію та 10мл сухого М,М-диметилформаміду перемішували при 100"С 1,25 години, охолоджували і виливали у 10мл 1Н соляної кислоти, осад відфільтровували, отримавши 0,111г білої твердої потрібної сполуки з т.пл. 200- 202"С, яку очищали перекристалізацією з суміші метанолу з метиленхлоридом, вихід 6895.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІ»з) 3,09 (дд, 1Н); 3,37 (дд, 1Н); 3,70 (м, 2Н); 3,73 (дд, 1Н); 4,58 (с, 2Н); 5,13 (м, 1Н);
6,94 (д, 1Н); 7,14 (с, 1Н); 7,28-7,35 (вс, 5Н); 7,57 (т, 1Н); 7,87-7,95 (м, ЗН); 8,73(дд, 1Н); 10,00 (с, 1Н).
Приклад 8 8-(2-(3-фенілпропіл)ухроман-б6-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота 8А Етил12-трифлуорметансульфонілоксиметил-2,З-дигідробензофуран-2-карбоксилат)
Способом з прикладу ЗА, виходячи з етил(2-гідроксимвтил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксилату) та бензилброміду отримали потрібну сполуку, вихід 8895.
ІН ЯМЕ (З00мГц, СОСІ»з) 6 1,38 (т, ЗН); 3,07 (дд, 1Н); 3,44 (дд, 1Н); 4,34 (к, 2Н); 4,60 (дд, 1Н); 4,67 (дд, 1Н); 5,17 (м, 1Н); 6,84 (д, 1Н); 7,90 (с, 1Н); 7,91 (дд, 1Н). 8Б ЕтиліІ2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-2-карбоксилаті
Способом Кі прикладу ЗБ, виходячи Кі 2-брометилбензолу та етил(2- трифлуорметансульфонілоксиметил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксилату) отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи н-гексаном/етилацетатом (95:5), вихід 8895.
ІН ЯМР (з00мГц, СОСІз) 6 1,31 (т, ЗН); 1,60-1,83 (м, 4Н); 2,60 (т, 2Н); 2,73 (дд, 1Н); 3,15 (дд, 1Н); 4,29 (к, 2Н); 4,74 (м, 1Н); 6,70 (д, 1Н); 7,10-7,29 (вс, 5Н); 7,80 (с, 1Н); 7,82 (д, 1Н). 8в 2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-2-карбонова кислота
Способом з прикладу б6Д, виходячи з етил(І2-(3З-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-2-карбоксилату) отримали потрібну сполуку, вихід 9895.
ІН ЯМР (З00мГц, СОзО0) 5 1,60-1,85 (м, 4Н); 2,62 (т, 2Н); 2,76 (дд, 1Н); 3,21 (дд, 1Н); 4,78 (м, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 7,10-7,29 (вс, 5Н); 7,81 (с, 1Н). 8 Мч-(3-ацетил-2-гідроксифеніл)-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамід
Способом з прикладу ТИ, виходячи з 2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-2-карбонової кислоти та
З-аміно-2-гідроксіацетофенону отримали потрібну сполуку, вихід 6095.
ІН ЯМР (зб0мГц, СОзОб) 5 1,60-1,85 (м, 4Н); 2,55 (с, ЗН); 2,63 (т, 2Н); 2,80 (дд, 1Н); 3,22 (дд, 1Н); 4,79 (м, 1Н); 6,71 (д, 1Н); 6,86 (т, 1Н); 7,11-7,25 (вс, 5Н); 7,38 (д, 1Н); 7,62 (д, 1Н); 7,64 (с, 1Н); 8,36 (с, 1Н); 8,66 (д, 1Н). ад Етилі8-(2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4|Н-1-бензопіран-2- карбоксилат)
Способом з прикладу 1А, виходячи з діетилоксалату та М-(З-ацетил-2-гідроксифеніл)-2-(3-фенілпропіл)- 2,3-дигідробензофуран-5-карбоксаміду отримали потрібну сполуку, яку очищали перекристалізацією з гарячого етанолу, вихід 67905.
ІН ЯМР (з300мГу, СОСІз) 6 1,31 (т, ЗН); 1,60-1,83 (м, 4Н); 2,60 (т, 2Н); 2,73 (дд, 1Н); 3,15 (дд, 1Н); 4,29 (к, 2Н); 4,74 (м, 1Н); 6,70 (д, 1Н); 7,10-7,29 (вс, 5Н); 7,80 (с, 1Н); 7,82 (д, 1Н).
ЗЕ 8-(2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота
Способом з прикладу 1Л, виходячи з етилі8-(2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо!|- 4-оксо-4ІН-1-бензопіран-2-карбоксилату) отримали жовту тверду потрібну сполуку з т.пл. 184-1857С, яку очищали виварюванням у метанолі, вихід 68905.
ІН ЯМР (З00мГц, ДМСО) 5 1,60-1,85 (м, 4Н); 2,68 (т, 2Н); 2,91 (дд, 1Н); 3,38 (дд, 1Н); 4,95 (м, 1Н); 6,88 (д, 1Н); 6,94 (с, 1Н); 7,15-7,32 (вс, 5Н); 7,54 (т, 1Н); 7,83 (дд, 1Н); 7,88 (м, 2Н); 8,07 (дд, 1Н); 10,01 (с, 1Н).
Приклад 9 М-(4-оксо-2-(1Н-5-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-(З-фенілпропіл)-2,3- дигідробензофуран-5-карбоксамід
ОА М-І(4-оксо-2-карбамоїл-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамід
Способом з прикладу 7А, виходячи з етил/і8-(2-(3З-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|- 4-оксо-4ІН-1-бензопіран-2-карбоксилату) та бензилброміду отримали потрібну сполуку, вихід кількісний.
ІН ЯМР (З00мГц, ДМСО) 5 1,65-1,85 (м, 4Н); 2,68 (т, 2Н); 2,91 (дд, 1Н); 3,38 (дд, 1Н); 4,95 (м, 1Н); 6,85 (с, 1Н); 6,88 (д, 1Н); 7,15-7,32 (вс, 5Н); 7,55 (т, 1Н); 7,82-7,95 (м, ЗН); 8,24 (шс, 1Н); 8,30 (д, 1Н); 8,75 (ше, 1Н). оБ М-І4-оксо-2-ціано-4Н-1-бензопіран-8-ілІ|-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамід
Способом з прикладу 2Г, виходячи з М-(4-оксо-2-карбамоїл-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-(З-фенілпропіл)-2,3- дигідробензофуран-5-карбоксаміду отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним/етиловим етером зі зростаючою полярністю, вихід 5590.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 6 1,70-1,95 (м, 4Н); 2,71 (т, 2Н); 2,91 (дд, 1Н); 3,38 (дд, 1Н); 4,95 (м, 1Н); 6,85 (с, 1Н); 6,88 (д, 1Н); 7,15-7,32 (вс, 5Н); 7,55 (т, 1Н); 7,82-7,95 (м, ЗН); 8,24 (шс, 1Н); 8,30 (д, 1Н); 8,75 (ше, 1Н). 98 М-(4-оксо-2-(1Н-5-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-(З-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5- карбоксамід
Способом з прикладу 7В, виходячи з М-І4-оксо-2-ціано-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-(З-фенілпропіл)-2,3- дигідробензофуран-5-карбоксаміду отримали жовтувату тверду потрібну сполуку з т.пл. 234-2357С, яку очищали перекристалізацією з суміші метанолу та метиленхлориду, вихід 61905.
ІН ЯМР (З00мГц, ДМСО) 5 1,65-1,85 (м, 4Н); 2,66 (т, 2Н); 2,92 (дд, 1Н); 3,39 (дд, 1Н); 4,96 (м, 1Н); 6,90 (д, 1Н); 7,14 (с, 1Н); 7,15-7,32 (вс, 5Н); 7,564 (т, 1Н); 7,87 (дд, 1Н); 7,90 (д, 1Н); 7,92 (с, 1Н); 8,24 (дд, 1Н); 9,98 (с, 1Н).
Приклад 10 8-(2-бензилтіометил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо)-4-оксо-АН-1-бензопіран-2- карбонова кислота 10А Етил(2-бензилтіометил-2,3-дигідробензофуран-2-карбоксилат
До розчину 0,992мл (8,47ммоль) бензилмеркаптану у тТО0мл абсолютного етанолу додали в інертній атмосфері розчин 0,712г (12,72ммоль) гідроксиду калію у ї0мл абсолютного етанолу і суміш 15 хвилин перемішували при кімнатній температурі додавали розчин 3,00г (847ммоль) етилі2- трифлуорметансульфонілоксиметил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксилату) у 15мл абсолютного етанолу і 24 години перемішували при кімнатній температурі, потім летючі продукти випарювали під зниженим тиском, залишок розподіляли між 50мл води та 50мл етилацетату і водну фазу тричі по 40мл екстрагували етилацетатом. Органічні фази поєднували, сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, одержавши 2,810г (кількісний вихід) потрібного продукту як темне масло.
ІН ЯМЕ (З00мГц, СОС з) б 1,34 (т, ЗН); 2,68 (дд, 1Н); 2,77 (дд, 1Н); 2,98 (дд, 1Н); 3,25 (дд, 1Н); 3,78 (с,
2Н); 4,31 (к, 2Н); 4,92 (м, 1Н); 6,76 (д, 1Н); 7,19-7,27 (вс, 5Н); 7,82 (с, 1Н); 7,86 (дд, 1Н). 10Б Етил(2-бензилтіометил-2,3-дигідробензофуран-2-карбоксилат
До розчину 2,70г (8,53ммоль) етилі2-бензилтіометил-2,3-дигідробензофуран-2-карбоксилату| у 100мл етанолу додали 42,бмл 1М розчину гідроксиду калію і З години гріли під зворотним холодильником, потім етанол випарювали під зниженим тиском, залишок суспендували у ЗОмл води 4 рази по ЗОмл екстрагували етилацетатом. Органічні фази сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, одержавши 2,172г (85965) коричневого твердого потрібного продукту з т.пл. 125-12776.
ІН ЯМР (З00мГу, СОСІз) 6 2,70 (дд, 1Н); 2,81 (дд, 1Н); 3,02 (дд, 1Н); 3,32 (дд, 1Н); 3,79 (с, 2Н); 4,98 (м, 1Н); 6,80 (д, 1Н); 7,20-7,27 (вс, 5Н); 7,89 (с, 1Н); 7,97 (д, 1Н). 108 М-(З-ацетил-2-пдроксифеніл)-2-бензилтіометил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамід
Способом з прикладу ТИ, виходячи з 2-бензилтіометил-2,3-дигідробензофуран-2-карбонової кислоти та
З-аміно-2-гідроксиацетофенону отримали жовту тверду потрібну сполуку з т.пл. 119-121"С, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи н-гексаном/етилацетатом (9:1), вихід 8695.
ІН ЯМЕ (з00мГц, СОСІ»з) 5 2,61 (с, ЗН); 2,68 (дд, 1Н); 2,80 (дд, 1Н); 3,06 (дд, 1Н); 3,34 (дд, 1Н); 3,79 (с,
ЗН); 4,98 (м, 1Н); 6,80 (д, 1Н); 7,20-7,27 (вс, 5Н); 7,46 (д, 1Н); 7,72 (д, 1Н); 7,73 (с, 1Н); 8,53 (с, 1Н); 8,74 (д, 1Н). 10Г Етилі8-(2-бензилтіометил-2,3-дигідробензофуран-5-карбаксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2- карбоксилат)
Способом з прикладу 1А, виходячи з діетилоксалату та М-(З-ацетил-2-гідроксифеніл)-2-бензилтіометил- 2,3-дигідробензофуран-5-карбоксаміду отримали світложовту тверду потрібну сполуку з т.пл. 175-177"С, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи хлороформом, вихід 81905.
ІН ЯМЕ (З00мГц, СОСІ»з) 6 1,47 (т, ЗН); 2,72 (дд, 1Н); 2,34 (дд, 1Н); 3,09 (дд, 1Н); 3,38 (дд, 1Н); 3,80 (с,
ЗН); 4,49 (к, 2Н); 4,99 (м, 1Н); 6,85 (д, 1Н); 7,12 (с, 1Н); 7,21-7,35 (вс, 5Н); 7,43 (т, 1Н); 7,76 (д, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 7,85 (д, 1Н); 8,70 (с, 1Н); 8,89 (д, 1Н). 10Д /8-2-бензилтіометил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота
Способом з прикладу 1Л, виходячи з етилі8-(2-бензилтіометил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо!|- 4-оксо-4ІН-1-бензопіран-2-карбоксилату) отримали жовту тверду потрібну сполуку з т.пл. 122-1257С, вихід 8196.
ІН ЯМР (З00мГц, ДМСО) 5 2,80 (д, 2Н); 3,05 (дд, 1Н); 3,20 (дд, 1Н); 3,85 (с, ЗН); 5,08 (м, 1Н); 6,91 (с, 1Н); 6,92 (д, 1Н); 7,2 (м, 1Н); 7,34 (д, 4Н); 7,54 (т, 1Н); 7,86 (д, 1Н); 7,88 (д, 1Н); 7,90 (с, 1Н); 8,08 (дд, 1Н); 10,04 (с, 1Н).
Приклад 11 8-(2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4ІН-1- бо9нзопіран-2-карбонова кислота 11А Етил(2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-2-карбоксилаті
Способом з прикладу 1Г, виходячи з етил(2-гідроксиметил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксилату) та 4-флуорбензилброміду отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи н-гексаном/етилацетатом (95:5), вихід 68905.
ІН ЯМЕ (з00мГц, СОСІз) 5 1,34 (т, ЗН); 2,99 (дд, 1Н); 3,23 (дд, 1Н); 3,62 (дд, 1Н); 3,68 (дд, 1Н); 4,30 (к, 2Н); 4,52 (дд, 2Н); 5,03 (м, 1Н); 6,79 (д, 1Н); 7,00 (т, 2Н); 7,26 (дд, 2Н); 7,83 (с, 1Н); 7,87 (дд, 1Н). 115 2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-2-карбонова кислота
Способом з прикладу бД, виходячи з етиліІ2-(2-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-2- карбоксилату) отримали потрібну сполуку, яку очищали перекристалізацією з метанолу, вихід 94905.
ІН ЯМР (Ззб0мГц, СОСІз) 6 3,01 (дд, 1Н); 3,27 (дд, 1Н); 3,65 (м, 2Н); 4,58 (дд, 2Н); 5,05 (м, 1Н); 6,81 (д, 1Н); 7,00 (т, 2Н); 7,27 (дд, 2Н); 7,86 (с, 1Н); 7,92 (дд, 1Н); 12,20 (шир.сигн., 1Н). 118 М-(З-ацетил-2-гідроксифеніл)-2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамід
Способом з прикладу ЛИ, виходячи з 2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-2- карбонової кислоти отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи н-гексаном/хлороформом (121), вихід 8195.
ІН ЯМЕ (з00мГуц, СОСІз) 6 2,60 (с, ЗН); 3,05 (дд, 1Н); 3,30 (дд, 1Н); 3,65 (м, 2Н); 4,58 (дд, 1Н); 5,10 (м, 1Н); 6,88 (д, 1Н); 7,01 (т, 2Н); 7,27 (м, 2Н); 7,43 (д, 1Н); 7,71 (д, 1Н); 7,73 (с, 1Н); 8,51 (с, 1Н); 8,71 (д, 1Н) 12,96 (с, 1Н). 11Гг Етилі8-(2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4ІН-1- бензопіран-2-карбоксилат)
Способом з прикладу і А, виходячи з діетилоксалату та М-(З-ацетил-2-гідроксифеніл)-2-(4- флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробонзофуран-5-карбоксаміду отримали світложовту тверду потрібну сполуку з т.пл. 175-177"Сб. яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи н- гексаном/хлороформом (1:2), вихід 5395.
ІН ЯМР (З00мГуц, СОСІз) 5 1,46 (т, ЗН); 3,10 (дд, 1Н); 3,35 (дд, 1Н); 3,70 (м, 2Н); 4.49 (к, 2Н); 4,58 (дд, 1Н); 5,10 (м, 1Н); 6,88 (д, 1Н); 7,01 (т, 2Н); 7,13 (с, 1Н); 7,30 (м, 2Н); 7,44 (т, 1Н); 7,77 (дд, 1Н); 7,83 (с, 1Н); 7,87 (д, 1Н); 8,71 (с, 1Н); 8,90 (д, 1Н). 11Д 8-(2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2- карбонова кислота
Способом з прикладу 1Л, виходячи з етилі(8-(2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-5- карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбоксилату) отримали жовту тверду потрібну сполуку з т.пл. 195- 197"С, яку очищали перекристалізацією з метанолу.
ІН ЯМЕ (з00мГц, ДМСО) 5 3,10 (дд, 1Н); 3,37 (дд, 1Н); ); 3,68 (д, 2Н); 4,56 (с, 2Н); 5,12 (м, 1Н); 6,95 (с, 1Н); 7,17 (т, 2Н); 7,38 (т, 2Н); 7,54 (т, 1Н); 7,88 (вс, ЗН); 8,08 (дд, 1Н); 10,03 (с, 1Н).
Приклад 12 М-(4-оксо-2-(1Н-5-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3- дигідробензофуран-5-карбоксамід 12А М-(4-оксо-2-карбамот-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-5- карбоксамід
До розчину 1,219 (2,3бммоль) етилі8-(2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-5- карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбоксилату) у 100мл сухого тетрагідрофурану при -20"С додали 12мл приблизно 4М насиченого розчину аміаку у метанолі, перемішували при 0"С 4 години і видалили розчинник, отримавши 1,158г (кількісний вихід) потрібної сполуки.
ІН ЯМЕ (з00мГц, ДМСО) 5 3,09 (дд, 1Н); 3,35 (дд, 1Н); ); 3,67 (с, 2Н); 4,56 (с, 2Н); 5,11 (м, 1Н); 6,92 (д, 1Н); 7,18 (т, 2Н); 7,38 (т, 2Н); 7,53 (т, 1Н); 7,84 (вс, ЗН); 8,25 (шс, 1Н); 8,38 (д, 1Н); 8,60 (шс, 1Н); 10,25 (с, 1Н). 125 М-І(4-оксо-2-ціано-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-5- карбоксамід
Способом Кі прикладу 2Г, реакцією М-І(4-оксо-2-карбамоїл-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-(4- флуорбензилоксиметил)-2,3-дипдробензофуран-5-карбоксаміду з оксихлоридом фосфору у /М,М- диметилформаміді при 0"С отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/хлороформом(1:1), вихід 7790.
ІН'Н ЯМР (збомГц, СОСІз) 5 3,10 (дд, 1Н); 3,33 (дд, 1Н); 3,70 (м, 2Н); 4,59 (дд, 2Н); 5,10 (м, 1Н); 6,82 (с, 1Н); 6,89 (д, 1Н); 7,02 (т, 2Н); 7,38 (м, 2Н); 7,48 (т, 1Н); 7,72 (дд, 1Н); 7,78 (с, 1Н); 7,88 (д, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 8,79 (д, 1Н). 128 -(4-оксо-2-(1Н-5-тетразоліл) 4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-(2-флуорбензилоксиметил)-2,3- дигідробензофуран-5-карбоксамід
Способом Кі прикладу 78, виходячи З М-(4-оксо-2-ціан-4 Н-1-бензопіран-8-іл|-2-(4- флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксаміду отримали білу тверду потрібну сполуку з т.пл. 229-232"С, яку очищали виварюванням з етиловим етером, вихід 7 790.
ІН''Н ЯМР (З00мГу, ДМСО) 5 3,12 (дд, 1Н); 3,40 (дд, 1Н); 3,72 (д, 2Н); 4,60 (дд, 2Н); 5,12 (м, 1Н); 6,93 (д, 1Н); 7,05 (т, 2Н); 7,25 (с, 1Н); 7,33 (м, 2Н); 7,52 (т, 1Н); 7,89 (д, 1Н); 7,92 (с, 1Н); 7,96 (дд, 1Н); 8,73 (д, 1Н); 10,05 (с, 1Н).
Приклад 13 8-(7-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1- бензопіран-2-карбонова кислота 13А Метил(З-хлор-4-гідроксибензоат)
Способом з прикладу 5В, виходячи з 3-хлор-4-гідроксибензойної кислоти отримали потрібну сполуку, вихід 87905.
ІН ЯМР (з300мГц, СОСз) 6 1,39 (т, ЗН); 4,37 (к, 2Н); 7,04 (д, 1Н); 7,89 (дд, 2Н); 8,06 (д, 1Н). 13Б Етил(4-алілокси-З-хлорбензоат)
Способом з прикладу б6А, виходячи: з етил(З-хлор-4-гідроксибензоату) отримали потрібну сполуку, вихід 9195.
ІН ЯМР (з00мГц, СОС») 5 1,39 (т, ЗН); 4,37 (к, 2Н); 4,69 (д, 2Н); 5,35 (дд, 1Н); 5,49 (дд, 1Н); 6,07 (м, 1Н); 6,94 (д, 2Н); 7,91 (дд, 2Н); 8,07 (д, 1Н). 138 Етил(З-аліл-5-хлор-4-гідроксибензоат)
Способом з прикладу 6Б, виходячи з етил(4-алілокси-3-хлорбензоату) отримали потрібну сполуку, яку очищали перегонкою під зниженим тиском (0,2торр), вихід кількісний.
ІН ЯМЕ (зЗ00мГц, СОСІ»з) 6 1,38 (т, ЗН); 3,45 (д, 2Н); 4,35 (к, 2Н); 5,09 (д, 1Н); 5,14 (д, 1Н); 6,01 (м, 1Н); 7,16 (д, 1Н); 7,92 (д, 1Н). 13Г Етил(7-хлор-2-гідроксиметил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксилат)
Способом з прикладу 6В, виходячи з етил(З-аліл-5-хлор-4-гідроксибензоату) отримали потрібну сполуку, вихід 80905. "НН ЯМР (з300мГц, СОС з) 5 1,37 (т, ЗН); 3,19 (дд, 2Н); 3,33 (дд, 2Н); 3,78 (дд, 2Н); 3,97 (дд, 2Н); 4,33 (к, 2Н); 5,09 (м, 1Н); 7,74 (д, 1Н); 7,85 (д, 1Н). 13Д Етил(7-хлор-2--рифлуорметансульфонілоксиметил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксилат)
Способом з прикладу ЗА, виходячи з етил(7-хлор-2-гідроксиметил-2,3-дигідробензофуран-5- карбоксилату) отримали потрібну сполуку, вихід кількісний.
ІН ЯМЕ (З00мГц, СОСІ»з) 6 1,38 (т, ЗН); 3,20 (дд, 2Н); 3,53 (дд, 2Н); 4,33 (к, 2Н); 4,67 (дд, 1Н); 4,77 (дд, 1Н); 5,28 (м, 1Н); 7,76 (д, 1Н); 7,88 (д, 1Н). 13Е Етил(7-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксилаті
Способом з прикладу ЗБ, виходячи з етил(7-хлор-2--рифлуорметансульфонілоксиметил-2,3- дигідробензофуран-5-карбоксилату) отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/етилацетатом (95:5), вихід 58905.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 6 1,36 (т, ЗН); 1,70-1,92 (м, 4Н); 2,68 (т, 2Н); 2,91 (дд, 1Н); 3,34 (дд 2Н); 4,32 (Кк, 2Н); 4,95 (м, 1Н); 7,15-7,30 (вс, 5Н); 7,71 (д, 1Н); 7,86 (д, 1Н). 136 2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбонова кислота
Способам з прикладу ЗБ, виходячи з етилі7-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5- карбоксилату) отримали потрібну сполуку, вихід 92905.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 6 1,70-1,92 (м, 4Н); 2,70 (т, 2Н); 2,95 (дд, 1Н); 3,40 (дд, 2Н); 4,99 (м, 1Н); 7,15- 7,30 (вс, 5Н); 7,73 (д, 1Н); 7,83 (д, 1Н). 13Ж ч-(3-ацетил-2-гідроксифеніл)-7-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамід
Способом з прикладу ТИ, виходячи з 7-хлор-2-(3З-фенілпропіл)-2,3-дилдробензофуран-5-карбонової кислоти отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/хлороформом (1-1), вихід 8495.
ІН ЯМР (З00мГЦц, СОСІЗз) 6 1,60-1,88 (м, 4Н); 2,50 (с, ЗН); 2,63 (т, 2Н); 2,82 (дд, 1Н); 3,24 (дд, 2Н); 4,84 (м, 1Н); 6,79 (т, 1Н); 7,11-7,25 (вс, 5Н); 7,29 (д, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,63 (д, 1Н); 8,38 (с, 1Н); 8,58 (д, 1Н). 133 Етилі8-(7-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2- карбоксилан)
Способом з прикладу 1А, виходячи з діетилоксалату та М-(З-ацетил-2-гідроксифеніл)-7-хлор-2-(3- фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксаміду отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/хлороформом зі зростаючою полярністю, вихід 5790. "НН ЯМРЕ (з00мГу, СОСІз) 6 1,47 (т, ЗН); 1,76-1,96 (м, 4Н); 2,72 (т, 2Н); 3,01 (дд, 1Н); 3,44 (дд, 1Н); 4,51 (Кк, 2Н); 5,03 (м, 1Н); 7,16 (с, 1Н); 7,19-7,33 (вс, 5Н); 7,47 (т, 1Н); 7,71 (с, 1Н); 7,79 (с, 1Н); 7,89 (дд, 1Н); 8,66 (с, 1Н); 8,88 (дд, 1Н). 131 8-(7-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2- карбонова кислота
Способом з прикладу 1Л, виходячи з етилі(8-(7-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5- карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбоксилату) отримали білу тверду потрібну сполуку з т.пл. 224- 225"С, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи метанолом/хлороформом (2:98), вихід 54905.
ІН ЯМР (З00мГц, СОзЗОБ/СОсІз) 6 1,75-1,95 (м, 4Н); 2,73 (т, 2Н); 3,02 (дд, 1Н); 3,46 (дд, 1Н); 5,04 (м, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 7,19-7,32 (вс, 5Н); 7,50 (т, 1Н); 7,74 (д, 1Н); 7,985 (д, 1Н); 7,94 (д, 1Н); 8,53 (дд, 1Н).
Приклад 14 8-(2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-б-флуор-4-оксо-4Н-1- бензопіран-2-карбоноса кислота 14А 4-флуорфенілацетат
Способом з прикладу 1Є, виходячи з 4-флуорфенолу отримали потрібну сполуку як безбарвне масло, вихід 94905.
ІН ЯМР (збомГц, СОзО0/СОс з) 5 2,29 (с, ЗН); 7,06 (д, 4Н). 14Б 5-флуор-2-пдроксіацетофенон
Способом з прикладу 11Н, виходячи з 4-флуорфенілацетату отримали білу тверду потрібну сполуку з т.пл. 55-58"С, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/хлороформом (9:1), вихід 78905. 'Н ЯМР (З00мГу, СОС з) 56 2,62 (с, ЗН); 6,95 (дд, 1Н); 7,22 (дт, 4Н); 7,40 (дд, 1Н); 11,98 (с, 1Н).
Способом з прикладу 13, виходячи з 4-флуорфенілацетату отримали жовту тверду потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/хлороформом (11), вихід 5295.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 5 2,72 (с, ЗН); 7,81 (дд, 1Н); 7,96 (д, 1Н); 12,62 (с, 1Н). 14Г 3-аміно-5-флуор-2-гідроксіацетофенон
Способом, з прикладу 1Б, виходячи з 5-флуор-2-гідрокси-З-нітроацетофенону, розчиненого у метанолі/ухлороформі (9:1) потрібну сполуку отримали з кількісним виходом.
ІН ЯМР (Зз00мГц, СОзО0) 5 2,55 (с, ЗН); 6,68 (дд, 1Н); 7,84 (дд, 1Н). 14Д М-(З-ацетил-5-флуор-2-гідроксифеніл)-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамід
Способом з прикладу ТИ, виходячи з 2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбонової кислоти та
З-аміно-5-флуор-2-гідроксіадетофенону отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/хлороформом (1:1),вихід 7995.
ІН ЯМРЕ (з300мГуц, СОСІз) 6 1,70-1,95 (м, 4Н); 2,58 (с, ЗН); 2,70 (т, 2Н); 2,892 (дд, 1Н); 3,31 (дд, 2Н); 4,79 (м, 1Н); 6,72 (д, 1Н); 7,11-7,25 (вс, 5Н); 7,29 (д, 1Н); 7,40 (д, 1Н);:7,62 (д, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 8,19 (с, 1Н); 8,66 (д, 1Н). 14Е Етилі8-І(2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-6-флуор-4-оксо-4Н-1-бензопіран- 2-карбоксилат)
Способом з прикладу ТА, виходячи з діетилоксалату та М-(3З-ацетил-5-флуор-2-гідроксифеніл)-2-(3- фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксаміду отримали потрібну сполуку, яку очищали перекристалізацією з етанолу, вихід 5595.
ІН ЯМР (З00МГЦ, СОСІз) б 1,48 (т, ЗН); 1,70-1,92 (м, 4Н); 2,79 (т, 2Н); 2,90 (дд, 1Н); 3,32 (дд, 1Н); 4,48 (к, 2Н); 4,90 (м, 1Н); 6,80 (д, 1Н); 7,08 (с, 1Н): 7,18-7,32 (вс, 5Н); 7,42 (дд, 1Н); 7,69 (дд, 1Н); 7,77 (С, 1Н); 8,70 (дд, 1Н); 8,71 (с, 1Н). 146 8-(2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-6-флуор-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2- карбонова кислота
Способом з прикладу 1Л, виходячи з етилі8-(2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо!|- б-флуор-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбоксилату) отримали білу тверду потрібну сполуку з т.пл. 183-1857С, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи метанолом/хлороформом (5:95), вихід ббоо.
ІН ЯМР (З00мГц, ДМСО) 5 1,65-1,85 (м, 4Н); 2,64 (т 2Н); 2,87 (дд, 1Н); 3,31 (дд, 1Н); 4,91 (м, 1Н); 6,83 (д, 1Н); 6,87 (с, 1Н); 7,15-7,32 (вс, 5Н); 7,49 (дд, 1Н); 7,80 (д, 1Н); 7,82(с, 1Н); 8,14 (дд, 1Н); 10,17 (с, 1Н).
Приклад 15 8-(4-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1- бензопіран-2-карбонова кислота 15А 4-алілокси-2-хлорбензонітрил
Способом з прикладу 6А, виходячи з 2-хлор-4-гідроксибензонітрилу отримали білу потрібну сполуку з т.пл. 50-52"С, вихід 9895.
ІН ЯМР (З00мГу, СОСз) 5 4,59 (д, 2Н); 5,35 (дд, 1Н); 5,40 (дд, 1Н); 6,00 (м, 1Н); 6,88(дд.2Н); 7,03 (д 2Н); 7,59 (д). 155 5-аліл-2-хлор-4-гідроксибензонітрил та 3-аліл-2-хлор-4-гідроксибензонітрил
Способом з прикладу 6Б, виходячи з 4-алілокси-2-хлорбензонітрилу отримали суміш 5-аліл-2-хлор-4- гідроксибензонітрилу та 3-аліл-2-хлор-4-гідроксибензонітрилу, яку розділяли хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/етиловим етером (8:2), отримали 5-аліл-2-хлор-4- гідроксибензонітрил, вихід 3996, аелююючи петролейним етером/етиловим етером (6:4) ), отримали З-аліл- 2-хлор-4-гідроксибензонітрил, вихід 5190.
ІН ЯМР (300мГЦ, ізомер 5, СОСІз) 6 3,39 (д, 5,12-5,28 (м, 2Н); 5,98 (м, 1Н); 7,03 (с, 2Н);7,44(с, 1Н).
ІН ЯМРЕ (300мГЦ, ізомер 3, СОСІз) 6 3,61 (д, 5,07-5,18 (м, 2Н); 5,95 (м, 1Н); 6,86 (д, 1Н); 7,46 (д, 1Н). 158 4-хлор-2-гідроксиметил-2,3-дигідробензофуран-5-карбонітрил
Способом з прикладу 6В, виходячи з З3-аліл-2-хлор-4-гідроксибензонітрилу отримали потрібну сполуку, вихід 92905.
ІН ЯМР (З00мГу, СОСІз) 5 3,14 (дд, 1Н); 3,32 (дд, 1Н); 3,79 (дд, 1Н); 3,92 (дд, 1Н); 5,08 (м, 1Н); 6,72 (д, 1Н); 7,41 (д, 1Н). 15Г 4-хлор-2-трифлуорметансульфонілоксиметил-2,3-дигідробензофуран-5-карбонітрил
Способом з прикладу ЗА, виходячи з 4-хлор-2-гідроксиметил-2,3-дигідробензофуран-5-карбонітрилу отримали потрібну сполуку, вихід 64905.
ІН ЯМР (З00мГу, СОСІз) 5 3,19 (дд, 2Н); 3,50 (дд, 2Н); 4,68 (дд, 1Н); 4,70 (дд, 1Н); 5,30 (м, 1Н); 6,91 (д, 1Н); 7,50 (д, 1Н). 15Д 4-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбонітрил
Способом 3 прикладу ЗБ, виходячи з /4-хлор-2--рифлуорметансульфонілоксиметил-2,3- дигідробензофуран-5-карбонітрилу та 2-брометилбензолу отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/етиловим етером (95:5), вихід 689.
ІН ЯМР (З00мГЦц, СОСІз) 5 1,65-1,90 (м, 4Н); 2,68 (т, 2Н); 2,87 (дд, 1Н); 3,12 (дд, 2Н); 4,92 (м, 1Н); 6,69 (д, 1Н); 7,14-7,32 (вс, 5Н); 7,40 (д, 1Н). 15Е 4-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дипдробензофуран-5-карбонова кислота
Способом з прикладу 5Є, виходячи з 4-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбонітрилу отримали потрібну сполуку, вихід 8995.
ІН ЯМР (З0омГЦц, СОСІЗз) б 1,65-1,90 (м, 4Н); 2,70 (т, 2Н); 2,91 (дд, 1Н); 3,38 (дд, 2Н); 4,93 (м, 1Н); 6,69 (д, 1Н); 7,14-7,32 (вс, 5Н); 7,98 (д, 1Н). 156. М-(3З-ацетил-2-гідроксифеніл)-4-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамід
Способом з прикладу ТИ, виходячи з 4-хлор-2-(3З-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбонової кислоти та 3-аміно-2-гідроксіацетофенону отримали потрібну сполуку, вихід 93905.
ІН ЯМР (з300мГу, СОС Із) 5 1,60-1,85 (м АН); 2,60 (с, ЗН); 2,65 (т, 2Н); 2,90 (дд, 1Н); 3,32 (дд, 2Н): 4,88 (м, 1Н); 6,71 (д, 1Н); 6,92 (т, 1Н); 7,15-7,30 (вс, 5Н); 7,43 (д, 1Н); 7,67 (д, 1Н); 8,75 (д, 1Н); 8,80 (с, 1Н); 12,92 (с, 1Н). 15Ж Етилі8-(4-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран- 2-карбоксилат)
Способом з прикладу 1А, виходячи з діетилоксалату та М-(З-ацетил-2-гідроксифеніл)-4-хлор-2-(3- фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксаміду отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/хлороформом 4:6, вихід 61905.
ІН ЯМР (з300мГу, СОСІз) 6 1,40 (т, ЗН); 1,70-1,92 (м, 4Н); 2,68 (т, 2Н); 2,91 (дд, 1Н); 3,35 (дд, 1Н); 4,42 (к, 2Н); 4,92 (м, 1Н); 6,72 (д, 1Н); 7,10 (с, 1Н); 7,15-7,32 (вс, 5Н); 7,40 (т, 1Н); 7,85 (дд, 1Н); 7,90 (д, 1Н); 8,93 (д, 1Н); 9,42 (с, 1Н). 153 8-(4-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2- карбонова кислота
Способом з прикладу 1Л, виходячи з етилі(8-(4-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5- карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбоксилату) отримали жовтувату тверду потрібну сполуку, що розкладається вище 265"С, вихід 8190.
ІН ЯМР (ЗзбомГц, СОзОр/СОСсз) 6 1,65-1,92 (м, 4Н); 2,70 (т, 2Н); 2,94 (дд, 1Н); 3,41 (дд, 1Н); 4,92 (м, 1); 6,75 (д, 1Н); 7,11 (с, 1Н); 7,15-7,35 (вс, 5Н); 7,48 (м, 2Н); 7,94 (д, 1Н); 8,79 (д, 1Н).
Приклад 16 8-Іб-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1- бензопіран-2-карбонова кислота 16А б-хлор-2-гідроксиметил-2,3-дигідробензофуран-5-карбонітрил
Сіособом з прикладу 6В, виходячи з 5-аліл-2-хлор-4-гідроксибензонітрилу отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/хлороформом 1.4, вихід 79905.
ІН ЯМР (З00мГу, СОСІз) 5 3,10 (дд, 1Н); 3,29 (дд, 1Н); 3,77 (дд, 1Н); 3,92 (дд, 1Н); 5,08 (м, 1Н); 6,88 (д, 1Н); 7,41 (с, 1Н). 16Б б-хлор-2-трифлуорметансульфонілоксиметил-2,3-дигідробензофуран-5-карбонітрил
Способом з прикладу ЗА, виходячи з б-хлор-2-гідроксиметил-2,3-дигідробензофуран-5-карбонітрилу отримали потрібну сполуку, вихід 76905.
ІН ЯМР (З00мГу, СОСІз) 6 3,13 (дд, 2Н); 3,49 (дд, 2Н); 4,68 (дд. 1Н); 4,69 (дд, 1Н); 5,30 (м, 1Н); 6,93 (с, 1Н); 7,44 (с, 1Н). 168 6б-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбонітрил
Способом 3 прикладу ЗБ, виходячи з б-хлор-2--рифлуорметансульфонілоксиметил-2,3- дигідробензофуран-5-карбонітрилу та 2-брометилбензолу отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/етиловим етером (9:1), вихід 2090.
ІН ЯМР (З00мГЦц, СОСІЗз) б 1,65-1,90 (м, 4Н); 2,66 (т, 2Н); 2,78 (дд, 1Н); 3,23 (дд, 2Н); 4,89 (м, 1Н); 6,78 (д, 1Н); 7,14-7,30 (вс, 5Н). 16Г 6-хлор-2-(3З-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбонова кислота
Способом з прикладу 5Є, виходячи з б-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбонітрилу отримали потрібну сполуку, вихід 77905.
ІН ЯМР (З00мГЦц, СОСІЗз) 6 1,65-1,90 (м, 4Н); 2,62 (м, ЗН); 3,07 (м, 1Н); 4,76 (м, 1Н); 6,68 (с, 1Н); 7,14-7,32 (вс, 5Н); 7,71 (с, 1Н). 16Д М-(З-ацетил-2-пдроксифеніл)-6б-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамід
Способом з прикладу ТИ, виходячи з б-хлор-2-(3-фенілпроліл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбонової кислоти та З3-аміно-2-гідроксіадетофенону отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи гексаном/етилацетатом (11), вихід 4295.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) б 1,60-1,85 (м, 4Н); 2,56 (с, ЗН); 2,63 (т, 2Н); 2,74 (дд, 1Н); 3,18 (дд, 2Н); 4,80 (м, 1Н); 6,72 (д, 1Н); 6,87 (т, 1Н); 7,15-7,30 (вс, 5Н); 7,38 (дд, 1Н); 7,59 (с, 1Н); 8,71 (д, 1Н); 8,86 (с, 1Н); 12,92 (с, 1Н).
16Е Етил/і8-(б-хлор-2-(3-фенілпропіл)2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2- карбоксилат)
Способом з прикладу 1А, виходячи з діетилоксалату та М-(З-ацетил-2-гідроксифеніл)-6-хлор-2-(3- фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксаміду отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/хлороформом 4:6, вихід 75905.
ІН ЯМР (з00мГц, СОСІз) 6 1,42 (т, ЗН); 1,70-1,92 (м, 4Н); 2,68 (т, 2Н); 2,85 (дд, 1Н); 3,29 (дд, 1Н); 4,45 (к, 2Н); 4,92 (м, 1Н); 6,81 (с, 1Н); 7,12 (с, 1Н); 7,15-7,32 (вс, 5Н); 7,43 (т, 1Н); 7,85 (дд, 1Н); 7,86 (с, 1Н); 8,93 (д, 1Н); 9,52 (с, 1Н). 166 8-(б-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2- карбонова кислота
Способом з прикладу 1Л, виходячи з етил-(8-(б-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5- карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбоксилату) отримали жовтувату тверду потрібну сполуку, що розкладається вище 265"С, вихід 78905.
ІН ЯМР (ЗзбомГц, СОзОр/СОСсз) 6 1,65-1,92 (м, 4Н); 2,70 (т, 2Н); 2,80 (дд, 1Н); 3,22 (дд, 1Н); 4,80 (м, 1); 6,73 (с, 1Н); 7,11 (с, 1Н); 7,15-7,35 (вс, 5Н); 7,42 (т, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 7,86 (дд, 1Н); 8,81 (д, 1Н).
Приклад 17 М-(4-оксо-2-(1Н-5-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран-8-іл|-1-(4-фенілбутил)-З-метиліндол-5- карбоксамід 17А Метилі(індол-5-карбоксилат)
Способом з прикладу 13А, виходячи з індол-5-карбонової кислоти отримали потрібну сполуку, вихід 9296.
ІН ЯМРЕ (з300мГу, СОСІз) 6 3,98 (с, ЗН); 6,64 (т, 1Н); 7,26 (т, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,91 (дд, 1Н); 8,43 (с, 1Н); 8,53 (ше, 1Н). 175 Метил(3-форміліндол-5-карбоксилат)
Способом з прикладу 13Д, виходячи з метил(індол-5-карбоксилату) отримали потрібну сполуку, вихід 909.
ІН ЯМР (збомГуц, СОСІз) 6 3,90 (с, ЗН); 6,63 (д, 1Н); 7,90 (д, 1Н); 8,45 (с, 1Н); 8,80 (с, 1Н); 10,00 (с, 1Н); 12,46 (ше, 1Н). 178 Метил/|1-(4-фенілбутил)-3-форміліндол-5-карбоксилат
До розчину 2,234г (11,0ммоль) метил(3-форміліндол-5-карбоксилату) та 1,259г (11, 2ммоль) т-бутоксиду калію у 5Омл сухого М,М-диметилформаміду додали 2,385г (11,2ммоль) 1-бром-4-фенілбутану і суміш 18 годин перемішували при кімнатній температурі, потім розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок розподіляли між 5О0мл насиченого МасС!І та 5бмл хлороформу і водну фазу тричі по 50мл екстрагували хлороформом. Органічні фази поєднували, сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, одержавши сирий продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи гексаном/етилацетагом (7:3), одержавши 2,847г (8790) потрібного продукту.
ІН ЯМР (зЗ00мгГу, СОСІ»з) 6 1,66 (м, 2Н); 1,91 (м, 2Н); 2,64 (т, 2Н); 3,93 (с, ЗН); 4,16 (т, 2Н); 7,11 (д, 2Н); 7,19 (м, 1Н); 7,25 (д, 2Н); 7,33 (д, 1Н); 7,70 (с, 1Н); 8,00 (дд, 1Н); 8,99 (с, 1Н); 9,98 (с, 1Н). 17Г Метил|(|1-(4-фенілбутил)-3-метиліндол-5-карбоксилат
До розчину 0,600г (1,79ммоль) метил(З-форміліндол-5-карбоксилату) у 5Омл сухого дихлорметану послідовно додали 0,857г (2,69ммоль) йодиду цинку та 0,843г (13,41ммоль) борогідриду натрію і суміш 1,5 години перемішували при 85"С, потім профільтрували крізь броунмілерит, промивши фільтрат 200мл дихлорметану, розчинник випарювали під зниженим тиском, одержавши сирий продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи гексаном/етилацетатом (98:2), одержавши 459мг (80965) потрібного продукту.
ІНН ЯМРЕ (з00мГуЦ, СОСІз) 6 1,59 (м, 2Н); 1,80 (м, 2Н); 2,32 (с, ЗН); 2,58 (т, 2Н); 3,91 (с, ЗН); 4,00 (т, 2Н); 6,84 (с, 1Н); 7,08 (д, 2Н); 7,17 (м, 1Н); 7,20-7,27 (м, ЗН); 7,87 (дд, 1Н); 8,34 (д, 1Н). 17Д 1-(4-фенілбутил)-3-метиліндол-5-карбонова кислота
Способом з прикладу бД, виходячи з метил(З-метиліндол-5-карбоксилату), одержали потрібний продукт, вихід кількісний.
ІН ЯМЕ (З00мГц, СОСІз) 6 1,60 (м, 2Н); 1,80 (м, 2Н); 2,34 (с, ЗН); 2,59 (т, 2Н); 4,02 (т, 2Н); 6,86 (с, 1Н); 7,10 (д, 2Н); 7,18 (д, 1Н); 7,22-7,26 (м, ЗН); 7,97 (дд, 1Н); 8,45 (д, 1Н). 17ЄЕ М-І(4-оксо-2-(1Н-5-тетразол1л)-4Н-1-бензопіран-8-іл|-1-(4-фенілбутил)-3-метиліндол-5-карбоксамід
Способом з прикладу ТИ, виходячи з 1-(4-фенілбутил)-3-метиліндол-5-карбонової кислоти та 8-аміно-4- оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопірану отримали жовту тверду потрібну сполуку з т.пл. 186-187"С, яку очищали перекристалізацією з метанолу, вихід 54905.
ІН ЯМР (зЗ00мГц, СОСІз) 5 1,53 (м, 2Н); 1,78 (м, 2Н); 2,35 (с, ЗН); 2,59 (т, 2Н); 4,21 (т, 2Н); 6,86 (с, 1Н); 7,13-7,18 (вс, 4Н); 7,23-7,29 (вс, ЗН); 7,57 (м, 2Н); 7,83 (дд, 1Н); 8,87 (дд, 1Н); 8,33 (с, 1Н); 8,38 (д, 1Н); 10,05 (с, 1Н).
Приклад 18 8-((4-(4-фенілбутокси)феніл|метилокси|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота 18А Метил(4-(4-фенілбутокси)бензоат
До суміші Зг (19,7ммоль) метил(4-гідроксибензоату), 7,74г (29,6ммоль) трифеніл фосфіну та 3,04мл (19,7ммоль) фенілбутанолу у 110мл безводного тетрагідрофурану додали 4,6б5мл (29,67ммоль) діетилазидокарбоксилату і перемішували 36 годин при кімнатній температурі, додавали 500мл етилового етеру і залишали кристалізуватися при 0"С. Осад відфільтровували, фільтрат промивали послідовно 0,2М соляною кислотою, 595 гідрокарбонатом натрію та насиченим хлоридом натрію, сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/хлороформом зі зростаючою полярністю, отримавши 3,856г (70905) потрібного продукту.
ІНН ЯМР (зЗ00мГу, СОСІз) 5 1,82 (м, 4Н); 2,69 (т, 2Н); 3,87 (с, ЗН); 4,00 (т, 2Н); 6,88 (д, 2Н); 7,18-7,31 (вс, 5Н); 7,98 (д, 2Н). 185 4-(4-фенілбутокси)бензойна кислота
Способом з прикладу 10Б, виходячи з метил(І4-(4-фенілбутокси)бензоату| отримали потрібний продукт,
що очищали виварюванням у етиловому етері, вихід 92905.
ІН ЯМР (З00мГц, СОС Із) б 1,81 (м, 4Н); 2,68 (т, 2Н); 4,01 (т, 2Н); 6,90 (д, 2Н); 7,16-7,31 (вс, 5Н); 7,97 (д, 2Н). 188 4-(4-фенілбутокси)бензиловий спирт
До суспензії 0,309г (7,62ммоль) алюмогідриду літію у б5мл безводного тетрагідрофурану під інертною атмосферою додали розчин 1,03г (3,8їммоль) 4-(4-фенілбутокси)бензойної кислоти у 20мл сухого етилового етеру і суміш 2 години перемішували при кімнатній температурі, потім додавали насичений розчин хлориду натрію, і водну фазу тричі по 5О0мл екстрагували етилацетатом. Органічні фази поєднували, сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, одержавши сирий продукт, який очищали виварюванням в етиловому етері, екстракт випарювали під зниженим тиском, отримавши 0,556г (57905) погрібного продукту
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 6 1,79 (м, 4Н); 2,65 (т, 2Н); 3,92 (т, 2Н); 4,54 (с, 2Н); 6,85 (д, 2Н); 7,13-7,28 (вс, тн). 18Г 4-(4- фенілбутокси)бензилхлорид
До розчину 0,556г (2,17ммоль) 4-(4-фенілбутокси)бензилового спирту у їб0мл хлороформу додали 0, 288мл і 24 години перемішували при кімнатній температурі, потім випарювали досуха під зниженим тиском, отримавши 0,595г (кількісний вихід) потрібного продукту.
ІН ЯМЕ (з00мГц, СОСІ»з) б 1,76 (м, 4Н); 2,64 (т, 2Н); 3,89 (т, 2Н); 4,49 (с, 2Н); 6,81 (д.2Н); 7,13-7,28 (вс, тн). 18Д 2-(2,3-диметоксифеніл)етан-2-он
До розчину 10,0г (60,2ммоль) 2,3-диметоксибензальдегіду у 100мл сухого етилового етеру додали при 0"С З5мл ЗМ розчину броміду метилмагнію у етиловому етері і суміш 0,5 години перемішували при 0"С, потім додавали етиловий етер та насичений розчин хлориду амонію, і водну фазу екстрагували етиловим етером. Органічні екстракти сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, отримавши 10,06бг (9295) потрібного продукту
ІН ЯМР (З00мГЦц, СОСІЗз) 6 1,45 (д, ЗН); 3,02 (шс, 1Н); 3,83 (с, ЗН); 4,54 (с, 2Н); 5,12 (м, 1Н); 6,81 (дд, 1Н); 6,96-7,06 (вс, 2Н). 18Е 2,3'-диметоксіацетофенон
До розчину 24,76г дихромату калію, 124мл води та 12мл концентрованої сульфатної додали 10,06бг (55,Зммоль) 2-(2,3-диметоксифеніл)етан-2-олу і перемішували суміш 18 годин при кімнатній температурі, потім екстрагували етиловим етером, двічі промивали 150мл 595 карбонату калію та один раз 100мл насиченого розчину хлориду натрію, сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, залишок очищали дистиляцією під високим вакуумом. При тиску 0,Зторр та 857С було перегнано 6,47г (6595) потрібного продукту.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 6 2,62 (с, ЗН); 3,88 (с, ЗН); 3,90 (с, ЗН); 7,05-7,10 (вс, 2Н);7,21 (дд, 1Н). 186 2"',3'-дигідроксіацетофенон
До розчину 4,85г (26,9ммоль) 2,3'-диметоксіадетофенону у 100мл дихлорметану додали при -707С бвмл 1М розчину триброміду бору у дихлорметані і суміш залишали холодною, 2,5 години перемішуючи при кімнатній температурі, потім додавали 70мл метанолу перемішували 1 годину і випарювали досуха.
Залишок розчиняли у 250мл етилацетату, промивали ЗОмл 295 гідрокарбонату натрію, сушили і видаляли розчинник, отримавши сирий продукт, який очищали перекристалізацією з метанолу, одержавши 3,10г (7695) жовтого твердого потрібного продукту
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 6 2,61 (с, ЗН); 7,05-6,77 (вс, 2Н); 7,02 (дд, 1Н); 7,36 (дд, 1Н). 18Ж Етил(8-гідрокси-4оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбоксилат)
Способом з прикладу 1А, виходячи з 2',3'"-дигідроксіацетофенону отримали потрібну сполуку, вихід 83905.
ІНН ЯМР (з0омГЦц, СОСІз) 6 1,47 (т, ЗН); 4,52 (Кк, 2Н); 7,10 (с, 1Н); 7,30 (м, 2Н); 7,61 (дд, 1Н). 183 Етилі-((4-(4-фенілбутокси)феніл|метилокси|-4-оксо-4ІН-1-бензопіран-2-карбоксилат)
До розчину 0,330г (2,39ммоль) карбонату калію у 15мл сухого М,М-диметилформаміду додали 0,520г (2,39ммоль) етил(в8-гідрокси-4оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбоксилату) і 10 хвилин перемішували при кімнатній температурі, потім додавали 0,595г (2,17ммоль) 4-(4-фенілбутокси)бензилхлориду і перемішували 18 годин при 60"С, потім додавали 25мл води, тричі по 50мл екстрагували етиловим етером, сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, отримавши залишок, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/хлороформом (7:3), отримавши 0,740г (7095) потрібного продукту, вихід 6690.
ІН ЯМР (з0о0мГц, СОСІз) 6 1,40 (т, ЗН); 1,80 (м, 4Н); 2,66 (т, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 4,41 (к, 2Н); 5,16 (с, 2Н); 6,89 (д, 2Н); 7,09 (с, 1Н); 7,16-7,29 (вс, 7Н); 7,40 (д, 2Н); 7,69 (дд, 1Н). 18и 8-(4-(4-фенілбутокси)феніл|метилокси|-4-оксо-4ІН-1-бензопіран-2-каобонова кислота
Способом з прикладу 1Л, виходячи з етилі-((4-(4-фенілбутокси)феніл|метилокси|-4-оксо-4ІН-1- бензопіран-2-карбоксилатуютримали світложовту напівтверду потрібну речовину, вихід 83905.
ІН ЯМР (З00мГц, СОзОБ) 5 1,78 (м, 4Н); 2,66 (шт, 2Н); 3,95 (шт, 2Н); 5,20 (с, 2Н); 6,87 (д, 2Н); 7,10 (с, 1Н); 7,14-7,34 (вс, 7Н); 7,40 (д, 2Н); 7,69 (дд, 1Н).
Приклад 19 8-((4-(4-фенілбутокси)феніл|Ісульфоніламіно|-4-оксо-4|Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота 19А М-(3З-ацетил-2-гідроксифеніл)-4-метоксибензолсульфонамід
До розчину 1,282г (5,52ммоль) гідроброміду 3'-аміно-2-гідроксіадетофенону у 25мл піридину додали при 0"С розчин 1,18г (5,71ммоль) 4-метоксибензолсульфонілхлориду у мінімальній кількості піридину і суміш 18 годин перемішували при кімнатній температурі, потім висушивали досуха і розчиняли. у дихлорметані, промивали 1М НС, сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, отримавши 1,479г (81905) потрібного продукту.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 6 2,58 (с, ЗН) 3,80 (с, ЗН); 6,85 (д, 2Н); 6,86 (т, 1Н); 7,11 (с, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,12 (д, 2Н); 7,77 (д, 1Н); 12,59 (с, 1Н). 195 Етил-(8-(4-метоксифеніл)сульфоніламіно|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбоксилат)
Способом з прикладу ТА, виходячи з М-(3-ацетил-2-гідроксифеніл)-4-метоксибензолсульфонаміду та діетилоксалату отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/хлороформом (4:6), вихід 9095.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІЗз) 5 1,43 (т, ЗН); 3,74 (с, ЗН); 4,45 (к, 2Н); 6,77 (д, 2Н); 6,99 (с, 1Н); 7,34 (дд, 1Н); 7,71 (д, 2Н); 7,80 дд, 1Н); 7,88 (д, 1Н); 8,66 (с, 1Н). 198 Етил-(8-(4-гідроксифеніл)сульфоніламіно|-4-оксо-4ІН-1-бензопіран-2-карбоксилат)
Способом з прикладу 18Є, виходячи з етил-(8-(4-метоксифеніл)усульфоніламіно|-4-оксо-4Н-1- бензопіран-2-карбоксилату) отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/хлороформом (25:75), вихід 67905.
ІН ЯМЕ (З00МГЦц, СОСІз) 6 1,43 (т, ЗН); 4,47 (к, 2Н); 6,80 (д, 2Н); 6,99 (с, 1Н); 7,24 (с, 1Н); 7,38 (с, 1Н); 7,61 (д, 2Н); 7,85 (д, 1Н); 7,96 (д, 1Н); 12,51 (с, 1Н). 19Г 8-((4-(4-фенілбутокси)феніл|сульфоніламіно|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота
До розчину 0,200г (0,2бммоль) етил-(8-((4-гідроксифеніл)сульфоніламіно|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2- карбоксилату) у Змл ДМФ додали 0,194мл (0,2бммоль) 5,3М розчину метоксиду натрію у метанолі і суміш 2 години перемішували при 50"С, охолоджували до 0"С, додавали 0,057г, (0,26ммоль) 1-бром-4-фенілбутану і розчин 2 години перемішували при 50"С і 18 годин при кімнатній температурі, потім висушували досуха і розподіляли у суміші вода-етилацетат (1:11), тричі по 25мл екстрагували етилацетатом, промивали 0,2М
НС, сушили і видаляли розчинник, отримавши сирий продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи метанолом/хлороформом зі зростаючою полярністю, отримавши 0,07Ог (5495) потрібного продукту.
ІН ЯМР (Ззб0мГц, СОзО0/СОСсІз) 6 1,76 (м, 4Н); 2,65 (шт, 2Н); 3,95 (шт, 2Н); 6,83 (д, 2Н);6,99(с, 1Н); 7,14- 7,25 (вс, 5Н); 7,42 (т, 1Н); 7,68 (д, 2Н); 7,87 (д, 1Н); 7,97 (д, 1Н).
Приклад20 4-оксо-8-КЕ)-2-І(4-(4-фенілбутокси)феніл|етен-1-іл|-АН-1-бензопіран-2-карбонова кислота 20А 2'-гідроксі-3'-одацетофенон
До суспензії 2,5г (10, 8ммоль) гідроброміду 3'-аміно-2-гідроксіацетофенону у 10мл води додали при 0"С 0,7О0мл концентрованої сульфатної кислоти, а потім 0,783г (11,Зммоль) нітриту натрію у 1,5мл води і суміш хвилин перемішували при 0"С, потім додавали 0,20мл концентрованої сульфатної кислоти і виливали у охолоджений до 0"С розчин 2,2г йодиду калію у 2мл води. Додавали 11мг порошку міді на кілька хвилин перемішували суміш 2 години при 75"С, потім давали охолодитися до кімнатної температури, тричі по ЗО0мл екстрагували хлороформом, органічну фазу промивали 595 розчином тіосульфату натрію, сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/хлороформом (6:4), отримавши 1,95г (6995) потрібної сполуки.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 6 2,64 (с, ЗН); 6,69 (т, 1Н); 7,71 (д, 1Н); 7,90 (д, 1НУ; 13,15 (с, 1Н). 20Б 4-(4-фенілбутокси)бензальдегід
Способом з прикладу 18А, виходячи з 4-гідроксибензальдегіду та 4-феніл-1-бутанолу отримали потрібну сполуку, вихід 63905.
ІН ЯМР (з0омГуц, СОСІз) 6 1,80 (м, 4Н); 2,66 (т, ЗН); 4,00 (т, 2Н); 6,93 (д, 2Н); 7,15 (вс, 5Н); 7,78 (д, 2Н); 9,83 (с, 1Н). 208 4-(4-фенілбутокси)стирол
До розчину 4,98г (13,9ммоль) броміду метилтрифенілфосфонію у 130мл безводного тетрагідрофурану при 0"С під інертною атмосферою додали 8,9мл 1,6М розчину бутиллітію у гексані і 2 години перемішували при 0"С, потім додали 2,5г (9,84ммоль) 4-(4-фенілбутокси)бензальдегіду у 10мл тетрагідрофурану і 36 годин перемішували при кімнатній температурі, потім обережно додавали 20мл води і 4 рази по 5О0мл екстрагували етиловим етером., органічні фази сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, сирий продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/етиловим етером (95:5), отримавши 4,20г (62905) потрібного продукту.
ІН ЯМР (зЗ00мГц, СОСІз) 5 1,78 (м, 1Н); 2,67 (шт, 2Н); 3,95 (шт, 2Н); 5,10 (д, 1Н); 5,58 (д, 1Н); 6,64 (дд, 1Н); 6,82 (д, 2Н); 7,17-7,33 (вс, 7Н). 20Г 3-КЕ)-2-І4-(4-фенілбутокси)фенілі|етен-1-іл|-2'-гідроксіацетофенон 0,742г (2,92ммоль) 4-(4-фенілбутокси)стиролу, 0,612г (2,3З3ммоль) 2'-гідроксі-3--йодацетофенону, 040З8мл (3,0їммоль) тріетиламіна та 0,014г (0,0бммоль) ацетату паладію() у 15мл ацетонітрилу перемішували 24 години при 100"С, потім додали 15мл води і 4 рази по ЗОмл екстрагували етиловим етером, органічні фази сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/етиловим етером (91), отримавши 0,633г (7095) потрібного продукту.
ІН ЯМР (З00МГЦ, СОС») 6 1,79 (м, 4Н); 2,62 (с, ЗН); 2,68 (шт, 2Н); 3,95 (шт, 2Н); 6,85 (д, 2Н); 6,86 (т, 1Н); 7,08-7,36 (вс, 7Н) 7,45 (д, 2Н); 7,59 (дд, 1Н); 7,73 (дд, 1Н); 12,51 (с, 1Н). 20Д Етил-(4-оксо-8-К(Е)-2-(4-(4-фенілбутокси)фенілі|етен-1-іл|-4АН-1-бензопіран-2-карбоксилат)
Способом Кі прикладу 1А, виходячи Кі 3-КЕ)-2-І4-(4-фенілбутокси)феніл|етен-1-іл|-2'- гідроксіадетофенону та діетилоксалату отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/хлороформом (6:4), вихід 6695.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) б 1,41 (т, ЗН); 1,80 (м, АН); 2,65 (шт, 2Н); 3,95 (шт, 2Н); 4,39 (к, 2Н); 6,85 (д, 2Н); 7,03 (с, 1Н); 7,17-7,32 (вс, 8Н); 7,44 (д, 2Н); 7,77 (дд, 1Н); 7,93 (дд, 1Н). 20Е 4-оксо-8-КЕ)-2-І4-(4-фенілбутокси)фенілі|етен-1-іл|-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота
Способом з прикладу 1Л, виходячи з етил-(4-оксо-8-КЕ)-2-І4-(4-фенілбутокси)фенілі|етен-1-іл|-4Н-1- бензопіран-2-карбоксилату) отримали жовту тверду потрібну сполуку з т.пл. 159-161"С, вихід 7895.
ІН ЯМР (З300мГц, ДМСО) 5 1,74 (шм, 4Н); 2,65 (шт, 2Н); 4,03 (шт, 2Н); 6,94 (с, 1Н); 6,99 (д, 2Н); 7,17-7,32 (вс, 5Н); 7,40 (д, 1Н); 7,52 (т, 1Н); 7,54 (д, 2Н); 7,67 (д, 1Н); 7,92 (дд, 1Н); 8,13 (дд, 1Н).
Приклад21 8-КЕ)-2-І4-(4-фенілбутокси)феніл|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл|-4Н-1-бензопіран 21А 8-К(Е)-2-І4--4-фенілбутокси)фенілі|етен-1-іл|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбоксамід
Способом з прикладу 12А, виходячи з етил-(4-оксо-8-КЕ)-2-І4-(4-феніл'бутокси)феніл|етен-1-іл|-4Н-1- бензопіран-2-карбоксилату) отримали жовту тверду потрібну сполуку, вихід 83905.
ІН ЯМР (з00мГц, ДМСО) 5 1,73 (шм, 4Н); 2,65 (шт, 2Н); 4,03 (шт, 2Н); 6,91 (с, 1Н); 6,99 (д, 2Н); 7,17-7,32
(вс, 5Н); 7,49 (д, 1Н); 7,51 (т, 1Н); 7,70 (д, 2Н); 7,72 (д, 1Н); 7,93 (д, 1Н); 8,21 (д, 1Н); 8,28 (шс, 1Н); 8,53 (ше, 1Н). 215 8-І-(Е)-2-(4-(4-фенілбутокси)фенілі|етен-1-іл|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонітрил
Способом з прикладу 2Г, реакцією 8-КЕ)-2-І4-(4-фенілбутокси)фенілі|етен-1-іл|-4-оксо-4Н-1-бензопіран- 2-карбоксаміду з оксохлоридом фосфору при 0"С протягом 0,5 годин отримали потрібну сполуку, вихід 97905.
ІН ЯМР (з00мГц, СОСІ»з) 5 1,80 (шм, 4Н); 2,67 (шт, 2Н); 3,93 (шт., 2Н); 6,70 (с, 1Н); 6,85 (д, 2Н); 7,08-7,30 (вс, 7Н); 7,38 (т, 1Н); 7,43 (д, 2Н); 7,91 (д, 1Н); 7,98 (д, 1Н). 218 8-КЕ)-2-І4-(4-фенілбутокси)фенілі|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл|-АН-1-бензопіран
Способом з прикладу 7В, починаючи з 8-КЕ)-2-14-(4-фенілбутокси)феніл|етен-1-іл|-4-оксо-4Н-1- бензопіран-2-карбонітрилу отримали жовту тверду потрібну сполуку з т.пл. 191,4-192,1"С, вихід 95905.
ІН ЯМР (З00мГц, ДМСО) 5 1,74 (шм, 4Н); 2,66 (шт, 2Н); 4,03 (шт, 2Н); 7,01 (д, 2Н); 7,12с, 1Н); 7,18-7,92 (вс, 5Н); 7,53 (т, 1Н); 7,61 (с, 2Н); 7,65 (д, 2Н); 7,95 (дд, 1Н); 8,19 (дд, 1Н).
Приклад 22 8-КЕ)-2-І4-І(4--4-флуорфеніл)бутокси|феніл|етен-1-іл|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота 22А 4-(4-флуорфеніл)-1-бутанол
До суспензії 10,2г (76,5ммоль) трихлориду алюмінію у 250мл дихлорметану додали при 0"С 13,2г (153ммоль) комплексу борану з т-бутиламіном і суміш 15 хвилин перемішували при 0"С, потім додавали 5г (25,5ммоль) 3-(4-флуорбензоїл)лропіонової кислоти і перемішували суміш 24 години при кімнатній температурі, потім повільно доливали 75мл 0,2М НСІ і тричі по 100мл екстрагували етилацетатом, поєднану органічну фазу промивали 0,2М НОСІЇ та насиченим хлоридом натрію розчином, сушили і видаляли розчинник під зниженим тиском, залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи гексаном/етилацетатом (8:2), отримавши 2,70г (6395) безбарвного масла потрібної сполуки.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 5 1,59 (м, 4Н); 2,58 (т, 2Н); 3,60 (т, 2Н); 6,90-7,12 (м, 5Н). 225 А-І4-(4-флуорфеніл)бутокси|бензальдегід
Способом з прикладу 18А, виходячи з 4-гідроксибензальдегіду та 4-(4-флуорфеніл)-1-бутанолу отримали потрібну сполуку, вихід 43905.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 5 1,80(м, 4Н); 2,65 (т, 2Н); 4,03 (т, 211); 6,95 (м, ЗН); 7,12 (м, 2Н); 7,81 (д. 2Н); 9,85 (с, 1Н). 228 А-І(4--4-флуорфеніл)бутокси|стирол
Способом з прикладу 20В, виходячи з 4-(4--4-рлуорфеніл)бутокси|бензальдепду отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/етиловим етером (98:2), вихід 5895.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 5 1,75 (м, 4Н); 2,56 (т, 2Н); 3,87 (т, 2Н); 5,06 (дд, 1Н); 5,56 (дд, 1Н); 6,60 (м, ЗН); 6,91 (м, 2Н); 7,05 (м, 2Н); 7,26 (м, 2Н). 22Г 3-КЕ)-2-14-І4-(4-рлуорфеніл)бутокси|феніл|етен-1-іл|-2'-гідроксіацетофенон
Способом з прикладу 20Г, виходячи з 4-І4--4-флуорфеніл)бутокси|стиролу отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/(етиловим етером (95:5), вихід 70905.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 5 1,78 (м, 4Н); 2,63 (т, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 6,84-6,99 (вс, 5Н); 7,14 (м, ЗН); 7,34 (д, 1Н); 7,45 (д, 2Н); 7,62 (д, 1Н); 7,75 (д, 1Н); 12,55 (с, 1Н). 22Д Етил-(8-КЕ)-2-(4-(4--4-рлуорфеніл)бутокси|феніл|етен-1-іл|-4-оксо-4|Н-1-бензопіран-2-карбоксилат)
Способом з прикладу ЛА, виходячи з /3'-(Е)-2-І4-4-(4-рлуорфеніл)бутокси|феніл|етен-1-іл|-2'- гідроксіадетофенону та діетилоксалату отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/хлороформом (8:2), вихід 6595.
ІН ЯМР (З300мГЦц, СОСІ»з) 6 1,42 (т, ЗН); 1,79 (м, 4Н); 2,65 (шт, 2Н); 3,97 (шт, 2Н); 4,42 (к, 2Н); 6,87 (д, 2Н); 6,95 (т, 2Н); 7,05 (с, 1Н);); 7,13 (т, 2Н); 7,28 (д, 1Н); 7,33 (ше, 2Н); 7,46 (д, 2Н); 7,81 (д, 1Н); 7,97 (д, 1Н). 22Е 8-КЕ)-2-І4--4--4-флуорфеніл)бутокси|фенілі|етен-1-іл|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота
Способом з прикладу 1Л, виходячи з етил-(8-КЕ)-2-(4--4--4-флуорфеніл)бутокси|фенілі|етен-1-іл|-4-оксо- 4Н-1-бензопіран-2-карбоксилату) отримали жовту тверду потрібну сполуку з т.пл. 161- 162"С, яку очищали перекристалізацією з метанолу, вихід 71905.
ІН ЯМР (З00мГц. ДМСО) 5 1,73 (м, 4Н); 2,65 (шт, 2Н); 4,04 (шт. 2Н); 6,96 (с, 1Н); 7,01 (д, 2Н); 7,11 (т, 2Н); 7,27 (т, 2Н); 7,43 (д, 1Н); 7,53 (м, ЗН); 7,68 (д, 1Н); 7,94 (д, 1Н); 8,15 (д, 1Н).
Приклад 23 8-КЕ)-2-І4-(4-(4-флуорфеніл)бутокси|феніл|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл|-4Н-1- бензопіран 23А 8-К(Е)-2-І4--4--4-флуорфеніл)бутокси|фенілі|етен-1-іл|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбоксамід
Способом з прикладу 12А, реакцією амінолізу етил-(4-оксо-8-КЕ)-2-(4-(4-фенілбутокси)феніл|етен-1-іл|- 4Н-1-бензопіран-2-карбоксилату) отримали жовту тверду потрібну сполуку, вихід 93905.
ІН ЯМР (З00мГц, ДМСО) 65 1,75 (шм, 4Н); 2,67 (шт, 2Н); 4,06 (шт, 2Н); 6,93 (с, 1Н); 7,01 (д, 2Н); 7,13 (т, 2Н); 7,29 (т, 2Н); 7,50 (д, 1Н); 7,56 (т, 1Н); 7,71 (д, 2Н); 7,76 (д, 1Н); 7,98 (дд, 1Н); 8,25 (дд, 1Н); 8,28 (ше, 1Н); 8,55 (шс, 1Н). 235 8-КЕ)-2-І4-4--4-флуорфеніл)бутокси|фенілі|етен-1-іл|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонітрил
Способом з прикладу 2Г, реакцією 8-КЕ)-2-(4-(4-(4-рлуорфеніл)бутокси|феніл|етен-1-іл|-4-оксо-4Н-1- бензопіран-2-карбоксаміду з оксохлоридом фосфору при 0"С протягом 0,5 годин отримали потрібну сполуку, вихід 9590.
ІН ЯМР (з00мГц, СОСІз) 5 1,82 (шм, 4Н); 2,68 (шт, 2Н); 4,01 (шт, 2Н); 6,81 (с, 1Н); 6,90-7,52 (вс, 11Н); 8,02 (т, 2Н). 238 8-КЕ)-2-І4--4--4-флуорфеніл)бутокси|фенілі|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл|-4Н-1-бензопіран
Способом з прикладу 7В, починаючи з 8-(Е)-2-(4-(4-(4-рлуорфеніл)бутокси|феніл|етен-1-іл|-4-оксо-4Н- 1-бензопіран-2-карбонітрилу отримали жовту тверду потрібну сполуку з т.пл. 173,6-174,7"С, яку очищали перекристалізацією з метанолу, вихід 83905.
ІН ЯМР (З30омГуц, ДМСО) 5 1,74 (шм, 4Н); 2,66 (шт, 2Н); 4,03 (шт, 2Н); 7,01 (д, 2Н); 7,13 (м, ЗН); 7,27 (м, 2Н); 7,53 (т, 1Н); 7,61 (с, 2Н); 7,61 (с, 2Н); 7,65 (д, 2Н); 7,95 (дд, 1Н); 8,19 (дд, 1Н).
Приклад 24 8-КЕ)-2-І4-(4-фенілбутокси)-2-флуорфеніл|етен-1-іл|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота 24А 2-флуор-4-гідроксибензойна кислота
Способом з прикладу 5Є, виходячи з 2-флуор-4-гідроксибинзоніїрилу отримали потрібний продукт, вихід кількісний.
ІН ЯМР (З00мГц. СОСІз) 6 6,61 (дд, 1 Н); 6,69 (дд, 1Н); 7,87 (т, 1Н); 12,51 (с, 1Н). 246 Метил(2-флуор-4-гідроксибензоат)
Способом з прикладу 5В, виходячи з 2-флуор-4-гідроксибензойиої кислоти отримали потрібний продукт, вихід (86965).
ІН ЯМР (З00мГц, СОзО0) 5 6,61 (дд. 1Н); 3,83 (с, ЗН); 6,55 (дд, 1Н); 6,65 (дд, 1Н); 7,80 (т, 1Н); 12,35 (с, 1Н). 248 Метил(4-фенілбутокси-2-флуор-бензоат)
Способом з прикладу 18А, виходячи з метил(2-флуор-4-гідроксибензоату) та 4-феніл-1-бутанолу, отримали потрібний продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи гексаном/етилацетатом (95:5), вихід (97905).
ІН ЯМР (з00мГц, СОСІз) 5 1,80 (м, 4Н); 2,67 (т, 2Н); 3,87 (с, ЗН); 3,96 (т, 2Н); 6,58 (дд, 1Н); 6,67 (дд, 1Н); 6,96 (с, 1Н); 7,01 (д, 2Н); 7,17-7,29 (м, 5Н); 7,87 (т, 1Н). 22Г 4-(4-фенілбутокси)-2-флуорбензиловий спирт
Способом з прикладу 18А, виходячи з метил(4-фенілбутокси-2-флуор-бензоату), отримали потрібний продукт, вихід кількісний.
ІН ЯМР (З00мГц, СОзО0) 5 1,69 (м, АН); 2,57 (т, 2Н); 3,81 (т, 2Н); 4,59 (с, 2Н); 6,57 (дд, 1Н); 6,64 (дд, 1Н); 7,09-7,24 (м, 5Н); 7,28 (т, 1Н). 24Д 4-(4-фенілбутокси)-2-флуорбензальдегід
До розчину 1,38г (5,0З3ммоль) 4-(4-фенілбутокси)-2-фрлуорбензилового спирту у 5бмл дихлорметану додали 1,63г (7,54ммоль) хлорхромату піридинію і суміш 1 годину перемішували при кімнатній температурі, потім профільтрували крізь броун-мілерит, промили дихлорметаном, розчинник висушили та випарили під зниженим тиском, одержавши сирий продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи дихлорметаном, одержавши 1,02г (7495) потрібного продукту.
ІН ЯМЕ (З00мГц, СОСІ»з) 6 1,59 (м, 2Н); 1,80 (м, 2Н); 2,32 (с, ЗН); 2,58 (т, 2Н); 3,91 (с, ЗН); 6,84 (с, 1Н); 7,08 (д, 2Н); 7,17 (м, 1Н); 7,20-7,27 (м, ЗН); 7,87 (дд, 1Н); 8,34 (д, 1Н); 3,81 (т, 2Н); 24Е 4-(4-фенілбутокси)-2-флуорстирол
Способом з прикладу 208, виходячи з 4-(4-фенілбутокси)-2-флуорбензальдегіду та солі метилтрифенілфосфонію, одержали потрібний продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи гексаном/етилацетатом (11), вихід (6595).
ІН ЯМР (з00мГу, СОСІ»з) 6 1,78 (м, 2Н); 1,80 (м, 2Н); 2,32 (с, ЗН); 2,58 (т, 2Н); 6,84 (с, 1Н); 7,08 (д, 2Н); 7,17 (м, 1Н); 7,20-7,27 (м, ЗН); 7,87 (дд, 1Н); 8,34 (д, 1Н); 3,81 (т, 2Н).
ІН ЯМР (З00мГц, СОзОБ) 6 1,78 (м, 4Н): 2,66 (т, 2Н); 3,90 (т, 2Н); 4,59 (с, 2Н); 5,21 (дд, 1Н); 5,65 (дд, 1Н); 6,55 (дд, 1Н); 6,62 (дд, 1Н); 6,78 (дд, 1Н); 7,17-7,31 (м, 5Н); 7,35 (т, 1Н). 246 3-КЕ)-2-І4-(4-фенілбутокси)-2-флуорфеніл|етен-1-іл|-2'-гідроксіацетофенон
Способом з прикладу 20Г, виходячи з 4-(4-фенілбутокси)-2-флуорстиролу та 2-гідроксі-3'- йодацетофенону отримали потрібну сполуку, яку очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/етилацетатом (95:5), вихід 67905.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 5 1,78 (м, 4Н); 2,59 (с, ЗН); 2,66 (, 2Н); 3,91 ( 2Н); 6,56 (дд, 1Н); 6,64 (дд, 1Н); 6,86 (т, 1Н); 7,17-7,30 (м, 6Н); 7,40 (д, 1Н); 7,53 (т, 1Н); 7,59 (дд, 1Н);7,74(дд, 1Н); 12,88 (с, 1Н). 24Ж Етил-(8-КЕ)-2-І4-(4-фенілбутокси)-2-флуорфенілі|етен-1-іл|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбоксилат)
Способом з прикладу 1А, виходячи з /3-КЕ)-2-І4-(4-фенілбутокси)-2-флуорфенілі|етен-1-іл|-2'- гідроксіадетофенону та діетилоксалату отримали потрібну сполуку, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, вихід кількісний.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 5 1,40 (т, ЗН); 1,79 (м, 4Н); 2,66 (т, 2Н); 3,91 (т, 2Н); 4,40 (к, 2Н): 6,57 (дд, 2Н); 6,64 (дд, 2Н); 7,02 (с, 1Н); 7,17-7,32 (м, 6Н); 7,37 (д, 2Н); 7,46 (т, 1Н); 7,78 (д, 1Н): 7,95 (д, 1Н). 243 8-КЕ)-2-І(4-(4-фенілбутокси)-2-флуорфенілі|етон-1-іл|-4-оксо-4|Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота
Способом з прикладу 1Л, виходячи з етил-/8-|(Е)-2-І4-(4-фекілбутокси)-2-флуорфенілі|етен-1-іл|-4-оксо- 4Н-1-бензопіран-2-карбоксилату) отримали жовту тверду потрібну сполуку з т.пл. 73,4-73,57С, яку очищали перекристалізацією з метанолу, вихід 5295.
ІН ЯМЕ (З0омГц, СОзО0/СОс з) б 1,81 (шм, 4Н); 2,69 (шт, 2Н); 3,95 (шт, 2Н); 6,60 (д, 1Н); 6,69 (д, 2Н); 7,17-7,32 (м, 6Н); 7,41 (т, 1Н); 7,52 (с, 2Н); 7,58 (т, 1Н); 7,94 (д, 1Н); 8,06 (д, 1Н).
Приклад25 8-КЕ)-2-І2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-5-іл|етен-1-іл|-4-оксо-4ІН-1- бензопіран-2-карбонова кислота 25А 2-(4-флуорбензилоксиметил)-5-пдроксиметил-2,3-дигідробензофуран
Способом з прикладу 188Ф, виходячи з 7,00г (23,2ммоль) етил-(2-(4-флуорбензилоксиметил)-5- гідроксиметил-2,3-дигідробензофуран-2-карбоксилату), 3,51г (92,6ммоль) ГІАІНА та Зб0Омл сухого етилового етеру отримали потрібну сполуку, вихід 83905.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) б 2,90 (дд, 1Н); 3,08 (шс, 1Н); 3,14 (дд, 1Н); 3,55 (дд, 1Н); 3,61 (дд, 1Н); 4,44 (с, 2Н); 4,50 (дд, 2Н); 4,90 (м, 1Н); 6,70 (д, 1Н); 6,98 (м, ЗН); 7,08 (с, 1Н); 7,26 (м, 2Н). 255 2-(4-флуорбензилоксиметил)-5-форміл-2,3-дигідробензофуран
Способом з прикладу 188, виходячи з 7,00г (23,2ммоль) 2-(4-флуорбензилоксиметил)-5-гідроксиметил- 2,3-дигідробензофурану отримали потрібну сполуку, вихід 7290.
ІН ЯМР (З300мГу, СОСІз) 5 3,06 (дд, 1Н); 3,30 (дд, 1Н); 4,56 (д, 2Н); 4,44 (с, 2Н); 5,09 (м, 1Н); 6,89 (д, 1Н); 7,01 (т, 2Н); 7,27 (м, 2Н); 7,67 (д, 1Н); 7,71 (с, 1Н); 9,82 (с, 1Н). 258 2-(4-флуорбензилоксиметил)-5-вініл-2,3-дигідробензофуран
Способом з прикладу 20В, виходячи з 7,00г (23,2ммоль) 2-(4-флуорбензилоксиметил)-5-форміл-2,3- дигідробензофурану отримали потрібну сполуку, яку очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/етилацетатом (95:5), вихід 58905.
ІН ЯМР (З00мГц. СОСІз) 6 2,98 (дд, 1Н); 3,21 (дд, 1Н); 4,58 (дд, 1Н); 4,66 (дд, 1Н); 4,52 (д, 1Н); 4,56 (д, 1Н); 4,95 (м, 2Н); 5,06 (д, 1Н); 5,55 (д, 1Н); 6,62 (дд, 1Н); 6,73 (д, 1Н); 7,00 (т, 2Н); 7,12 (дд, 1Н); 7,23-7,29 (м, зн). 25Г 3А-КЕ)-2-(2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-5-іл|етен-1-іл|-2'-гідроксіацетофенон
Способом з прикладу 20Г, виходячи з 2-(4-флуорбензилоксиметил)-5-вініл-2,3-дигідробензофурану та 2'-гідроксі-3-йодацетофенону отримали потрібну сполуку, яку очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи петролейним етером/етилацетатом (85:15), вихід 6395.
ІН ЯМР (З00мГц, СОСІз) 5 2,58 (с, ЗН); 2,96 (дд, 1Н); 3,22 (дд, 1Н); 3,63 (м, 2Н); 4,50 (д, 1Н); 4,56 (д, 1Н); 4,96 (м, 1Н); 6,76 (д, 1Н); 6,85 (т, 1Н); 6,99 (т, 2Н); 7,08 (д, 1Н); 7,22-7,32 (м, 4Н); 7,37 (с, 1Н); 7,57 (д, 1Н); 7,70 (д, 1Н); 12,88 (с, 1Н). 25Д Етил-і8-КЕ)-2-(2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-5-іл|етен-1-іл|-4-оксо-4Н-1- бензопіран-2-карбоксилат)
Способом з прикладу ТА, виходячи з 3'-(Е)-2-(2-(2-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-5- іл|Іетен-1-іл|-2-гідроксіацетофенону та діетилоксалату отримали потрібну сполуку, вихід кількісний.
ІН ЯМР (з00мГц, СОС») 5 1,43 (т, ЗН); 3,01 (дд, 1Н); 3,26 (дд, 1Н); 3,66 (м, 2Н); 4,42 (к, 2Н); 4,53 (д, 1Н); 4,58 (д, 1Н); 6,78 (д, 1Н); 7,01 (м, ЗН); 7,27-7,38 (м, 7Н); 7,61 (дд, 2Н); 7,96 (дд, 1Н). 25Е 8-КЕ)-2-(2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дипдробензофуран-5-іл|етен-1-іл|-4-оксо-4Н-1- бензопіран-2-карбонова кислота
Способом З прикладу 1Л, виходячи з етил-(8-КЕ)-2-(2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3- дигідробензофуран-5-іл|етен-1-іл|-4-оксо-АН-1-бензопіран-2-карбоксилату) отримали жовту тверду потрібну сполуку з т.пл. 203,6-205,4"7С, яку очищали виварюванням у етиловому етері, вихід 5390.
ІН ЯМР (З00мГуц, СОзЗО0/СОСз) 5 3,03 (дд, 1Н); 3,31 (дд, 1Н); 3,69 (м, 2Н); 4,55 (д, 1Н); 4,60 (д, 1Н); 5,02 (м, 1Н); 6,79 (д, 1Н); 7,03 (т, 2Н); 7,14 (с, 1Н); 7,32 (м, ЗН); 7,38-7,45 (м, 4Н); 7,92 (дд, 1Н); 8,01 (дд, 1Н).
Приклад2б 8-КЕ)-2-(2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-5-іл|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н- тетразоліл|-4Н-1-бензопіран 26А 8-КЕ)-2-І2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензрфуран-5-1лі|етен-1-іл|-4-оксо-4Н-1- бензопіран-2-карбоксамід
Способом з прикладу 12А, реакцією амінолізу етил-(4-оксо-8-КЕ)-2-(4-(4-фенілбутокси)феніл|етен-1-іл|- 4Н-1-бензопіран-2-карбоксилату) отримали жовту тверду потрібну сполуку, вихід 83905.
ІН ЯМР (з00мГц, ДМСО) 5 3,02 (дд, 1Н); 3,31 (дд, 1Н); 3,67 (м, 2Н); 4,55 (с, 2Н); 5,04 (м, 1Н); 6,81 (д, 1Н); 6,93 (с, 1Н); 7,17 (т, 2Н); 7,35-7,53 (м, 5Н); 7,65-7,72 (м, 2Н); 7,94 (д, 1Н); 8,17 (д, 1Н); 8,28 (шс, 1Н); 8,53 (ше, 1Н). 26Б 8-КЕ)-2-(2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дипдробензофуран-5-іл|етен-1-іл|-4-оксо-4Н-1- бензопіран-2-карбонітрил
Способом з прикладу 2Г, реакцією 8-КЕ)-2-(2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-5- іл|Іетен-1-іл|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбоксаміду з оксихлоридом фосфору при 0"С протягом 0,5 годин отримали потрібну сполуку, вихід 76905.
ІН ЯМР (з00мГц, СОСІз) 6 3,05 (дд, 1Н); 3,33 (дд, 1Н); 3,67 (м, 2Н); 4,55 (д, 1Н); 4,61 (д, 1Н); 5,03 (м, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 6,82 (д, 1Н); 7,03 (т, 2Н); 7,16 (д, 1Н); 7,26-7,33 (м, 4Н); 7,42-7,45 (м, 2Н); 7,98 (д, 1Н); 8,02 (д, 1Н). 268 8-КЕ)-2-І2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-5-іл|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н- тетразоліл|-4Н-1-бензопіран
Способом з прикладу 7В, починаючи з 8-КЕ)-2-(2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-5- іл|Іетен-1-іл|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонітрилу отримали жовту тверду потрібну сполуку з т.пл. 137,5- 140,8"С, яку очищали перекристалізацією спочатку з пентану/хлороформу, потім - з бензолу, вихід 42905.
ІН ЯМР (З00мГу, ДМСО) 5 3,05 (дд, 1Н); 3,33 (дд, 1Н); 3,67 (м, 2Н); 4,55 (с, 2Н); 5,04 (м, 1Н); 6,84 (д, 1Н); 7,11 (с, 1Н); 7,18 (т, 2Н); 7,35-7,40 (м, 2Н); 7,45 (д, 1Н); 7,52 (т, 1Н); 7,54-7,61 (м, ЗН); 7,94 (д, 1Н); 8,17 (д, 1Н).
Тести на біологічну активність. Антагоністичну дію на ГТО4 сполук згідно з винаходом визначали способом інгібування рецепторів зв'язування (ЗНІ-ЇТО4 на мембранах легенів морських свинок.
Тест на інгібування рецепторів зв'язування ІЗНІ-ЇТОх на мембранах легенів морських свинок. Мембрани легенів морських свинок, що мають рецептори зв'язування ІЗНІ-І ТО4, очищали способом, описаним у Мопд еї а. Рговзіадіапаїпе, 1984, 28, 805. 150мг/мл цих очищених мембран додавали до інкубаційної суміші з вмістом 10МмМ буферу РІРЕ5 (піперазин-М,М-біс(2-етансульфоновз кислота) (рН 7,4), 10мМ Сасі», 10мММ
Масі», 2мМ цистеїну, 2мМ гліцину, 0,5мМ (ЗНІ-Ї ТО (4700-6400ГБк/моль) та різних концентрацій тестуємих продуктів у кінцевому об'ємі З10мл. Реакційну суміш інкубували 30 хвилин при 2570.
Зв'язаний з мембраною радіоліганд відділяли від вільного розбавленням 4мл промивочного буферу (1ОММ ТРИС, рН 7,4, та 100мМ Масі) при 0"С і фільтруванням через фільтри УМпайтап сР/В, використовуючи пристрій Вгапае! Сеї!| Наїмезіег. Фільтри 4 рази промивали загальним об'ємом буферу 1бмл при 0"С. Радіоактивність фільтру визначали рідинною сцинтиляцією.
Специфічне зв'язування визначено як різниця між загальним зв'язуванням ІНІ-Ї ТО: та неспецифічним зв'язуванням, визначеним у присутності ТИМ НІ ТО. Отримані результати конкурентного тестування аналізували обчислювальною програмою з визначенням константи інгібування кожної сполуки (Кі), використовуючи вирівнювання Ченга-Прусова (Спепа еї а). Віоспет. Рпаптасої. 1973, 22, 3094).
КіеІКво/(1-44(ЦУКд) де ІКво - концентрація сполуки, що витісняє 5095 зв'язаного радіоліганда, І) - концентрація вільного (ЗНІ-
І ТО», а Кд - константа дисоціації СТО4, отримана незалежним шляхом з використанням Скатчард-аналізу.
Вибрані сполуки загальної формули | дають в описаному тесті величини К; 0,1-1000НМ. Активність деяких сполук представлено у таблиці.
Таблиця 1 прикладу Мо зв'язування ІЗНІ-І ТО 71717176 11711111 вою 77781111 733027 ши пише:

Claims (23)

1. Сполука формули (І) д2 ць ра ко (СНа)тетА-- (СНа)д 8-0 М и (9) (в)
о. (І), де А - атом оксигену чи сульфуру або метиленова група; В - а) злитий з бензольним кільцем гетероцикл 3 4 5 до М 54 3 77 З 6
2 у. жу ж 1 8 де М - атом оксигену чи сульфуру або група МР", в якій В? - гідроген чи Сі-залкіл, як варіант, Е може бути заміщено замісником, що містить А, коли цей замісник приєднано до злитого з бензольним кільцем гетероциклу у положенні 1; 2-Х - два з'єднані разом простим чи подвійним зв'язком атоми карбону; Т - простий зв'язок, метиленова чи карбонільна група; і де: замісник, що містить А, приєднано до будь-якого з можливих положень 1, 2, З чи 4 злитого з бензольним кільцем гетероциклу; замісник, що містить С, приєднано до положень 6 чи 7 злитого з бензольним кільцем гетероциклу; б) феніл 3 де 2 5 4 і 1 р 6 з де замісник, що містить С, приєднано до положень 3, 4 чи 5; С - бірадикал, який представлено: а) коли В - злитий з бензольним кільцем гетероцикл, групами -СОМВ"-, -«С5МВ"-, -502М87-, -СН2гО-, -«СНеСН-, в яких В" - гідроген чи метил; б) коли В - феніл, групами -502М87-, -СНгО-, -СНЕСН-, де В" - гідроген чи метил; р - 5-тетразоліл або група -«СООНУ, де ЕЗ - гідроген чи Сі-залкіл, або фенілалкіл з менше, ніж 10 атомами карбону; В", Ве, ВУ, В" та Р, незалежно один від одного - гідроген, галоген, Сі-залкіл, -«ОСНз або -ОН; т та п - 0-4, а також її сольвати, фармацевтично прийнятні солі, усі можливі стереоізомери та їх суміші.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КЕ! та Р: - гідроген, флуор чи хлор, а О - 5-тетразоліл або група -СООНВУ, де РУ - гідроген, метил, етил чи бензил.
3. Сполука за будь-яким з п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що В - злитий з бензольним кільцем гетероцикл в 4 5 до в 54 3 77 З 6
2 у. Иуллят т 1 8 а С - групи -«СОМВ"- або -СНЕСН-.
4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що КЗ - гідроген чи метил, а Ш - група МА», в якій Р - гідроген чи метил, чи може бути заміщений замісником, що містить А.
5. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що РЗ - гідроген, В" - гідроген, флуор, хлор, метил чи метоксил, а Ш - атом оксигену.
6. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що замісник, який включає С, приєднано у положенні 6 до центрального злитого з бензольним кільцем гетероциклу.
7. Сполука за будь-яким з п. 4 або 6, яка відрізняється тим, що Т - простий зв'язок чи карбонільна група, 2-М - група - СНеСН-, а замісник, що включає А, приєднано до центрального злитого з бензольним кільцем гетероциклу у позиції 1 чи
2.
8. Сполука за будь-яким з п. 5 або 6, яка відрізняється тим, що замісник, який включає А, приєднано до центрального злитого з бензольним кільцем гетероциклу у позиції 2.
9. Сполука за будь-яким з пп. З - 8, яка відрізняється тим, що т та п дорівнюють 1 - 2.
10. Сполука за будь-яким з п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що В - заміщений феніл З до 1 - 5 6 з а С - групи -«СН:СН-, -СНгО- або -502МВ"-, де В" - гідроген чи метил.
11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що замісники, які включають А та С, приєднано до фенільної групи у параположенні один відносно одного.
12. Сполука за будь-яким з п. 10 або 11, яка відрізняється тим, що Ре - гідроген, флуор, хлор, метил чи метоксил, п - 0, А - атом оксигену чи сульфуру, а т - 3-5.
13. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її вибрано з нижченаведених: 8-2-(бензилоксиметил)хроман-б-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота; -(4-оксо-2-(1Н-5- тетразоліл)-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-(бензилоксиметил)хроман-б-карбоксамід; 8-(2-(3-фенілпропіл)ухроман-6- карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота; /- М-(4-оксо-2-(1Н-5-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-(3- фенілпропіл)ухроман-б-карбоксамід; 8-(2-(бензилоксиметил)бензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2- карбонова кислота; 8-(2-бензилоксиметил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо)-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота; М-І(4-оксо-2-(1Н-5-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-бензилоксиметил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамід; 8-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота; М-|(4-оксо-2- (1Н-5-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран-8-іл|-2-(3-фенілпропіл)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамід; 8-(2-бензилтіометил- 2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо)-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота; 8-(2-(2-флуорбензилоксиметил)- 2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота; М-(4-оксо-2-(1Н-5-тетразоліл)-4Н- 1-бензопіран-8-іл|-2-(4-флуорбензилоксиметил)-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамід; 8-(7-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3- дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота; 8-(2-(3-фенілпропіл)-2,3- дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-6-флуор-4-оксо-4ІН-1-бензопіран-2-карбонова кислота; 8-(4-хлор-2-(3-фенілпропіл)- 2,3-дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота; 8-(б-хлор-2-(3-фенілпропіл)-2,3- дигідробензофуран-5-карбоксамідо|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота; М-(4-оксо-2-(1Н-5-тетразоліл)-4Н-1- бензопіран-8-іл|-1-(4-фенілбутил)-3-метиліндол-5-карбоксамід; 8-(4-(4-фенілбутокси)феніл|метилокси|-4-оксо-4ІН-1- бензопіран-2-карбонова кислота; 8-((4-(4-фенілбутокси)феніл|Ісульфоніламіно|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота; /8-КЕ)-2-(4-(4-фенілбутокси)феніл|етен-1-іл|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота; 8-КЕ)-2-І4-(4- фенілбутокси)фенілі|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-КЕ)-2-І4-І4-(4- флуорфеніл)бутокси|фенілі|етен-1-іл|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота; 8-КЕ)-2-І4-(4- флуорфенілбутокси)фенілі|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-КЕ)-2-І4-(4-фенілбутокси)-2- флуорфенілі|етен-1-іл|-4-оксо-4ІН-1-бензопіран-2-карбонова кислота; 8-КЕ)-2-(2-(2-флуорбензилоксиметил)-2,3- дигідробензофуран-5-іл|етен-1-іл|-4-оксо-4Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота; 8-КЕ)-2-(2-(4-флуорбензилоксиметил)- 2,3-дигідробензофуран-5-іл|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-КЕ)-2-І4-І4-(4- хлорфеніл)бутокси|феніл|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-КЕ)-2-(4-І4-(4- метилфеніл)бутокси|феніл|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-КЕ)-2-І4-І4-(4- метоксифеніл)бутокси|фенілі|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-КЕ)-2-І4-(4-І4- (ізопропіл)феніл|бутокси|феніл|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-КЕ)-2-І4-(4-І4-(т- бутил)феніл|бутокси|фенілі|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-КЕ)-2-І4-І4-(4- хлорфеніл)пропілокси|феніл|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-КЕ)-2-І4-І4-(4- флуорфеніл)пропілокси|фенілі|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-КЕ)-2-І4-І4-(4- метилфеніл)пропілокси|феніл|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-КЕ)-2-І4-І4-(4- метоксифеніл)пропілокси|фенілі|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-КЕ)-2-І4-(4-|4- (ізопропіл)феніл|пропілокси|феніл|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран; 8-КЕ)-2-І4-(4-І4-(т- бутил)феніл|пропілокси|феніл|етен-1-іл|-4-оксо-2-(5-1Н-тетразоліл)-4Н-1-бензопіран.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, яка відрізняється тим, що вона придатна для виготовлення лікувальних засобів при терапевтичному лікуванні лейкотрієн-опосередкованих захворювань.
15. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що лейкотриєнопосередковані захворювання є запальними чи алергічними.
16. Сполука за п. 15, яка відрізняється тим, що запальними чи алергічними захворюваннями є алергічні риніти, бронхіальна астма, алергічні кон'юнктивіти, ревматоїдні артрити, остеоартрити, тендиніти, бурсити або псоріаз.
17. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що лейкотриєнопосередковані захворювання є серцево-судинними.
18. Сполука за п. 17, яка відрізняється тим, що серцево-судинними захворюваннями є серцева ішемія, інфаркт міокарду, коронарний спазм, серцева анафілаксія, церебральна водянка та ендотоксичний шок.
19. Спосіб одержання сполук загальної формули (І) за п. 1, а також їх фармацевтично прийнятних солей, згідно з яким: коли у загальній формулі (І) О - СООНУ, вихідна сполука загальної формули (1) в са ри З (СНг)т- А - (СНе)д- В-С х А но 6); Не (1) де В", В, А, В, С, т та п визначені вище, реагує з промисловою сполукою формули (ІП)
ПТ взо-с-с-ов8? (1 де Р? - залишок РУ, за винятком гідрогену, у присутності основи з утворенням сполуки формули (ІМ) 1 7 в в' ' ра її х (СНа)т А (СНг)д 8-6 М и щодт соов? но І оо (М) яку піддають кислотній обробці з утворенням сполуки формули (М) Ії 2 в'я іх пло В (сніднтА- (Сніду 0-0 У о о; п'оос (У), яка збігається з формулою (І), коли ЮО - СООВЗУ, або, коли у формулі (І) ОО - СООН, її перетворюють в формулу (1) видаленням групи РЕ? лужним гідролізом, за необхідністю сполуку загальної формули (І) перетворюють у бажану сіль обробкою основою чи придатним іонообмінником звичайними способами.
20. Спосіб одержання сполук загальної формули (Її) за п. 1, а також їх фармацевтично прийнятних солей, згідно з яким: коли у загальній формулі (І) О - 5-тетразоліл, сполука формули (МІ) ох н2 ' (сна (сніду-в 6 ї о о Мо (Му), де В", В, А, В, С, т та п визначені вище, реагує з азидом натрію з утворенням сполуки формули (МІЇ) щь Їх ве ; с т-х"о ра (СНо)т-тА-- (СНІ) В-С х и в. (в) М-- І МН М (Мі), яка збігається з формулою (І), коли О - 5-тетразоліл.
21. Спосіб одержання сполук загальної формули (Її) за п. 1, а також їх фармацевтично прийнятних солей, згідно з яким: коли у загальній формулі (І) С - -СО-МВ", сполука формули (МІ) 1 Али ОМ (снаж-А-- (Снап-8--СООН -щ- (МП), де В", А, В, т та п визначені вище, реагує зі сполукою формули (ІХ) о Бу - (є) Е де В? та В" визначені вище, а Е збігається з О в формулі (І), коли О - СООРУ, а коли у формулі (І) О - СООН, Е містить придатну групу, що протектує карбоксильну, реакцію проводять, одержавши спочатку хлорангідрид сполуки формули (МІ) звичайним способом з наступною взаємодією її зі сполукою формули (ІХ) у присутності основи з одержанням сполуки формули (Х) 1 в? З | іх , (СНг)тт А- (СНо)д--8-- сома Х / 9) о Е 0) яка збігається з формулою (І), коли у формулі (І) С - -СО-МВ"-, або її перетворюють в формулу (І), де С - -СО-МВ"-, видаленням будь-якої СООН-протектуючої групи, що присутня в Е.
22. Спосіб одержання сполук загальної формули (Її) за п. 1, а також їх фармацевтично прийнятних солей, згідно з яким: коли у загальній формулі (І), в якій С - -СНг2О-, вихідна сполука формули (ХІ) в маш (СНодт- А- (СНг)п-78--бНа-Х (ХІ), де В", А, В, т та п визначені вище, а Х - атом хлору чи брому або алкіл- чи арилсульфонатна група, реагує зі сполукою формули (ХІЇ) (6, д2 р о Е ОН (І), де Р? та Е визначені вище, у присутності основи з одержанням сполуки формули (ХІІ!) д: д! й роман с З (Снг)тт А-- (СНа)д--8--СНгО Х й (в) о) Е (ХВ, яка збігається з формулою (І), коли С - -СНгО-, або її перетворюють в формулу (І), де С - -СНг2О-, видаленням будь-якої СООН-протектуючої групи, що присутня в Е.
23. Спосіб одержання сполук загальної формули (Її) за п. 1, а також їх фармацевтично прийнятних солей, згідно з яким: коли у загальній формулі (І) С - -502МВ"-, а А - оксиген чи сульфур, сполука формули (ХІМ) в2 7 А НА--(СНа)й-8-502МА Х и о; о Е (ХІМ), де РЕ, В", В, Е та п визначені вище, а А - оксиген чи сульфур, реагує зі сполукою формули (ХМ) АЙ Їх (СНг)тттХ (ХУ), де В", Х, та т визначені вище, у присутності основи з одержанням сполуки формули (ХМІ)
д2 вч БИ
ФО снаж-тА-- (снів -- ОМА Ми (в) в) Е (ХМ), яка збігається з формулою (І), коли у формулі (І) С - -5О2МВ"-, а А - оксиген чи сульфур, або її перетворюють в формулу (І), де С - -БО2МВ"-, а А - оксиген чи сульфур, видаленням будь-якої СООН-протектуючої групи, що присутня в Е.
UA98094930A 1996-03-21 1997-03-20 Benzopyran derivatives and a method for the preparation thereof UA65535C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009600682A ES2127106B1 (es) 1996-03-21 1996-03-21 Derivados benzopiranicos con accion antagonista de los leucotrienos, procedimiento para su preparacion y utilizacion de los mismos.
PCT/EP1997/001418 WO1997034885A1 (en) 1996-03-21 1997-03-20 Benzopyran derivatives having leukotriene-antagonistic action

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA65535C2 true UA65535C2 (en) 2004-04-15

Family

ID=8294261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98094930A UA65535C2 (en) 1996-03-21 1997-03-20 Benzopyran derivatives and a method for the preparation thereof

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5990142A (uk)
EP (1) EP0888327B1 (uk)
JP (1) JP3914575B2 (uk)
KR (1) KR100378892B1 (uk)
CN (1) CN1182129C (uk)
AT (1) ATE219073T1 (uk)
AU (1) AU707282B2 (uk)
BG (1) BG63433B1 (uk)
BR (1) BR9708215A (uk)
CA (1) CA2249402C (uk)
CU (1) CU22777A3 (uk)
CZ (1) CZ296260B6 (uk)
DE (1) DE69713300T2 (uk)
DK (1) DK0888327T3 (uk)
EA (1) EA001680B1 (uk)
EE (1) EE03526B1 (uk)
ES (2) ES2127106B1 (uk)
GE (1) GEP20012416B (uk)
HK (1) HK1018701A1 (uk)
HU (1) HUP9901326A3 (uk)
IL (1) IL126296A (uk)
NO (1) NO319612B1 (uk)
NZ (1) NZ331953A (uk)
PL (1) PL189562B1 (uk)
PT (1) PT888327E (uk)
RS (1) RS49588B (uk)
SI (1) SI0888327T1 (uk)
SK (1) SK282979B6 (uk)
TR (1) TR199801857T2 (uk)
UA (1) UA65535C2 (uk)
WO (1) WO1997034885A1 (uk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE397672T1 (de) 1999-11-24 2008-06-15 Univ New York State Res Found Katalytische rnas mit aminoacylierender aktivität
CA2476425C (en) * 2002-02-15 2012-04-17 The Research Foundation Of State University Of New York At Buffalo Ribozymes with broad trna aminoacylation activity
WO2004035741A2 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction; methods of treatment
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
US20050065099A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-24 Gail Walkinshaw Treatment of mitochondrial diseases
CN100475781C (zh) * 2004-02-13 2009-04-08 沃尼尔·朗伯有限责任公司 雄激素受体调节剂
AP2006003700A0 (en) 2004-02-13 2006-08-31 Warner Lambert Co Androgen receptor modulators
US7507860B2 (en) 2004-04-13 2009-03-24 Pfizer Inc. Androgen modulators
BRPI0513020A (pt) * 2004-07-08 2008-04-22 Warner Lambert Co moduladores de andrÈgenio, seus usos, composição farmacêutica, formulação farmacêutica tópica e artigo de fabricação
EP1781599A1 (en) * 2004-08-18 2007-05-09 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
TW200724139A (en) * 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
US20090170886A1 (en) * 2005-08-08 2009-07-02 Pfizer Inc Androgen modulators
JP5119444B2 (ja) * 2005-12-06 2013-01-16 国立大学法人 東京大学 多目的アシル化触媒とその用途
ITMI20061606A1 (it) * 2006-08-09 2008-02-10 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di composti nitrilici
CN102304052A (zh) * 2011-07-28 2012-01-04 浙江大学 一种制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法
CN103980257B (zh) * 2014-05-28 2016-04-27 苏州开元民生科技股份有限公司 8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法
CN104402711A (zh) * 2014-11-12 2015-03-11 平湖优康药物研发有限公司 一种抗哮喘药物普伦斯特中间体的合成工艺
CN113651788B (zh) * 2021-09-16 2023-11-21 东华理工大学 一种3-胺烷基色酮化合物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4977162A (en) * 1989-07-13 1990-12-11 Rorer Pharmaceutical Corporation Quinolinyl-chromone derivatives and use for treatment of hypersensitive ailments
JPH0395144A (ja) * 1989-08-04 1991-04-19 Ono Pharmaceut Co Ltd アミノフェノール誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2127106B1 (es) 1999-11-16
CA2249402A1 (en) 1997-09-25
PL329027A1 (en) 1999-03-01
HUP9901326A3 (en) 2000-12-28
AU2158797A (en) 1997-10-10
US5990142A (en) 1999-11-23
GEP20012416B (en) 2001-04-25
SK282979B6 (sk) 2003-01-09
CN1214048A (zh) 1999-04-14
WO1997034885A1 (en) 1997-09-25
EP0888327B1 (en) 2002-06-12
HK1018701A1 (en) 1999-12-30
DE69713300T2 (de) 2002-09-26
CZ296260B6 (cs) 2006-02-15
DK0888327T3 (da) 2002-09-16
JP3914575B2 (ja) 2007-05-16
CA2249402C (en) 2006-10-24
EA001680B1 (ru) 2001-06-25
NO984330D0 (no) 1998-09-17
CN1182129C (zh) 2004-12-29
EE9800318A (et) 1999-04-15
PT888327E (pt) 2002-11-29
SI0888327T1 (en) 2002-10-31
SK127298A3 (en) 1999-03-12
DE69713300D1 (de) 2002-07-18
NZ331953A (en) 1999-03-29
ATE219073T1 (de) 2002-06-15
EA199800738A1 (ru) 1999-06-24
HUP9901326A2 (hu) 1999-08-30
TR199801857T2 (xx) 1998-12-21
CU22777A3 (es) 2002-07-24
BR9708215A (pt) 2000-01-04
KR20000064682A (ko) 2000-11-06
BG102775A (en) 1999-08-31
KR100378892B1 (ko) 2005-11-14
NO984330L (no) 1998-10-09
NO319612B1 (no) 2005-08-29
IL126296A (en) 2002-08-14
EP0888327A1 (en) 1999-01-07
ES2127106A1 (es) 1999-04-01
YU40798A (en) 1999-11-22
AU707282B2 (en) 1999-07-08
BG63433B1 (bg) 2002-01-31
JP2000506878A (ja) 2000-06-06
EE03526B1 (et) 2001-10-15
PL189562B1 (pl) 2005-08-31
IL126296A0 (en) 1999-05-09
RS49588B (sr) 2007-06-04
CZ299598A3 (cs) 1999-03-17
ES2176719T3 (es) 2002-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA65535C2 (en) Benzopyran derivatives and a method for the preparation thereof
US4826984A (en) Heteroarotinoid compounds as anticancer agents
Waugh et al. Synthesis and characterization of selected heteroarotinoids. Pharmacological activity as assessed in vitamin A deficient hamster tracheal organ cultures. Single-crystal X-ray diffraction analysis of 4, 4-dimethylthiochroman-6-yl methyl ketone 1, 1-dioxide and ethyl (E)-p-[2-(4, 4-dimethylthiochroman-6-yl) propenyl] benzoate
DE69617676T2 (de) Diaryl-5-oxygenierte-2-(5h)-furanone als cox-2-inhibitoren
JP2007538103A (ja) トランスサイレチン安定化
JP6543366B2 (ja) 新しいサリチル酸誘導体、薬学上許容可能なその塩、その組成物及びその使用方法
DE69217998T2 (de) Benzopyrane und ähnliche LTB4-Antagonisten
KR20100132073A (ko) Ｐａｉ―１ 저해제
DE3805801C2 (de) Antihypercholesterinämisch wirkende Tetrazol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel
AU2003211384A1 (en) Substituted phenylalkanoic acid derivative and use thereof
DE69406415T2 (de) Biaryl Phospholipase A2 Inhibitoren
KR20080015788A (ko) ＧｌｙＲ의 조정제 또는 아고니스트인 벤조산 유도체
JPH05194302A (ja) ロイコトリエン拮抗物質製造用アルデヒド中間体
JPS6334855B2 (uk)
RU2058979C1 (ru) Производные алкенкарбоновой кислоты, или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры, или соли, обладающие свойствами антагонистов лейкотриена, способы их получения, промежуточные для их получения, и фармацевтическая композиция на их основе
EP0222961B1 (de) Neue fluorierte Resorcinether
US6071943A (en) Imidazole derivative and medicine comprising the same as active ingredient
WO2009036428A2 (en) 1,3,4-trisubstituted benzenes
CA2021996A1 (en) Leukotriene antagonists
JPS63264440A (ja) ２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸及びその製造法
FR2485000A1 (fr) 4-methyl 3-formyl pentene 1-oates d'alcoyle inferieur, leur procede de preparation et leur application
GB2442953A (en) Z-stilbenes
SUDHA et al. SYNTHESIS, CHARACTERIZATION AND BIOCHEMICAL EVALUATION OF N-[3-(SUBSTITUTED PHENYL)-1-OXO-2-PROPHENYL] ALANINE
JPS5829774B2 (ja) アルフア − チカンプロピオンサン オヨビ ソノエンノセイゾウホウホウ